Производные (4-метилсульфониламинофенил)-хинолина, полезные при лечении гепатита с

Производные (4-метилсульфониламинофенил)-хинолина, полезные при лечении гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса HCV. Эти соединения полезны для лечения РНК-зависимой РНК-содержащей вирусной инфекции. Они особенно полезны в качестве ингибиторов полимеразы вируса гепатита С (HCV) NS5B, в качестве ингибиторов репликации HCV и для лечения инфекции вирусом гепатита С.

Вирус гепатита С является лидирующей в мире причиной хронического заболевания печени (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Пациенты, инфицированные HCV, имеют риск развития цирроза печени и впоследствии гепатоцеллюлярной карциномы, и, следовательно, HCV является основным показанием для трансплантации печени.

HCV классифицируется как член семейства вирусов Flaviviridae, в которое входит род флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, включающий вирусы гепатита С (Rice, С.М., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B.N. Fields, D.М. Knipe and P.М. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996). HCV представляет собой оболочечный вирус, содержащий геном, представленный положительно-полярной однонитевой РНК приблизительно 9,4 т.п.н. Этот вирусный геном состоит из высококонсервативной нетранслируемой области (UTR) на 5′-конце, длинной открытой рамки считывания, кодирующей полипротеиновый предшественник из приблизительно 3011 аминокислот, и короткой UTR на 3′-конце.

В результате генетического анализа HCV было идентифицировано шесть основных генотипов, ДНК-последовательность которых различается более чем на 30%. Выявлено более 30 подтипов. В США приблизительно 70% инфицированных индивидуумов имеют инфекцию Типа 1а и 1b. Тип 1b является самым распространенным подтипом в Азии (X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). К сожалению, инфекция Типа 1 более устойчива к терапии, чем любой из генотипов типа 2 или 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235).

Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный коровый белок (С) и два оболочечных гликопротеина, Е1 и Е2. HCV также кодирует две протеазы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую областью NS2-NS3, и сериновую протеазу, кодируемую областью NS3. Эти протеазы необходимы для расщепления конкретных участков полипротеина-предшественника на зрелые пептиды. Карбоксильная часть неструктурного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функция остальных неструктурных белков, NS4A и NS4B, и функция NS5A (амино-концевая часть неструктурного белка 5) остаются неизвестными. Полагают, что большинство неструктурных белков, кодируемых РНК-геномом HCV, участвуют в репликации РНК.

В настоящее время для лечения HCV-инфекции имеется ограниченное количество терапевтических средств. Новые и уже существующие терапевтические подходы к лечению HCV-инфекции и ингибированию активности полимеразы HCV NS5B рассмотрены в R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis С Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis С virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M.P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of hepatitis С virus, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J.Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219.

Рибавирин (амид 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-гидроксиметил-тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты; Virazole®) представляет собой синтетический, не-интерферон-индуцирующий противовирусный нуклеозидный аналог широкого спектра действия. Рибавирин обладает активностью in vitro против нескольких ДНК и РНК вирусов, включая Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114). Хотя при монотерапии рибавирин снижает уровни аминотрансферазы в сыворотке крови до нормального уровня у 40% пациентов, он не снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови. Рибавирин также проявляет значительную токсичность, и известно, что он вызывает анемию. Вирамидин является пролекарством рибавирина, которое превращается в рибавирин под действием аденозиндеаминазы в гепатоцитах (J.Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)

Интерфероны (IFN) доступны для лечения хронического гепатита в течение почти десяти лет. IFN являются гликопротеинами, которые продуцируются иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. Известны два разных типа интерферона: тип 1 включает несколько интерферонов альфа и один интерферон бета; тип 2 включает интерферон гамма. Интерфероны типа 1 продуцируются в основном инфицированными клетками и защищают соседние клетки от de novo инфицирования. IFN ингибирует вирусную репликацию многих вирусов, включая HCV, и при использовании в качестве единственного средства для лечения гепатита С IFN снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови до недетектируемых уровней. Дополнительно, IFN нормализует уровни аминотрансферазы в сыворотке крови. К сожалению, эффекты IFN являются временными. Прекращение терапии приводит к 70% частоте рецидивов, и только в 10-15% случаев наблюдается продолжительный вирусологический ответ с нормальными уровнями аланинтрансферазы в сыворотке крови (Davis, Luke-Bakaar, см. выше).

Одним из ограничений ранней IFN-терапии был быстрый клиренс белка из крови. Химическая дериватизация IFN полиэтиленгликолем (PEG) дала в результате белки с существенно улучшенными фармакокинетическими свойствами. PEGASYS® представляет собой конъюгат интерферона α-2а и разветвленного моно-метокси-PEG с молекулярной массой 40 кДа, и PEG-INTRON® представляет собой конъюгат интерферона α-2b и моно-метокси-PEG с молекулярной массой 12 кДа (В.A. Luxon et al., Clin. Therap.2002 24(9): 13631383; A. Kozlowski and J.M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224).

Комбинированная терапия HCV рибавирином и интерфероном-α в настоящее время является оптимальной терапией для HCV. Комбинирование рибавирина и PEG-IFN (см. ниже) приводит к продолжительному вирусологическому ответу (SVR) у 54-56% пациентов с типом 1 HCV. SVR достигает 80% для типа 2 и 3 HCV (Walker, см. выше). К сожалению, комбинированная терапия также вызывает побочные эффекты, создающие клинические проблемы. Депрессия, симптомы, подобные симптомам гриппа, и кожные реакции связаны с подкожным IFN-α, и гемолитическая анемия связана с длительным лечением рибавирином.

В настоящее время идентифицировано несколько потенциальных молекулярных мишеней для разработки лекарственных средств в качестве анти-HCV терапевтических средств, включая, но не ограничивая ими, аутопротеазу NS2-NS3, протеазу NS3, геликазу NS3 и полимеразу NS5B. РНК-зависимая РНК-полимераза несомненно важна для репликации генома, представленного однонитевой положительно-полярной РНК. Этот фермент вызывает большой интерес у медицинских химиков.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в лечении и предупреждении вирусных инфекций, в частности инфекции вирусом гепатита С, и заболеваний у живых носителей вируса, когда их используют в комбинации друг с другом и с другими биологически активными агентами, включая, без ограничения, группу, состоящую из интерферона, пэгилированного интерферона, рибавирина, ингибиторов протеаз, ингибиторов полимераз, небольших интерферирующих РНК соединений, антисмысловых соединений, нуклеотидных аналогов, нуклеозидных аналогов, иммуноглобулинов, иммуномодуляторов, гепатопротективных агентов, противовоспалительных агентов, антибиотиков, противовирусных и противоинфекционных соединений. Такая комбинированная терапия может также предусматривать введение соединения по изобретению либо одновременно, либо последовательно с другими медицинскими агентами или потенцирующими средствами, такими как рибавирин и родственные соединения, амантадин и родственные соединения, различные интерфероны, такие как, например, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и т.п., а также альтернативные формы интерферонов, такие как пэгилированные интерфероны. Кроме того, комбинации рибавирина и интерферона можно вводить как дополнительную комбинированную терапию с по меньшей мере одним из соединений по настоящему изобретению.

Другие интерфероны, которые в настоящее время находятся в разработке, включают албинтерферон-α-2b (Albuferon), IFN-омега с DUROS, LOCTERON™ и интерферон-α-2b XL. По мере выхода на рынок этих и других интерферонов, ожидается их применение в комбинированной терапии с соединениями по настоящему изобретению.

Ингибиторы полимеразы HCV являются еще одной целью поиска лекарственных средств, и соединения, находящиеся в разработке, включают R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 и A-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 и GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Ингибиторы протеазы HCV NS3 также были идентифицированы как потенциально полезные для лечения HCV-инфекции. Ингибиторы протеазы, проходящие клинические испытания, включают VX-950 (Telaprevir, Vertex), SCH503034 (Broceprevir, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) и ITMN-191 (Intermune). Другие ингибиторы протеазы, находящиеся на ранних стадиях разработки, включают МК7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

Другие агенты для анти-НСV-терапии, находящиеся на стадии исследований, включают циклофилиновые ингибиторы, которые ингибируют связывание РНК с NS5b, нитразоксанид, целгосивир (Migenix), ингибитор α-глюкозидазы-1, ингибиторы каспазы, агонисты Toll-подобных рецепторов и иммуностимуляторы, такие как задаксин (SciClone).

В настоящее время не существует превентивного лечения инфекции вирусом гепатита С (HCV), и одобренные в настоящее время терапии, которые направлены только против HCV, ограничены. Разработка и создание новых фармацевтических соединений жизненно необходима.

Фраза, в которой объект указан в единственном числе, в данном описании относится к одному или более этим объектам. Например, ″соединение″ относится к одному или более соединениям или к по меньшей мере одному соединению. Как таковые, термин в единственном числе, термин ″один или более″ и термин ″по меньшей мере один″ могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемым образом.

Фраза ″как определено в данном описании выше″ относится к самому широкому определению для каждой группы, которое приведено в разделе описания ″Сущность изобретения″ или в самом широком пункте формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении и которые однозначно не определены, остаются самыми широкими определениями, приведенными в разделе ″Сущность изобретения″.

Используемые в данном описании в переходной фразе или в главной части пункта формулы изобретения термины ″содержат(ит)″ и ″содержащий″ следует толковать как имеющие неограниченное значение. То есть эти термины следует понимать как синонимы фразам ″имеющий по меньшей мере″ или ″включающий по меньшей мере″. Используемый в контексте способа термин ″включающий″ означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. Используемый в отношении соединения или композиции термин ″содержащий″ означает, что соединение или композиция имеет по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также иметь дополнительные признаки или компоненты.

Используемый в данном описании термин ″независимо″ указывает на то, что переменная применяется в любом одном случае независимо от присутствия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое определение, в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором радикал R″ встречается дважды и определен как ″независимо углерод или азот″, оба R″ могут представлять собой углерод, оба R″ могут представлять собой азот, или один R″ может представлять собой углерод, а другой R″ может представлять собой азот.

Когда любая переменная (например, R¹, R^4a, Ar, X¹ или Het) встречается более чем один раз в любой группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение при каждом появлении не зависит от определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных также допустимы, только если такие соединения в результате являются стабильными соединениями.

Каждый символ ″*″ на конце связи или символ ″″ перечеркивающий связь, относится к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остатку молекулы, часть которой она составляет. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где или .

Связь, направленная в кольцевую систему (в отличие от связи, соединенной с конкретной вершиной), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Используемый здесь термин ″возможный″ или ″возможно″ означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что описание охватывает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда такого события или обстоятельства нет. Например, ″возможно замещенный″ означает, что возможно замещенная группировка может содержать водород или заместитель.

Используемый здесь термин ″примерно″ означает приблизительно, порядка, ориентировочно или около. Используемый в сочетании с числовым диапазоном термин ″примерно″ варьирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Обычно термин ″примерно″ используется в данном описании для варьирования числового значения выше и ниже указанного значения с коэффициентом вариации 20%.

Указание в данном описании числового диапазона для переменной предназначено для того, чтобы показать, что изобретение можно осуществлять на практике с переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, в случае переменной, которая по сути дискретна, эта переменная может быть равна любому целому числу числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, в случае переменной, которая по сути является непрерывной, эта переменная может быть равна любому реальному значению числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения от 0 до 2, может быть равна 0, 1 или 2 для переменных, которые по сути дискретны, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по сути являются непрерывными.

Соединения настоящего изобретения проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более способных к взаимному превращению веществ. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются с соединениями смеси. Положение равновесия зависит от химических характеристик в молекуле. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кетонная форма преобладает, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Самые распространенные прототропные таутомеры включают кето/енольные таутомеры , амид/имидные таутомеры и амидиновые таутомеры . Последние два особенно часто встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Соединения настоящего изобретения могут содержать кислотный или основной центр, и подходящие соли образуются с кислотами или основаниями, которые могут образовывать нетоксичные соли, обладающие сходной противовирусной активностью. Примеры солей неорганических кислот включают соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L-лактат, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глуцептат, метилсульфат, стеарат, глюкурунат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат (см. обзор по подходящим солям в Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 и G.S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665).

Технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понятное специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение, если не дано иное определение. В данном описании дается ссылка на различные методологии и вещества, известные специалистам в данной области. Стандартные источники информации, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Исходные вещества и реагенты, использованные для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены способами, известными специалистам в данной области, по методикам, изложенным в источниках информации. Вещества, реагенты и т.п., упомянутые в нижеследующем описании и в примерах, доступны из коммерческих источников, если не указано иное. Общие методики синтеза описаны в научной литературе, например в Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol.1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40, и они известны специалистам в данной области.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы I, где R¹, R², R³, R⁴ R^4a, R^4b, R^4c, R⁵, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g и n такие, как определено в данном описании выше, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Используемый здесь термин ″алкил″, без какого-либо дополнительного ограничения, один или в комбинации с другими группами, означает насыщенный одновалентный углеводородный остаток, имеющий неразветвленную или разветвленную цепь, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. В данном описании ″C_1-6 алкил″ относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, низшие алкильные группы, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил, гексил и октил. Любая связь углерод-водород может быть заменена связью углерод-дейтерий с отступлением от объема изобретения.

Определения, приведенные здесь, применимы к формулировкам химически релевантных комбинаций, таких как ″гетероалкиларил″, ″галогеноалкилгетероарил″, ″арилалкилгетероциклил″, ″алкилкарбонил″, ″алкоксиалкил″ и т.п. Если термин ″алкил″ использован в качестве суффикса после другого термина, как в ″фенилалкиле″ или ″гидроксиалкиле″, то это означает, что алкильная группа, как она определена выше, замещена одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, ″фенилалкил″ относится к алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и поэтому включает бензил, фенилэтил и бифенил. ″Алкиламиноалкил″ представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей, представляющих собой алкиламино. ″Гидроксиалкил″ включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый здесь термин ″гидроксиалкил″ использован для определения подгруппы гетероалкильных групп, которые определены ниже. Термин (ар)алкил относится либо к незамещенному алкилу, либо к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гетеро)арил относится либо к арильной, либо к гетероарильной группе.

Используемый здесь термин ″алкилен″ означает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)СН₂-), если не указано иное. С_0-4 алкилен относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему 1-4 атомов углерода или в случае С₀ алкиленовый радикал опущен. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничены ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Используемый здесь термин ″алкокси″ означает -O-алкильную группу, где алкил такой, как определено выше, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. Используемый здесь термин ″низший алкокси″ означает алкоксигруппу с ″низшей алкильной″ группой, как она определена выше. Используемый здесь термин ″C_1-10 алкокси″ относится к -O-алкилу, где алкил представляет собой C_1-10 алкил.

Используемый здесь термин ″галогеноалкил″ означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше, где 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. Примерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил. Используемый здесь термин ″фторалкил″ относится к галогеноалкильной группировке, где фтор представляет собой галоген.

Используемый здесь термин ″ацил″ (или ″алканоил″) означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как он определен здесь. Используемый здесь термин ″алкилкарбонил″ означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании. Используемый здесь термин ″C_1-6 ацил″ или ″алканоил″ относится к группе -C(=O)R, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. C₁ ацильной группой является формильная группа, где R=Н, и С₆ ацильная группа относится к гексаноилу, когда алкильная цепь является неразветвленной. Используемый здесь термин ″арилкарбонил″ или ″ароил″ означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу. Используемый здесь термин ″бензоил″ относится к ″арилкарбонильной″ или ″ароильной″ группе, где R представляет собой фенил.

Используемый здесь термин ″алкилсульфонил″ и ″арилсульфонил″ означает группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании. Используемый здесь термин ″C_1-3 алкилсульфониламидо″ относится к группе RSO₂NH-, где R представляет собой C_1-3 алкильную группу, как она определена в данном описании. Термины ″C_1-6 галогеноалкилсульфонил″, ″С_3-7 циклоалкилсульфонил″, ″С_3-7 циклоалкил-С_1-3 алкил-сульфонил″ или ″C_1-6 алкокси-C_1-6 алкилсульфонил″ относятся к соединению S(=O)₂R, где R представляет собой C_1-6 галогеноалкил, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкил-С_1-3 алкил и C_1-6 алкокси-C_1-6 алкил соответственно.

Используемые здесь термины ″алкилсульфониламидо″ и ″арилсульфониламидо″ означают группу формулы -NR′S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R′ представляет собой водород или C_1-3 алкил, и алкил и арил такие, как определено в данном описании. Термин ″сульфониламино″ может быть использован как префикс, тогда как ″сульфониламид″ является соответствующим суффиксом.

Используемый здесь термин ″циклоалкил″ означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или цикпооктил. ″С_3-7 циклоалкил″ здесь относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Используемый здесь термин ″циклоалкилалкил″ относится к радикалу R′R″-, где R′ представляет собой циклоалкильный радикал, как он определен в данном описании, и R″ представляет собой алкиленовый радикал, как он определен в данном описании, с условием, что точка присоединения циклоалкилалкильной группировки будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил. С_3-7 циклоалкил-C_1-3 алкил относится к радикалу R′R″, где R′ представляет собой С_3-7 циклоалкил, и R″ представляет собой C_1-3 алкилен, как он определен в данном описании.

Используемый здесь термин ″галоген″ или ″галогено″ означает фтор, хлор, бром или йод.

Используемые здесь термины ″гидроксиалкил″ и ″алкоксиалкил″ означают алкильный радикал, как определен в данном описании, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменен/заменены гидроксильными или алкоксигруппами соответственно. C_1-3 алкокси-С_1-6алкильная группировка относится к С_1-6 алкильному заместителю, в котором от 1 до 3 атомов водорода заменены C_1-3алкокси, и точкой присоединения алкокси является атом кислорода.

Используемые здесь термины ″алкоксикарбонил″ и ″арилоксикарбонил″ означают группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемый здесь термин ″циано″ относится к атому углерода, связанному с атомом азота через тройную связь, т.е. -С≡N. Используемый здесь термин ″нитро″ относится к группе -NO₂. Используемый здесь термин ″карбокси″ относится к группе -CO₂H.

Термин ″оксо″ относится к атому кислорода с двойной связью (=O), т.е. к карбонильной группе.

Используемый здесь термин ″ацил″ (или ″алканоил″) означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как он определен в данном описании. Используемый здесь термин ″алкилкарбонил″ означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании. Термин ″C_1-6 ацил″ или ″алканоил″ относится к группе -C(=O)R, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. C₁ ацильной группой является формильная группа, где R=Н, и С₆ ацильная группа относится к гексаноилу, если алкильная цепь является неразветвленной. Используемый здесь термин ″арилкарбонил″ или ″ароил″ означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу. Используемый здесь термин ″бензоил″ представляет собой ″арилкарбонильную″ или ″ароильную″ группу, где R представляет собой фенил.

Используемый здесь термин ″гетероарил″ без дополнительного определения или ограничения относится к ″пиридинильному″, ″пиразинильному″ и ″пиридазинильному″ кольцам. Термин ″пиридин″ (″пиридинил″) относится к шестичленному гетероароматическому кольцу с одним атомом азота. Термины ″пиримидин″ (пиримидинил″), ″пиразин″ (″пиразинил″) и ″пиридазин″ (″пиридазинил″) относятся к шестичленному неконденсированному гетероароматическому кольцу с двумя атомами азота в положениях 1,3; 1,4 и 1,2 соответственно. Соответствующие названия указаны в скобках.

Используемый здесь термин ″сульфамоил″ относится к радикалу -S(O)₂NH₂. Используемые здесь термины ″N-алкилсульфамоил″ и ″N,N-диалкилсульфамоил″ относятся к радикалу -S(O)₂NR′R″, где R′ и R″ представляют собой водород и низший алкил, и R′ и R″ независимо представляют собой низший алкил соответственно. Примеры N-алкилсульфамоильных заместителей включают, но не ограничены ими, метиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил. Примеры N,N-диалкилсульфамоильных заместителей включают, но не ограничены ими, диметиламиносульфонил, изопропил-метиламиносульфонил.

Используемый здесь термин ″карбамоил″ означает радикал -CONH₂. Префиксы ″N-алкилкарбамоил″ и ″N,N-диалкилкарбамоил″ означают радикал CONHR′ или CONR′R″ соответственно, где группы R′ и R″ независимо представляют собой алкил, как он определен в данном описании. Префикс N-арилкарбамоил″ означает радикал CONHR′, где R представляет собой арильный радикал, как он определен в данном описании.

Используемые здесь термины ″алкилсульфинил″ и ″арилсульфинил″ означают группу формулы -S(=O)R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемые здесь термины ″алкилсульфонил″ и ″арилсульфонил″ означают группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемый здесь термин ″бензил″ относится к радикалу С₆Н₅СН₂, где фенильное кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более, предпочтительно одним или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, тио, циано, алкила, алкокси, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогена, галогеноалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, алкилсульфонила, арилсульфинила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, карбамоила, алкилкарбамоила и диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иное.

Используемый здесь термин ″гетероарил″ без дополнительного определения или ограничения относится к ″пиридинильному″, ″пиразинильному″ и ″пиридазинильному″ кольцам. Термин ″пиридин″ (″пиридинил″) относится к шестичленному гетероароматическому кольцу с одним атомом азота. Термины ″пиримидин″ (пиримидинил″), ″пиразин″ (″пиразинил″) и ″пиридазин″ (″пиридазинил″) относятся к шестичленному неконденсированному гетероароматическому кольцу с двумя атомами азота в положениях 1,3, 1,4 и 1,2 соответственно. Соответствующие названия радикалов приведены в скобках.

Термины ″оксетан″ (″оксетанил″), ″тетрагидрофуран″ (″тетрагидрофуранил″) и ″тетрагидропиран″ (″тетрагидропиранил″) относятся к четырех-, пяти- и шестичленному неконденсированному гетероциклическому кольцу соответственно, каждое из которых содержит один атом кислорода.

Используемый здесь термин ″арил″ относится к фенилу.

Термин ″циклический амин″ означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, как определено выше, и где по меньшей мере один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О или S, например пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, ди-оксо-тиоморфолин, пирролидин, пиразолин, имидазолидин, азетидин, где циклические атомы углерода возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, фенила, низшего алкила, низшего алкокси, или 2 атома водорода на атоме углерода оба заменены оксо (=O). Когда циклический амин представляет собой пиперазин, тогда один атом азота возможно может быть замещен C_1-6 алкилом, C_1-6 ацилом, C_1-6 алкилсульфонилом.

Термины (i) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил (когда R⁵ представляет собой Н), (ii) 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, (iii) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-пиримидин-1-ил или (iv) 3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил относятся к следующим группировкам:

(i) 3-оксо-3,4-дигидро-пиразин-2-ил, (ii) 3-оксо-2,3-дигидро-пиридазин-4-ил, (iii) 2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-4-он-5-ил, (iv) 2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил, (v) 6-оксо-1,6-дигидро-[1,2,4]триазин-5-ил и (vi).

Использованы следующие общепринятые сокращения: ацетил (Ас), водный (водн.), атмосферы (атм), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (BOC₂O), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в реферативном журнале ″Chemical Abstracts″ (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изопропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изобутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изопропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et₂O), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония уксусная кислота (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), жидкостная хроматография высокого давления (HPLC), изопропанол (IPA), метанол (МеОН), точка плавления (mp), MeSO₂- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидин (NMP), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), насыщ. (насыщенный), трет-бутилдиметилсилил или t-BuMe₂Si (TBDMS), триэтиламин (TEA или Et₃N), трифлат или CF₃SO₂- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), тетраметилэтилендиамин (TMEDA), триметилсилил или Me₃Si (TMS), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Me-C₆H4SO₂- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Согласно стандартной номенклатуре префиксы ″нормальный″ (н-), ″изо″ (i-), ″вторичный″ (втор), ″третичный″ (трет-) и нео- имеют их общепринятое значение при использовании с алкильной группировкой (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Соединения настоящего изобретения приведены в нижеследующей Таблице (I):

Таблица I
Соед. Прим.	Структура	IC50 (мкмоль)1	МР	MS
1		0,0006		478
2		0,0004		492

3		0,0002	275,0-278,0	495
1. Анализ активности полимеразы HCV (Пример 5)

Активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов активности HCV может быть измерена любыми подходящими методами, известными специалистам в данной области, включая анализы in vivo и in vitro. Например, HCV NS5B ингибиторная активность соединений формулы I может быть определена с использованием стандартных методик анализа, описанных в Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 и Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623. Если не указано иное, в таких анализах соединения по изобретению продемонстрировали in vitro HCV NS5B ингибиторную активность. Условия анализа активности полимеразы HCV, использованные для соединений по настоящему изобретению, описаны в Примере 4. Разработаны клеточные системы репликации для HCV, в которых неструктурные белки стабильно реплицируют субгеномную вирусную РНК в клетках Huh7 (V. Lohmann et al., Science 1999 285:110, и К.J. Blight et al., Science 2000 290:1972). Условия клеточного анализа репликации, использованные для соединений по настоящему изобретению, описаны в Примере 5. В отсутствие очищенной, функциональной репликазы HCV, состоящей из вирусных неструктурных белков и белков-хозяев, наше понимание синтеза РНК Flaviviridae базируется на исследованиях с использованием активных рекомбинантных РНК-зависимых РНК-полимераз и проверке достоверности этих исследований в системе репликона HCV. Ингибирование рекомбинантной очищенной HCV-полимеразы соединениями в биохимических анализах in vitro может быть подтверждено с использованием системы репликона, в которой полимераза существует в комплексе репликазы, ассоциированной с другими вирусными и клеточными полипептидами в соответствующей стехиометрии. Демонстрация клеточного ингибирования репликации HCV может более точно прогнозировать функцию in vivo, чем демонстрация HCV NS5B ингибиторной активности в биохимических анализах in vitro.

Соединения по настоящему изобретению мог