Производное тетрагидрокарболина

Производное тетрагидрокарболина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному тетрагидрокарболина, обладающему ингибирующей активностью в отношении ENPP2, его соли или его сольвату, или его пролекарству (называемому в данном описании как настоящее соединение), а также к его применению.

Уровень техники

Нарушение мочевыделения представляет собой расстройство, при котором затруднено выделение мочи, и причиной которого является снижение сократительной способности мочевого пузыря вследствие синдрома нейрогенного мочевого пузыря, сдавленности уретры в результате гипертрофии предстательной железы или подобные. Известно, что в основных развитых странах только число пациентов с нарушением мочевыделения, сопровождающимся гипертрофией предстательной железы, превышает, по меньшей мере, 15 миллионов. В настоящее время общепринятым лекарственным средством от нарушения мочевыделения являются α1 антагонисты, но сообщается, что эффективность почти половины из них является недостаточной, и их действие ослабляется при длительном применении. Однако в недостаточной мере проводится разработка терапевтического средства, оказывающего эффективное действие на таких пациентов.

Известно, что ENPP2 (эктонуклеотид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 2), называемый также аутотаксином или LysoPLD, представляет собой фермент, который продуцирует в крови лизофосфатидиловую кислоту (в данном описании сокращенно обозначаемую как LPA), которая представляет собой лизофосфолипид (см. непатентный документ 1). Так как ENPP2 в высокой степени экспрессируется во многих раковых тканях и промотирует подвижность раковых клеток, его считают молекулой, участвующей в метастазировании или инфильтрации рака в начальной стадии (см. непатентный документ 2), но недавно было подтверждено, что он является главным ферментом, продуцирующим лизофосфатидиловую кислоту, и было сообщено о возможностях его участия в ряде физиологических функций, в которые вовлечена лизофосфатидиловая кислота (см. непатентный документ 3, и см. патентный документ 1). Например, поскольку лизофосфатидиловая кислота принимает участие в сокращении предстательной железы или уретры, существует вероятность того, что ENPP2, который продуцирует его фермент, становится новой мишенью при лечении нарушения мочевыделения. Однако применение ингибитора ENPP2 в качестве лекарственного средства против нарушения мочевыделения вообще не показано в относящихся к нему документах предшествующего уровня техники, о которых было сообщено ранее, например, в непатентных документах 4-6, патентном документе 2, относящемся к производному имидазола, патентном документе 3, относящемся к производным пиперидина и пиперазина, и патентном документе 4, относящемся к производному тиазола.

С другой стороны, что касается предшествующего уровня техники, относящегося к настоящему соединению, то известно следующее. А именно, антибактериальное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фосфопантетеинаденилтрансферазы (PPAT), состоящее из соединения, представленного общей формулой (A):

(где кольцо A^A представляет арильную или гетероарильную группу, в которой произвольный способный к замещению атом кольца может быть замещенным, J^A представляет -NR^2A'- и т.д. (где R^2A' представляет необязательно замещенный аралкил и т.д.), R^3A представляет атом водорода и т.д., L^A представляет -(CO)- и т.д., R^4A представляет C1-C8 алифатическую группу и т.д., группа, представленная R^4A, замещена -(CO)OR^A и т.д. (где R^A представляет атом водорода и т.д.), и R^5A и R^6A, каждый представляет независимо атом водорода и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 5), антагонист митохондриального бензодиазепинового рецептора (MBR), состоящий из соединения, представленного общей формулой (B):

(где кольцо A^2B представляет моноциклический азотсодержащий гетероцикл, кольцо A^3B представляет моноциклическое углеродное кольцо или моноциклическое гетероциклическое кольцо, множество R^1B, каждый представляет независимо заместитель, R^2B представляет атом водорода или заместитель, tB и sB, каждый представляет независимо целое число 0-5, сумма tB и sB равна 5 или менее, J^1B представляет атом углерода, необязательно имеющий заместитель, и т.д., J^2B, J^3B, J^4B и J^5B, каждый представляет независимо атом углерода и т.д., X^B, Y^B и Z^B, каждый представляет независимо спейсер, в котором число атомов главной цепи составляет 1-3, и т.д., и B^B представляет углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 6), агонист "сиротского" внутриядерного рецептора, состоящего из соединения, представленного общей формулой (D):

(где A^D представляет -N(R^9D)- и т.д., R^1D и R^2D, каждый представляет независимо атом водорода и т.д., R^3D представляет -C(O)R^10D (где R^10D представляет атом водорода и т.д.), R^4D, R^5D, R^6D и R^7D, каждый представляет независимо атом водорода и т.д., R^8D, каждый представляют независимо атом галогена, -C(О)OR^23D (где R^23D представляет атом водорода и т.д.) или -R^27D (где R^27D представляет необязательно замещенный алкил и т.д.), и R^9D представляет необязательно замещенный алкил и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 7), ингибитор фактора Xa, состоящий из соединения, представленного общей формулой (E):

(где R^1aE, R^1bE, R^1cE и R^1dE, каждый представляет независимо атом водорода, галоген или C1-4 алкильную группу и т.д., R^2E и R^3E, взятые вместе с образованием -CH₂-CH₂-N(-CO-R^20E)-CH₂- (где R^20E представляет собой фенил, фенил-C1-4 алкил-, пиридил или пиридил-C1-4 алкил-, фенил, замещенный R^15aE, и пиридил, который может быть замещен R^14E на его атоме азота), A^E представляет -C1-4 алкил- и т.д., и R^4E представляет фенил, имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 8), и промежуточное соединение синтеза связующего средства рецептора холецистокинина или гастрина, состоящее из соединения, представленного общей формулой (G):

(где U^1G представляет -CH₂- и т.д., V^1G представляет -N(COR^4G)- и т.д. (где R^4G представляет арильную группу, необязательно имеющую заместитель, или арилалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, и т.д.), Z^G представляет -C1-3 алкил-R^8G и т.д. (где R^8G представляет фенильную группу, необязательно имеющую заместитель), R^3G представляет галоген или алкильную группу и т.д., R^G представляет C1-3 алкильную группу, и nG и pG, каждый представляет целое число 0-3 (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 9).

Кроме того, что касается предшествующего уровня техники, относящегося к настоящему соединению, то известен ингибитор PDE (см. патентные документы 10-15), антагонист гистаминного рецептора (см. патентный документ 16), антагонист 5-HT2 (см. патентный документ 17), антагонист гистамина H3 (см. патентный документ 18), антагонист 5-HT6 (см. патентный документ 19), ингибитор PPAT (см. патентный документ 20), ингибитор HDAC (см. патентный документ 21), ингибитор sPLA2 (см. патентный документ 22), ингибитор фарнесилтрансферазы (см. патентный документ 23), ингибитор ангиотензин II - превращающего фермента (см. патентный документ 24), антагонист EDG-5 (см. патентный документ 25), ингибитор PTPase (см. патентный документ 26), ингибитор ADAM-TS (см. патентный документ 27), противораковое лекарственное средство (см. патентный документ 28), ингибитор кинезин-связанного белка (см. патентный документ 29), ингибитор FabI (см. патентный документ 30), производное мелатонина (см. патентный документ 31), ингибитор экспрессии VEGF (см. патентный документ 32) и антагонист инсулинового рецептора (см. патентный документ 33), и т.д.

Однако настоящее соединение не описано ни в одном из документов предшествующего уровня техники, и не предполагается, что соединение, описанное в каждом из документов предшествующего уровня техники, обладает ингибирующей активностью в отношении ENPP2 или является эффективным при нарушении мочевыделения вследствие продуцирования LPA (лизофосфатидиловой кислоты).

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] Международная публикация No. 02/062389

[Патентный документ 2] Международная публикация No. 09/046804

[Патентный документ 3] Международная публикация No. 09/046841

[Патентный документ 4] Международная публикация No. 09/046842

[Патентный документ 5] Международная публикация No. 04/968802

[Патентный документ 6] Международная публикация No. 04/113300

[Патентный документ 7] Международная публикация No. 03/099821

[Патентный документ 8] Международная публикация No. 99/033800

[Патентный документ 9] Международная публикация No. 97/032860

[Патентный документ 10] Международная публикация No. 02/064590

[Патентный документ 11] Международная публикация No. 02/064591

[Патентный документ 12] Международная публикация No. 00/012076

[Патентный документ 13] Международная публикация No. 02/088123

[Патентный документ 14] Международная публикация No. 01/087038

[Патентный документ 15] Международная публикация No. 02/098875

[Патентный документ 16] Международная публикация No. 09/055828

[Патентный документ 17] патент США 6350757

[Патентный документ 18] Международная публикация No. 09/003003

[Патентный документ 19] Международная публикация No. 07/028460

[Патентный документ 20] Международная публикация No. 09/102377

[Патентный документ 21] Международная публикация No. 04/113336

[Патентный документ 22] Международная публикация No. 00/037022

[Патентный документ 23] Публикация Европейской патентной заявки No. 675112

[Патентный документ 24] JP-A-60-246385

[Патентный документ 25] Международная публикация No. 04/002531

[Патентный документ 26] Международная публикация No. 03/033496

[Патентный документ 27] Международная публикация No. 01/087883

[Патентный документ 28] Международная публикация No. 08/103470

[Патентный документ 29] Международная публикация No. 05/070930

[Патентный документ 30] Международная публикация No. 00/072846

[Патентный документ 31] Международная публикация No. 95/026723

[Патентный документ 32] Международная публикация No. 06/058088

[Патентный документ 33] Международная публикация No. 00/016798

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Journal of Cell Biology, 2002, vol. 158. pp. 227-233

[Непатентный документ 2] Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, 17th issue, pp. 17634-17639

[Непатентный документ 3] Biochim Biophys Acta., 2008, 1781st issue, vol. 9, pp. 513-518

[Непатентный документ 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, 6th issue, pp. 1634-1640

[Непатентный документ 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, vol. 327, 3rd issue, pp. 809-19

[Непатентный документ 6] Biochimica et Biophysica Acta, 2008, vol. 1781, 9th issue, pp. 588-94

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является разработка соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ENPP2, являющегося мишенью, которая отличается от мишени существующих лекарственных средств, для того чтобы создать лекарственное средство для пациента с нарушением мочевыделения, на которого существующие лекарственные средства не оказывают достаточного воздействия.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения обратили внимание на ENPP2 в качестве новой мишени для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения или облегчения его симптомов, и провели тщательные исследования для выявления соединения, которое способно его ингибировать, и, в результате, предложили соединения, изображаемые общей формулой (I). Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти соединения являются эффективными для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения или облегчения его симптомов, что и привело к созданию настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение заключается в следующем:

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

[где R¹ представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 галогеналкоксигруппу, карбоксильную группу, цианогруппу, C1-3 алкилсульфонильную группу, карбамоильную группу или

,

(где кольцо A^S представляет 5-7-членный моноцикл, E представляет связь, метиленовую группу или атом кислорода, R^1-1 представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкильную группу или C1-4 галогеналкоксигруппу, и m представляет целое число от 0 до 3, при условии, что группы, представленные множеством R^1-1 могут быть одинаковыми или различными, соответственно), R² представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу или C1-4 галогеналкильную группу, R³ представляет C1-4 алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу, кольцо A представляет (i) C3-7 моноциклическое углеродное кольцо, (ii) C8-10 бициклическое углеродное кольцо, (iii) 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (iv) 8-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, X представляет атом азота или атом углерода, T представляет связь или линейную C1-4 алкиленовую группу, C2-4 алкениленовую группу или C2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ представляет C1-4 алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу) или (iv) 3-7-членный моноцикл, C5-10 мостиковое углеродное кольцо или 5-10-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, оксогруппу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкоксигруппу, цианогруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь, (ii) линейную C1-3 алкиленовую группу или C2-3 алкениленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ представляет метильную группу), W представляет связь или линейную C1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или необязательно окисленный атом серы, q представляет целое число от 1 до 4, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R¹, R², R³, R⁵, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R³ и два R⁵, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием C3-5 циклоалкила],

его соль или его сольват, или его пролекарство.

[2] Соединение согласно приведенному выше пункту [1], которое представлено общей формулой (II):

[где R^3a и R^3b, каждый представляет независимо атом водорода или метильную группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], при условии, что R^3a и R^3b могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием циклопропила].

[3] Соединение согласно приведенному выше пункту [1] или [2], где Y представляет собой линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1]).

[4] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[3], где X представляет собой атом азота.

[5] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[3], где X представляет собой атом углерода.

[6] Соединение согласно любому из приведенных выше [1]-[5], где R⁴ представляет собой атом водорода.

[7] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (IV-2):

(где U¹ представляет 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1]), Y¹ представляет метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸, T¹ представляет связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1] и [2]).

[8] Соединение согласно приведенному выше пункту [7], где Y¹ представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь или незамещенную метиленовую группу.

[9] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[8], где C5-10 мостиковое углеродное кольцо в C5-10 мостиковом углеродном кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.1]октан.

[10] Соединение согласно приведенному выше пункту [7] или [8], где 5-7-членный моноцикл в 5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой (i) C5-7 моноциклическое углеродное кольцо или (ii) 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[11] Соединение согласно приведенному выше пункту [10], где C5-7 моноциклическое углеродное кольцо представляет собой (i) C5-7 моноциклический ароматический карбоцикл или (ii) C5-7 моноциклический неароматический карбоцикл.

[12] Соединение согласно приведенному выше пункту [11], где C5-7 моноциклический ароматический карбоцикл представляет собой бензол, и C5-7 моноциклический неароматический карбоцикл представляет собой циклопентан или циклогексан.

[13] Соединение согласно приведенному выше пункту [10], где 5-7-членный моноцикл в 5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой (i) 5-7-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) 5-7-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[14] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (IV-3):

(где все символы являются такими, как определено в приведенных выше пунктах [1]-[7]).

[15] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (V):

(где U² представляет метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶-, R^5a и R^5b, каждый представляет независимо атом водорода или метильную группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], при условии, что R^5a и R^5b могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием циклопропила).

[16] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[15], где кольцо A представляет собой (i) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[17] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[15], где кольцо A представляет собой C5-6 моноциклическое углеродное кольцо или C9-10 бициклическое углеродное кольцо.

[18] Соединение согласно приведенному выше пункту [16], где 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, представляет собой тиофен, фуран, пиразол, изоксазол, тиазол или пиридин, и 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, представляет собой бензотиофен, индол или имидазопиридин.

[19] Соединение согласно приведенному выше пункту [17], где C5-6моноциклическое углеродное кольцо представляет собой циклопентан, циклогексан, циклогексен или бензол, и C9-10 бициклический карбоцикл представляет собой нафталин.

[20] Соединение согласно приведенному выше пункту [14], где соединение, представленное общей формулой (IV-3), представляет собой

(1) цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту или

(2) рел-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту.

[21] Соединение согласно приведенному выше пункту [18], где соединение, представленное общей формулой (IV-2), представляет собой 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойную кислоту.

[22] Соединение согласно приведенному выше пункту [19], где соединение, представленное общей формулой (IV-2), представляет собой:

(1) цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(2) транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(3) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(4) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(5) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(6) 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(7) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(8) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(9) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(10) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(11) (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(12) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(13) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(14) транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(15) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(16) 2-метокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойную кислоту,

(17) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(18) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(19) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту или

(20) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту.

[23] Соединение согласно приведенному выше пункту [19], где соединение, представленное общей формулой (V), представляет собой 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту.

[24] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[25] Средство для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[26] Средство для предотвращения или лечения рака, интерстициальной пневмонии или фиброза легких, склеродермии, боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[27] Средство согласно приведенному выше пункту [25], где нарушение мочевыделения представляет собой нарушение мочевыделения, сопровождаемое гипертрофией предстательной железы.

[28] Средство согласно приведенному выше пункту [25], которое снижает внутреннее давление в уретре.

[29] Средство согласно приведенному выше пункту [26], где симптом, сопровождающий нарушение мочевыделения, представляет собой замедление скорости потока мочи, разделение потока мочи, прекращение потока мочи, замедленное мочеиспускание, напряжение при мочеиспускании и/или подтекание мочи после завершения мочеиспускания.

[30] Ингибитор ENPP2, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[31] Средство, понижающее внутреннее давление в уретре, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[32] Лекарственное средство, включающее комбинацию соединения, представленного общей формулой (I), определенного в приведенном выше пункте [1], его соли или его сольвата, или его пролекарства с α1 блокатором, ингибитором 5α-редуктазы, антиандрогенным средством и/или ингибитором ацетилхолинэстеразы.

[33] Способ предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в приведенном выше пункте [1], его соли или его сольвата, или его пролекарства пациенту, нуждающемуся в предотвращении или лечении нарушения мочевыделения и/или облегчении его симптомов.

[34] Соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов.

Эффект изобретения

Настоящее соединение является эффективным средством для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения, в частности, нарушения мочевыделения, сопровождаемого гипертрофией предстательной железы, и/или облегчения его симптомов.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показано воздействие (среднее значение+стандартное отклонение (n=3-6)) настоящего соединения (соединения, описанного в примере 3) на внутреннее давление в уретре крысы при анестезии уретаном.

На фиг.2 показано воздействие настоящего соединения (соединения, описанного в примере 31 (24)) на внутреннее давление в уретре крысы при анестезии уретаном.

Подробное описание изобретения

Ниже настоящее изобретение будет объяснено подробно.

В настоящем описании примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В настоящем описании примеры C1-3 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу.

В настоящем описании примеры C1-4 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу и трет-бутильную группу.

В настоящем описании C2-3 алкениленовая группа относится к этениленовой группе и пропениленовой группе.

В настоящем описании C2-4 алкениленовая группа относится к этениленовой группе, пропениленовой группе и бутениленовой группе.

В настоящем описании C2-3 алкиниленовая группа относится к этиниленой группе и пропиниленовой группе.

В настоящем описании C2-4 алкиниленовая группа относится к этиниленой группе, пропиниленовой группе и бутиниленовой группе.

В настоящем описании примеры C1-3 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры линейной C1-3 алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу и н-пропиленовую группу.

В настоящем описании примеры линейной C1-4 алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу, н-пропиленовую группу и н-бутиленовую группу.

В настоящем описании примеры C1-3 галогеналкильной группы включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 галогеналкильной группы включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4-бромбутильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-3 галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорметоксигруппу, бромметоксигруппу, фторметоксигруппу, йодметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дибромметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-бромпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 2,3-дихлорпропоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорметоксигруппу, бромметоксигруппу, фторметоксигруппу, йодметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дибромметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-бромпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 2,3-дихлорпропоксигруппу, 1-фторбутоксигруппу, 4-фторбутоксигруппу, 1-хлорбутоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-3 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C3-5 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу и циклопентильную группу.

В настоящем описании примеры "C3-7 моноциклического углеродного кольца", представленного кольцом A, включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен и подобные, примеры "C5-6 моноциклического углеродного кольца" включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол и подобные, примеры "C8-10 бициклического углеродного кольца" включают пентален, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, азулен, пергидроазулен, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и подобные, и примеры "C9-10 бициклического углеродного кольца" включают инден, пергидроинден, индан, азулен, пергидроазулен, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и подобные.

При этом в настоящем описании примеры "4-7-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", представленного кольцом A, включают азетидин, оксетан, тиетан, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, тиадиазол, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные, и примеры "5-6-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", включают пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан и подобные.

В настоящем описании примеры "8-10-членного бициклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", представленного кольцом A, включают тиенопиразол, тиеноимидазол, пиразоло