Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение в лечении психических расстройств

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение в лечении психических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Симптомы шизофрении обычно делят на три категории: позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы включают галлюцинации, бред и дезорганизованное поведение, в то время как негативные симптомы характеризуются снижением способности получать удовольствие и/или интерес к жизни. Когнитивный дефицит включает трудности в организации мышления и в установлении приоритетов задач. Пациенты с биполярным расстройством обычно показывают циклические изменения настроения в пределах от тяжелой депрессии до тяжелой мании с психотическими симптомами или без них.

Шизофрения и биполярное расстройство находятся в числе самых тяжелых форм психических расстройств, вызывающих перекрывающиеся когнитивные дефициты (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp254-272; и Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 и 1330-1395) и они имеют тенденцию быть хроническими/прогрессивными. В отличие от позитивных симптомов, негативные и когнитивные симптомы шизофрении, как полагают, оказывают более значительный эффект на долговременное нарушение функций, исход лечения и функциональное восстановление (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). Неудовлетворенность терапией объясняют недостаточной ее эффективностью или непереносимыми и недопустимыми побочными аффектами. Побочные эффекты были связаны со значительными метаболическими, экстрапирамидальными, пролактическими и кардиологическими нежелательными явлениями. Смотри Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223.

Несмотря на то что различные пути, как полагают, вовлечены в патогенез шизофрении, приводящей к негативным и когнитивным симптомам, значительное внимание сосредоточили на пониженной нейротрансмиссии дофамина в префронтальной коре (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). Факты пониженной дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре подтверждаются пониженным региональным мозговым кровотоком или гипоактивацией дорсолатеральной коры у больных, страдающих шизофренией (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Связанный с шизофренией префронтальный дефицит, независимый от лечения или психического состояния, связали со слабыми показателями в задачах исполнительной деятельности (например, задача n-назад или Висконсинский тест сортировки карточек), которые оценивают на вовлеченность предлобной коры (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al, 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Помимо дефицитов исполнительной функции, пониженная дофаминовая нейротрансмиссия в префронтальной коре вовлечена в несколько активностей головного мозга, включая внимание, гедонические активности, естественные удовольствия и биологические действия, такие как передача сигналов клетки. Соответственно, соединение, которое селективно усиливает нейротрансмиссию дофамина в префронтальной коре, может иметь терапевтический потенциал для лечения когнитивных и негативных симптомов.

Уровни дофамина в головном мозге определяются биосинтезом и выбросом, а так же скоростью его проникновения, обратного захвата и распада. Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) является важным ферментом, участвующим в распаде дофамина в коре головного мозга. COMT преобразует дофамин в 3-метокситирамин и метаболит дофамина дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) в гомованилиновую кислоту (HVA) (Boulton and Eisenhofer, 1998). Фактически, COMT действует на множество биогенных катехоламинов так же, как катехолэстрогены, пищевые фитохимикалии и аскорбиновая кислота. В субкортикальных структурах (например, стриатум), дофаминергическая передача сигналов, прежде всего, регулируется удалением дофамина из синаптической щели посредством быстрого захвата дофаминовым транспортером (DAT) и/или норадренолиновым транспортером (NET). Регулирование дофаминовой трансмиссии в префронтальной коре заметно отличается. DAT с меньшей плотностью экспрессирован в синапсах в пределах префронтальной коры, где дофамин удаляется захватом с помощью NET, диффузии или метаболизма посредством COMT и моноаминоксидазы (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al. 1998; Smiley et al., 1994). Следовательно, для селективного усиления передачи кортикальных дофаминергичесих сигналов и соответственно улучшения когнитивной функции могут быть теоретически найдены ингибиторы COMT.

Ген COMT локализован на участке хромосомы 22q11.21, который был связан с шизофрений, биполярным расстройством, ADHD и наркозависимостью (Williams, et al. 2003 and Takahashi et al., 2003). Существуют две основные изоформы COMT. Мембраносвязанная COMT (MB-COMT) является доминирующей формой, вовлеченной в деградацию синаптического дофамина в лобной доле мозга человека (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250). Другой формой является растворимая COMT (S-COMT), которая считывается с иного промоутера, чем MB-COMT, или же идентична человеческому MB-COMT минус 50 аминокислот на N-конце белка. У человека активность COMT модулируется полиморфизмом единичных нуклеотидов на Val 158Met (MB-COMT). Из-за различий ферментной термостабильности, гомозиготные носители Met обладают более низкой активностью COMT, гетерозиготы показывают промежуточную активность, а гомозиготные носители Val обладают более высокой ферментной активностью (Chen et al., 2004). Несмотря на различия, наблюдаемые в активности, основанной на генотипе, посредством метаанализа была продемонстрирована лишь незначительная взаимосвязь между генотипом Val 158Met и познавательной деятельностью у нормальных субъектов, в то же время не наблюдали никакого эффекта при шизофрении. Исходя из обратной U-взаимосвязи, которая, как полагают, существовала между активацией рецептора дофамина и функционированием префронтальной коры, эти полученные данные могли бы быть согласованы с фактом того, что болезненное состояние, наряду со множественными факторами окружающей среды и генетическими факторами, обеспечивает префронтальную эффективность и уровни дофамина (рассмотрено в Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).

Хотя клозапин, зипрекса, риспердал и другие антипсихотические средства применяли для лечения позитивных и, возможно, негативных симптомов шизофрении и биполярного расстройства, они не были лишены побочных эффектов, таких как агранулоцитоз, седативный эффект, увеличение веса, гиперлипидемия и гипергликемия, каждый из которых ограничивает их применение (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Таким образом, сохраняется потребность в лекарственных средствах, которые эффективно лечат негативные симптомы и когнитивное расстройство, не имеют существенных побочных эффектов, и эффективны при лечении шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, наркозависимости и ADD/ADHD и т.д. Такие лекарственные средства могли бы также применяться для уменьшения таких симптомов, в случае, когда они возникают как часть другого психиатрического синдрома или когда они характерны для неврологического расстройства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям пиримидинона, которые являются ингибиторами фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT) и применяются в лечении и профилактике неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которые вовлечена COMT.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которые вовлечен фермент COMT.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения симптомов, связанных с психическим расстройством, включающим введение пациенту фармакологически эффективной дозы композиции, содержащей пиримидиноновый ингибитор COMT или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к устранению негативных симптомов и когнитивного дефицита, связанных с шизофренией, аугментации эффектов антипсихотических средств при лечении позитивных симптомов шизофрении, при лечении большой депрессии, депрессивной фазы биполярного расстройства, заболеваний, связанных с дефицитом DA, таких как ADD/ADHD, и зависимости от веществ (борьба с пристрастиями, связанными с и/или склонностями к злоупотреблению алкоголем, опиатами, кокаином, марихуаной, амфетаминами, табаком). Настоящее изобретение также относится к способу лечения табакозависимости и увеличения веса/чувства голода, связанного с отказом от курения или применения антипсихотических средств.

Настоящее изобретение также относится к способу усиления процесса познания у больных с травмой головы и страдающих слабоумием.

Эти и другие аспекты изобретения будут поняты после более тщательного рассмотрения описания в целом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам COMT формулы I

включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и отдельные энантиомеры и диастереомеры, где:

A представляет водород или C_1-6алкил, где указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами галогена, OH или Oалкила;

X представляет водород, OH, галоген, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, NR²R³ _, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^a;

R¹ представляет (CH₂)_nC_6-10арил или (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, где указанный арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^a;

R² и R³ независимо представляют H, OH, C_1-6алкил, N(CH₃)₂, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10арил, где указанный арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^a;

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10 членное кольцо, которое необязательно замещено 1-3 группами галогена, OH, C_2-6алкенила, (CH₂)_nC_5-10 гетероциклила или (CH₂)_nC_6-10арила;

R^a представляет C_1-6 алкил, галоген, гидроксил, C_2-4алкинил, (CH₂)_nCF₃, OCHF₂, OCF₃, C_3-6циклоалкил, O(CH₂)_nC_3-6циклоалкил, NR²C(O)R², C(O)N(R²)_2, C(R²)₂OR², C(O)R², NO₂, CN, N(R²)₂, (CH₂)_nC(O)OR², SO₂R², NHSO₂R², OR², (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, NH(CH₂)_nC_5-10гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10арил, O(CH₂)_nC_6-10арил или O(CH₂)_nC_5-10гетероциклил, где указанный алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно замещен 1-3 группами R^b;

R^b представляет собой C_1-6алкил, OC_1-6алкил, галоген, CHF₂, OCHF₂, -O-, N(R²)₂, CH₂OH_, S(O)₂NR²R³ _, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C(O)(CH₂)_nC_5-10гетероциклил, NH(CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C(O)NHC_3-6циклоалкил, OR², C_3-6циклоалкил, (CH₂)_nCF₃, или CN, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилом; и

n равно 0-5.

В одном из вариантов осуществления A представляет собой водород или метил, а все другие переменные являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения A представляет собой водород. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой метил.

В еще одном варианте осуществления X представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано выше.

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой фенил или пиридил, где оба необязательно замещены 1-3 группами R^a, и все другие переменные являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой фенил. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой пиридил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель R^a на R¹ выбран из группы, содержащей H, NHSO₂R², галоген, CN, (CH₂)_nC_6-10арил, C_5-10гетероциклил, C_2-4алкинил, OC_1-6алкил и OC_6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^b.

В еще одном варианте осуществления заместитель R^b на R^a в R¹ выбран из группы, содержащей галоген, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, OCHF₂ и CF₃.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения заместитель R^a на R¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и R¹ являются такими, как описано выше.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и R^a являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения A и X ,оба, представляют собой водород, и R^a выбран из группы, содержащей NHSO₂R², галоген, CN, (CH₂)_nC_6-10арил, C_5-10гетероциклил, C_2-4алкинил, OC_1-6алкил и OC_6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^b, R² является таким, как описано выше, и R^b выбран из группы, содержащей галоген, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, OCHF₂ и CF₃. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы Ia, где заместитель R^a на R¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы Ib:

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и R^a являются такими, как описано выше, и один из Y¹, Υ², Y³ и Υ⁴ представляет собой N, тогда как другие представляют собой CH. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения Υ² представляет собой N, и Y¹, Υ³ и Υ⁴ представляют собой, все, CH. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения A и X, оба, представляют собой водород, и R^a выбран из группы, содержащей NHSO₂R², галоген, CN, (CH₂)_nC_6-10арил, C_5-10гетероциклил, C_2-4алкинил, OC_1-6алкил и OC_6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^b, R² является таким, как описано выше, и R^b выбран из группы, содержащей галоген, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, OCHF₂ и CF₃. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы Ib, где заместитель R^a на R¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению структурной формулы IIa

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где R^a является таким, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения R^a выбран из группы, содержащей NHSO₂R², галоген, CN, (CH₂)_nC_6-10арил, C_5-10гетероциклил, C_2-4алкинил, OC_1-6алкил и OC_6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^b, R² является таким, как описано выше, и R^b выбран из группы, содержащей галоген, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, OCHF₂ и CF₃. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы IIa, где заместитель R^a на R¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R^b.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы IIb:

или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где R^a является таким, как описано выше, и один из Y¹, Υ², Y³ и Υ⁴ представляет собой N, тогда как другие представляют собой CH. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения Υ² представляет собой N, и Y¹, Υ³ и Y⁴ представляют собой, все, CH. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения R^a выбран из группы, содержащей NHSO₂R², галоген, CN, (CH₂)_nC_6-10арил, C_5-10гетероциклил, C_2-4 лкинил, OC_1-6алкил, и OC_6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^b, R² является таким, как описано выше, и R^b выбран из группы, содержащей галоген, (CH₂)_nC_6-10арил, (CH₂)_nC_5-10гетероциклил, C_1-6алкил, OC_1-6алкил, OCHF₂ и CF₃.

Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы IIb, где заместитель R^a на R¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R^b.

Примеры соединений по настоящему изобретению представлены в таблице 1:

Таблица 1
Соед. №	Структура	Названия по номенклатуре IUPAC	Точная масса [M+H]+
1		5-гидрокси-2-пиридин-3-илпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 190,1, найдено 190,1
2		N-[3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин 2-ил)фенил]метансульфонамид	Вычислено 282,1, найдено 282,1
3		2-(3,4-дихлорфенил)-5-гидроксипиримидин-4(3H)-он	Вычислено 257,0, найдено 257,0
4		2-фтор-5-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)бензонитрил	Вычислено 232,1, найдено232,1

5		2-(2',4'-дихлорбифенил-3-ил)-5-гидроксипиримидин-4(3H)-он	Вычислено 333,0, найдено 333,0
6		2[3-(1-бензофуран-2-ил)фенил]-5-гидроксипиримидин-4(3H)-он	Вычислено 305,1, найдено 305,1
7		5-гидрокси-2-[3-(пиридин-3-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 266,1, найдено 266,1
8		5-гидрокси-2-[3-(фенилэтинил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 289,1, найдено 289,1
9		5-гидрокси-2-[3-(проп-1-ин-1-ин-1-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 227,1, найдено227,1
10		5-гидрокси-2-[3-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 297,1, найдено 297,1

11		5-гидрокси-2-[3-(2-метокси-1,3-тиазол-5-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 302,1, найдено302,1
12		5-гидрокси-2-[3-(1,3-тиазол-4-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 272,0, найдено 272,2
13		5-гидрокси-2-[3-(пиридизин-3-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 267,1, найдено267,1
14		2-[2-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил]-5-гидроксипиримидин-4(3H)-он	Вычислено 346,1, найдено 346,1
15		5-гидрокси-2-{2-[1-(3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-4-ил}пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 326,2, найдено 326,1

16		2-{2-[3-(дифторметокси)фенил]пиридин-4-ил}-5-гидроксипиримидин-4(3H)-он	Вычислено 332,1, найдено332,1
17		2-[2-(2-фторбифенил-4-ил)пиридин-4-ил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 374,1, найдено374,1
18		5-гидрокси-3-метил-2-[2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 320,1, найдено320,1
19		2-[2-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 354,1, найдено354,1

20		2-[4-(бензилокси)фенил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 309,1, найдено 309,1
21		5-гидрокси-3-метил-2-{3-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 363,1, найдено 363,2
22		2-{3-[2-бром-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 441,0, найдено441,0
23		2-(2̕-хлорбифенил-3-ил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 313,1, найдено 313,1

24		5-гидрокси-3-метил-2-[3̕-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-3-ил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 361,1, найдено 361,1
25		2-[3-(1-бензотиофен-3-ил)фенил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 335,1, найдено335,1
26		5-гидрокси-3-метил-2-[3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)фенил]пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 351,1, найдено 351,1
27		5-гидрокси-2-[3-(1H-индол-4-ил)фенил]-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 318,1, найдено 318,1
28		2-[3-(1H-бензимидазол-5-ил)фенил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он	Вычислено 319,1, найдено 319,1

29		5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 295,1, найдено 295,1
30		5-гидрокси-3-метил-2-(3-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-он	Вычислено 295,1, найдено 295,1

или его фармацевтически приемлемые соли и отдельные энантиомеры и диастереомеры.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R¹, R³ и так далее) встречается чаще, чем один раз в любой составляющей, ее определение в каждом случае является независимым во всех других случаях. Кроме того, сочетания заместителей/или переменных возможны, если только такие сочетания дают стабильные соединения.

Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде таутомеров, и обе таутомерные формы включены в объем изобретения, даже если показана только одна таутомерная структура. Например, подразумевается, что любой пункт формулы изобретения, заявляющий соединение A или A' ниже, включает таутомерную структуру B или B', и наоборот, а также их смеси.

В случае, когда R^b представляет собой -O- и присоединен к атому углерода, он обозначается как карбонильная группа, и в случае, когда он присоединен к атому азота (например, атом азота на пиридильной группе) или серы, он обозначается как N-оксидная и сульфоксидная группа, соответственно.

Используемый в настоящем документе "алкил" включает группы, имеющие приставку "алк", такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, и обозначает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. "Алкенил" относится к углеводородному прямому, разветвленному или циклическому радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по крайней мере, одну углерод-углерод двойную связь. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Предпочтительно, алкенил представляет собой C₂-C₆алкенил. Предпочтительные алкинилы представляют собой C₂-C₆алкинил.

"Алкенил", "алкинил" и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную связь C-C.

Используемый в настоящем документе "фторалкил" относится к алкильной группе, как используется в настоящем документе, содержащей, по крайней мере, один заместитель фтора.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "C_1-6" включает алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода.

Термин "алкокси", используемый в настоящем документе, самостоятельно или в сочетании, включает алкильную группу, связанную с атомом, связывающим окси. Термин "алкокси" также включает алкил эфирные группы, где термин 'алкил' определен выше, а термин 'эфир' обозначает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (также называется 'диметиловым эфиром') и метоксиэтан (также называется 'этилметиловым эфиром').

Используемый в настоящем документе термин "арил" обозначает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, включающее до 7 членов в каждом кольце, где, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.

Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, как используется в настоящем документе, представляет собой стабильное 5-7-членное моноциклическое или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным или ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и из одного-четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O, и S, и, включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Термин гетероцикл или гетероциклический включает гетероарильные группы. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но ими не ограничиваются, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранил сульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопипердинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и триазолил.

В некоторых других вариантах осуществления гетероциклическая группа конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил и дигидробензофуранил.

Термин "гетероарил", используемый в настоящем документе, за исключением случаев там, где указано, обозначает стабильную 5-7-членную моноциклическую- или стабильную 9-10-членную конденсированную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит ароматическое кольцо, которое может быть насыщенным, например, пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, таким как пиридинил, и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O и S, и где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, и включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол и их N-оксиды.

Примеры гетероциклоалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.

Термин "гетероатом" обозначает O, S или N, выбранный на независимой основе.

Группа, которая является замещенной, является группой, в которой один или несколько атомов водорода были независимо заменены на другой химический заместитель. В качестве примера, неограничивающего объем изобретения, замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фтор-фенил, 2,4фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, замещенные н-октилы включают 2,4 диметил-5-этил-октил и 3-циклопентилоктил. В это определение включены метилены (-CH₂-), замещенные кислородом с образованием карбонила (-CO-).

Если не указано иное, как используется в настоящем документе, когда группа (например, циклоалкил, гидрокарбил, арил, алкил, гетероарил, гетероциклический, мочевина и так далее) описана как "необязательно замещенная", это подразумевает, что группа необязательно имеет от одного до четырех, предпочтительно от одного до трех, более предпочтительно один или два, неводородных заместителей. Подходящие заместители включают, без ограничения, галоген, гидрокси, оксо (например, кольцевой -CH-, замещенный оксо, представляет собой -C(O)-), нитро, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкокси, арилокси, амино, ациламино, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбокси, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидо, аренсульфонамидо, аралкилсульфонамидо, алкилкарбонил, ацилокси, циано и уреидо группы. Предпочтительные заместители, которые сами не являются дополнительно замещенными (если явно не определено иное), представляют собой:

(a) галоген, циано, оксо, карбокси, формил, нитро, амино, амидино, гуанидино и

(b) С₁-C₆алкил или алкенил или арилалкил имино, карбамоил, азидо, карбоксамидо, меркапто, гидрокси, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C₁-C₈алкил, SO₂CF₃, CF₃, SO₂Me, C₁-C₈алкенил, C₁-C₈алкокси, C₁-C₈алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C₂-C₈ацил, C₂-C₈ациламино, C₁-C₈алкилтио, арилалкилтио, арилтио, C₁-C₈алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C₁-C₈алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, C₀-C₆-N-алкилкарбамоил, C₂-C₁₅-N,N диалкилкарбамоил, C₃-C₇ циклоалкил, ароил, арилокси, арилалкиловый эфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, C₃-C₇гетероцикл, или любое из этих колец конденсировано или спиро-конденсировано с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждое из вышеуказанных соединений является дополнительно необязательно замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в (a), выше.

"Галоген" или "Гало" относится ко фтору, хлору, брому и йоду.

Термин "млекопитающее" или "млекопитающие" включает человека, а также животных, таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и рогатый скот.

Все патенты, патентные заявки и публикации, приведенные в настоящем документе, или ниже или выше, включены таким образом посредством ссылки полностью и рассматриваются как типичные для существующего уровня техники.

Используемые в настоящем описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы существительного в единственном числе включают ссылки на формы множественного числа, если в содержании ясно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "праймер" включает два или более таких праймеров, ссылка на "аминокислоту" включает более чем одну такую аминокислоту, и так далее.

Фразы "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначают концентрацию модулятора комплекса фермента COMT, достаточную для ингибирования или усиления эффекта комплекса фермента COMT.

"Лечить" или "лечение" болезненного состояния включает: 1) профилактику заболевания, то есть предупреждение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или у которого отсутствуют проявления симптомов заболевания; 2) подавление заболевания, то есть, угнетение развития заболевания или его клинических симптомов; 3) или ослабление заболевания, то есть вызывание временной или необратимой регрессии заболевания или его клинических симптомов.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или несколько двойных связей и могут таким образом приводить к образованию цис/трансизомеров, а также других конформационных изомеров. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если конкретно не указано иное.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и могут таким образом встречаться в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров.

В соединениях общей формулы I атомы могут показать свой природный изотопный состав, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такое же