Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей

Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к безводным полиморфным формам, гидратированным полиморфным формам и аморфным формам 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевины, к их солям, способам их получения, содержащим их композициям и способам лечения с их использованием.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

3-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевина (описана в USSN 11/570983, поданном 23 июня 2005 г., и который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки) обладает структурой формулы I:

Соединение формулы I является ингибитором протеинкиназы и применимо для лечения пролиферативных заболеваний, опосредуемых протеинкиназами. В частности, соединение формулы I ингибирует киназы FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, KDR, HER1, HER2, Bcr-Abl, Tie2 и Ret. Поэтому оно применимо для лечения раковых заболеваний, включая острый миелоцитарный лейкоз, меланоцитарную неоплазию, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легких (в особенности мелкоклеточный рак легких), рак предстательной железы или саркому Капоши.

Хорошо известно, что кристаллическая форма активного фармацевтического ингредиента (АФИ) конкретного лекарственного средства часто является важным фактором, определяющим легкость приготовления, гигроскопичность, стабильность, растворимость, стабильность при хранении, легкость приготовления препарата, скорость растворения в желудочно-кишечном тракте и биологическую доступность in vivo лекарственного средства. Кристаллические формы образуются, когда одна и та же композиция кристаллизуется в различных решетках, что приводит к разным термодинамическим характеристикам и стабильностям, характерным для конкретной кристаллической формы. Кристаллические формы также могут представлять собой различные гидраты или сольваты одного и того же соединения. При решении, какая форма является предпочтительной, сопоставляют многочисленные характеристики форм и предпочтительную форму выбирают с учетом многих физических характеристик. Вполне возможно, что одна форма может быть предпочтительной при некоторых обстоятельствах, когда критически важными считают некоторые характеристики, такие как легкость приготовления, стабильность и т.п. В других ситуациях может быть предпочтительной другая форма вследствие большей скорости растворения и/или лучшей биологической доступности. Пока невозможно предсказать, какие полиморфные формы образует конкретное соединение или соль соединения и какие из таких полиморфных форм будут подходящими для коммерческого применения в терапевтической композиции или какие полиморфные формы будут обладать необходимыми характеристиками.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим и аморфным формам соединения формулы I, композициям, содержащим кристаллические и аморфные формы, и к способам получения кристаллических и аморфных форм и композиций. Настоящее изобретение также относится к способам применения кристаллических или аморфных форм соединений формулы I и содержащих их композиций для лечения различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, те, которые можно предупредить, подавить или облегчить их протекание путем ингибирования активности киназы, выбранной из группы, включающей киназы FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, KDR, HER1, HER2, Bcr-Abl, Tie2 и Ret.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1А-Д. ПРРГ свободного основания (фиг.1А) соединения формулы I и его фосфатов: форма А (фиг.1Б); и форма В (фиг.1В), моногидрат свободного основания (фиг.1Г) и дигидрат гидрохлорида (фиг.1Д).

Фиг.2А и 2Б. Полученные с помощью ДСК термограммы соединения формулы I в виде безводного свободного основания (фиг.2А и в виде фосфата (форма А, фиг.2Б).

Фиг.3А-3В. Полученные с помощью ТГА термограммы соединения формулы I в виде безводного свободного основания (фиг.3А), в виде фосфата (форма А, фиг.3Б) и в виде гидрохлорида (дигидрат, фиг.3В).

Фиг.4А-4В. Изотермы сорбции-десорбции соединения формулы I в виде безводного свободного основания (фиг.4А), в виде фосфата (форма А, фиг.4Б) и в виде моногидрата свободного основания (фиг.4В) получали с помощью ДСП при 25°C.

Фиг.5А и 5Б. Полученные с помощью СЭМ микрофотографии соединения формулы I в виде кристаллического свободного основания (фиг.5А) и в виде фосфата (форма А, фиг.5Б).

Фиг.6. Ф-ИК-спектр фосфата (форма А) соединения формулы I.

Фиг.7. Полученные с помощью ДСК и ТГА термограммы моногидрата свободного основания.

Фиг.8А и 8Б. Спектры комбинационного рассеяния соединения формулы I в виде безводного свободного основания (фиг.8А) и в виде моногидрата свободного основания (фиг.8Б).

Фиг.9. Рентгеновская структура монокристалла элементарной формы моногидрата свободного основания соединения формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения являются безводные и гидратированные кристаллические формы соединения формулы I (свободного основания):

и их фосфаты.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к безводной кристаллической форме свободного основания, обладающей порошковой рентгенограммой, содержащей характеристический пик, выраженный в 2θ, расположенный примерно при 12°. В другом варианте осуществления порошковая рентгенограмма дополнительно содержит один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, расположенных при 10,5°, примерно при 15,2°, примерно при 19,5° и примерно при 21,0°. Таким образом, порошковая рентгенограмма безводной формы свободного основания может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 10,5°, примерно при 12,0°, примерно при 15,2°, примерно при 19,5° и примерно при 21,0°. Порошковая рентгенограмма может дополнительно содержать 1, 2 или 3 дополнительных характеристических пика, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 11,9°, примерно при 21,3° и примерно при 22,6°. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает порошковой рентгенограммой, в основном такой, как представленная на фиг.1А. При использовании в настоящем изобретении термины "примерно" и "в основном" указывают применительно к значениям 2θ, что такие значения для отдельных пиков могут меняться на ±0,4°. В некоторых вариантах осуществления значения 2θ для отдельных пиков могут меняться на ±0,2°.

Безводную кристаллическую форму свободного основания можно охарактеризовать термически. В одном варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) термограммой, на которой начало эндотермы расположено примерно при 217°C. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, в основном такой, как представленная на фиг.2А. При использовании в настоящем изобретении термины "примерно" и "в основном" указывают применительно к особенностям, таким как эндотермы, экзотермы, сдвиги базовых линий и т.п., что их значения могут меняться на ±2°C. Для ДСК наблюдающиеся изменения температур зависят от скорости изменения температуры, а также методики приготовления образца и конкретного использующегося прибора. Таким образом, значения, приведенные в настоящем изобретении, относящиеся к полученным с помощью ДСК термограммам, могут меняться на ±4°C.

Безводную кристаллическую форму свободного основания также можно охарактеризовать с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния. В одном варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает характеристическими пиками комбинационного рассеяния, расположенными примерно при 2950, примерно при 1619, примерно при 1539, примерно при 1297, примерно при 1233, примерно при 1191, и примерно при 998 см^-1. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает одним или большим количеством дополнительных характеристических пиков комбинационного рассеяния, расположенных примерно при 3067, примерно при 2927, примерно при 2828, примерно при 1690, примерно при 1585, примерно при 1458, примерно при 1385, примерно при 1358, примерно при 1098, примерно при 1062, примерно при 819, примерно при 778, примерно при 695, примерно при 668, примерно при 637, примерно при 498, примерно при 468 и примерно при 420 см^-1. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает спектром комбинационного рассеяния, в основном таким, как представленный на фиг.8А. При использовании в настоящем изобретении термины "примерно" и "в основном" указывают применительно к значениям волновых чисел, что такие значения для отдельных пиков могут меняться на ±2 см^-1.

Одним объектом настоящего изобретения является кристаллический моногидрат свободного основания, обладающий порошковой рентгенограммой, содержащей характеристический пик, выраженный в 2θ, расположенный примерно при 20,3°. В другом варианте осуществления порошковая рентгенограмма дополнительно содержит один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 21,2° и 19°. В другом варианте осуществления порошковая рентгенограмма дополнительно содержит один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 4,7°, примерно при 9,4° и примерно при 11,0°. Таким образом, порошковая рентгенограмма формы моногидрата свободного основания может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 4,7°, примерно при 9,4°, примерно при 11,0°, примерно при 18,8°, примерно при 20,3° и примерно при 21,2°. Порошковая рентгенограмма формы моногидрата свободного основания может дополнительно содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 11,8°, примерно при 15,3°, примерно при 16,2°, примерно при 19,1°, примерно при 22,3°, примерно при 22,8° и примерно при 25,3°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма моногидрата свободного основания обладает порошковой рентгенограммой, в основном такой, как представленная на фиг.1Г.

Кристаллическую форму моногидрата свободного основания можно охарактеризовать термически. В одном варианте осуществления кристаллическая форма моногидрата свободного основания обладает полученной с помощью ДСК термограммой, на которой начало эндотермы расположено примерно при 211°C. В другом варианте осуществления кристаллическая форма моногидрата свободного основания обладает полученной с помощью ДСК термограммой и/или полученной с помощью ТГА термограммой, в основном такой, как представленная на фиг.7. Полученная с помощью ТГА термограмма, представленная на фиг.7, показывает, что по данным потери, составляющей примерно 0,2 мг для образца массой 6,7 мг, или потери массы, составляющей 3,1%, потеря воды (молекулярная масса 18) моногидратом (молекулярная масса 578) составляет 18/578×100=3,1%.

Моногидрат кристаллической формы свободного основания также можно охарактеризовать с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния. В одном варианте осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает характеристическими пиками комбинационного рассеяния, расположенными примерно при 2957, примерно при 2831, примерно при 1618, примерно при 1511, примерно при 1465, примерно при 1361, примерно при 1229, примерно при 1186 и примерно при 994 см^-1. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма свободного основания обладает дополнительными характеристическими пиками комбинационного рассеяния, расположенными примерно при примерно 1580, примерно при 1415, примерно при 1312, примерно при 1284, примерно при 1184, примерно при 1057, примерно при 854, примерно при 721, примерно при 661 и примерно при 624 см^-1. В другом варианте осуществления моногидрат кристаллической формы свободного основания обладает спектром комбинационного рассеяния, в основном таким, как представленный на фиг.8Б.

Другим объектом настоящего изобретения является безводная кристаллическая соль монофосфорной кислоты (или фосфат) соединения формулы I:

В другом варианте осуществления безводная кристаллическая соль монофосфорной кислоты находится в форме A, которая обладает порошковой рентгенограммой, содержащей характеристический пик, выраженный в 2θ, расположенный примерно при 15°. В другом варианте осуществления порошковая рентгенограмма дополнительно содержит один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 13,7°, примерно при 16,8°, примерно при 21,3° и примерно при 22,4°. В другом варианте осуществления порошковая рентгенограмма дополнительно содержит один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 9,2°, примерно при 9,6°, примерно при 18,7°, примерно при 20,0°, примерно при 22,9° и примерно при 27,2°. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма (форма А) соли монофосфорной кислоты (или фосфата) соединения формулы I обладает порошковой рентгенограммой, содержащей не менее трех характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 13,7°, примерно при 15°, примерно при 16,8°, примерно при 21,3° и примерно при 22,4°. Таким образом, порошковая рентгенограмма формы А фосфата может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 9,2°, примерно при 9,6°, примерно при 13,7°, примерно при 15°, примерно при 16,8°, примерно при 18,7°, примерно при 20,0°, примерно при 21,3° и примерно при 22,4°, примерно при 22,9° и примерно при 27,2°. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма (форма А) фосфата обладает порошковой рентгенограммой, в основном такой, как представленная на фиг.1Б.

Безводная кристаллическая форма фосфата (форма А) можно охарактеризовать термически. В одном варианте осуществления безводная кристаллическая форма фосфата (форма А) обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, на которой начало эндотермы расположено примерно при 184°C. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма фосфата (форма А) обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, в основном такой, как представленная на фиг.2Б.

Другим объектом настоящего изобретения является безводная кристаллическая соль монофосфорной кислоты в форме B, которая обладает порошковой рентгенограммой, содержащей один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 9,3°, примерно при 12,5°, примерно при 13,4°, примерно при 15,8° и примерно при 17°. В одном варианте осуществления форма B фосфата обладает порошковой рентгенограммой, в основном такой, как представленная на фиг.1В.

Одним объектом настоящего изобретения является аморфная форма соли монофосфорной кислоты соединения формулы I:

ПРРГ аморфной формы соли монофосфорной кислоты соединения формулы I не содержит характеристических пиков. С помощью ДСК для аморфной формы не обнаружено стеклования, однако при исследовании с помощью ТГА образец начинает разлагаться при температуре, равной примерно 115°C, которая намного ниже, чем для формы A кристаллического фосфата.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соль хлористоводородной кислоты (или гидрохлорид) соединения формулы I:

В одном варианте осуществления гидрохлоридом является кристаллический дигидрат. Дигидрат может обладать порошковой рентгенограммой, содержащей один или большее количество характеристических пиков, выраженных в 2θ, выбранных из числа пиков, расположенных примерно при 10,9°, примерно при 12,1°, примерно при 14,8°, примерно при 20,5°, примерно при 22° и примерно при 25,1°. В некоторых вариантах осуществления гидрохлорид обладает порошковой рентгенограммой, в основном такой, как представленная на фиг.1Д.

В дополнение к описанным выше методикам характеризации кристаллических форм, предлагаемых в настоящем изобретении, для характеризации других кристаллических или аморфных форм, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно использовать ПРРГ, рентгенографию монокристаллов, ДСК, динамическую сорбцию паров (ДСП), морфологию кристаллов, твердофазный ядерный магнитный резонанс, комбинационное рассеяние, инфракрасную (ИК) спектроскопию.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения безводной кристаллической формы фосфата в форме A, включающий взаимодействие суспензии соединения формулы I (свободного основания):

с фосфорной кислотой с получением безводной кристаллической формы фосфата в форме А. В одном варианте осуществления суспензия соединения формулы I содержит изопропанол. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает кристаллизацию безводной кристаллической формы фосфата в форме A из суспензии. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает выделение закристаллизовавшейся безводной кристаллической формы А.

В некоторых вариантах осуществления способа фосфорная кислота, с которой проводится взаимодействие, содержится в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 10 экв., от примерно 2 до примерно 9 экв., от примерно 3 до примерно 8 экв. или от примерно 4 до примерно 7 экв. в пересчете на молярное содержание свободного основания, с которым проводится взаимодействие. В других вариантах осуществления фосфорная кислота, с которой проводится взаимодействие, содержится в количестве, составляющем от примерно 2 до примерно 4 экв. или примерно 3 экв. в пересчете на молярное содержание свободного основания, с которым проводится взаимодействие. В некоторых вариантах осуществления суспензию свободного основания и фосфорной кислоты вводят в реакцию или во взаимодействие в количестве, составляющем от примерно 2 до примерно 40 ч., от примерно 4 до примерно 20 ч. или от примерно 8 до примерно 10 ч. В некоторых вариантах осуществления свободное основание и фосфорную кислоту вводят в реакцию при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 25 до примерно 100°C, от примерно 40 до примерно 85°C или от примерно 55 до примерно 70°C. В некоторых вариантах осуществления свободное основание и фосфорную кислоту вводят в реакцию при температуре кипения растворителя, использующегося в реакции. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят с использованием реагентов и одного или большего количества растворителей, которые в основном не содержат воды (т.е. совсем не содержат воды).

Безводную кристаллическую форму фосфата в форме A, полученную способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно дополнительно направить на такие стадии, как, например, сушка, очистка и т.п. Выделенные кристаллы можно подвергнуть сушке при подходящей температуре. В одном варианте осуществления кристаллы сушат при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 20 до примерно 80°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллы сушат при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 30 до примерно 70°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллы сушат при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 40 до примерно 60°C. В одном варианте осуществления кристаллы сушат при пониженном давлении, находящемся в диапазоне, например, от примерно 10 до примерно 40 мбар. Стадию сушки можно проводить в течение подходящего периода времени. Так, в одном варианте осуществления кристаллы сушат в течение от примерно 1 до примерно 72 ч, от примерно 2 до примерно 36 ч или от примерно 4 до примерно 18 ч. В некоторых вариантах осуществления кристаллы сушат в течение примерно 48 ч.

Фосфат соединения формулы I можно использовать для получения моногидрата свободного основания. Например, фосфат можно растворить в водном растворе неорганического основания, такого как водный раствор гидроксида аммония. С течением времени свободное основание осаждается в виде кристаллического моногидрата. Необязательно можно использовать дополнительные стадии, такие как фильтрование, промывка и сушка и выделит кристаллический моногидрат свободного основания, так же, как выделяли и фосфат, как это описано выше.

Кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить в основном в чистом форме. "В основном чистые" означает, что более 50 мас.% 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевин содержится в одной из кристаллических форм, раскрытых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления выделенных или в основном чистых кристаллических форм, предлагаемых в настоящем изобретении, 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевина содержится в количестве, составляющем не менее примерно 60%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% в пересчете на указанную форму. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фосфатам свободного основания, в которых не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% всего фосфата свободного основания находится в виде формы A, формы B или аморфной формы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к свободному основанию, такому что не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% всего свободного основания находится в виде безводного кристаллического свободного основания, кристаллического моногидрата свободного основания или аморфной формы свободного основания. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к гидрохлоридам свободного основания, в которых не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% всего соединения представляет собой аморфную или кристаллическую форму дигидрата гидрохлорида.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, которые можно приготовить путем смешивания одной или большего количества безводных или гидратированных кристаллических или аморфных форм (например, свободного основания, его фосфатов или гидрохлоридов), предлагаемых в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемыми носителями, инертными наполнителями, связующими, разбавителями и т.п. для лечения некоторых заболеваний, описанных в настоящем изобретении.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения являются композиции, содержащие безводную или гидратированную кристаллическую форму или аморфную форму, предлагаемую в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и/или разбавитель. В одном варианте осуществления безводная кристаллическая форма представляет собой соединение формулы I в виде свободного основания. В одном варианте осуществления гидратированная кристаллическая форма представляет собой моногидрат соединения формулы I в виде свободного основания. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма представляет собой соль монофосфорной кислоты соединения формулы I. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма соли монофосфорной кислоты находится в форме А. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма соли монофосфорной кислоты находится в форме В. В одном варианте осуществления соль монофосфорной кислоты соединения формулы I является аморфной. В другом варианте осуществления форма представляет собой гидрохлорид соединения формулы I. В иллюстративном варианте осуществления гидрохлорид представляет собой кристаллический дигидрат или аморфную форму.

Такие композиции могут находиться в форме, например, гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, препаратов для инъекции, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов. В одном варианте осуществления композиция в основном не содержит воды. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для различных путей введения, например перорального и парентерального введения. Парентеральное или системное введение включает, но не ограничивается только ими, подкожные, внутривенные, внутрибрюшинные и внутримышечные инъекции. Указанные ниже дозированные формы приведены в качестве примеров и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.

Дозированные формы для инъекции обычно включают суспензии в масле или водные суспензии, которые можно приготовить с использованием подходящего диспергирующего или смачивающего агента и суспендирующего агента. Формы для инъекции могут представлять собой растворенную фазу или суспензию, которую готовят с использованием растворителя или разбавителя. Приемлемые растворители или разбавитель включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный раствор соли. В некоторых вариантах осуществления такие водные формы для инъекции готовят (или восстанавливают) непосредственно перед введением субъекту. Альтернативно, в качестве растворителей или суспендирующих агентов можно использовать стерильные масла. Обычно масло или жирная кислота является нелетучей и они включают природные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.

Предназначенные для инъекции фармацевтические композиции и/или лекарственное средство могут представлять собой порошок, применимый для восстановления с помощью подходящего, описанного выше. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, полученные сушкой вымораживанием, с помощью барабанной сушилки или распылительной сушкой порошки, аморфные порошки, гранулы, осадки или измельченные вещества. Предназначенные для инъекции фармацевтические композиции необязательно могут содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биологической доступности и их комбинации.

Для перорального, трансбуккального и сублингвального введения в виде твердых дозированных форм приемлемы порошки, суспензии, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, желатиновые капсулы и каплеты. Их можно изготовить, например, путем смешивания одной или большего количества безводных кристаллических форм, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере с одной добавкой, такой как крахмал или другая добавка. Подходящими добавками являются сахароза, лактоза, целлюлоза сахар, маннит, мальтит, декстран, крахмал, агар-агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, гуммиарабик, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды. Пероральные дозированные формы необязательно могут содержать другие ингредиенты, содействующие введению, такие как неактивный разбавитель или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, или консерванты, такие как парабен или сорбиновая кислота, или антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, токоферол или цистеин, разрыхлитель, связующие, загустители, буферы, подсластители, ароматизаторы или отдушки. Таблетки и пилюли можно дополнительно обработать подходящими образующими покрытия материалами, известными в данной области техники.

Жидкие дозированные формы для перорального введения могут находиться в форме фармацевтически приемлемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий и растворов, которые могут содержать неактивный разбавитель, такой как вода. Фармацевтические композиции и лекарственные средства можно приготовить в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как, но не ограничиваясь только ими, масло, вода, спирт и их комбинации. Для перорального или парентерального введения можно добавить фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты. В некоторых вариантах осуществления жидкие дозированные формы, в частности кристаллические формы, монофосфата свободного основания в основном не содержат воды.

Как отмечено выше, суспензии могут содержать масла. Такие масла включают, но не ограничиваются только ими, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Препарат суспензии также может содержать эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, жирные кислоты глицериды и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензии фармацевтических композиций могут содержать спирты, такие как, но не ограничиваясь только ими, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. В суспензиях фармацевтических композиций также можно использовать простые эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими, поли(этиленгликоль), углеводороды нефти, такие как минеральное масло и жидкий парафин; и воду.

Кроме этих типичных дозированных форм, описанных выше, фармацевтически приемлемые инертные наполнители и носители обычно известны специалистам в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения. Такие инертные наполнители и носители описаны, например, в публикации "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть приготовлены в виде форм кратковременного действия, быстрого высвобождения, длительного действия и пролонгированного высвобождения, как это описано ниже. Таким образом, фармацевтические высвобождения композиции также могут быть приготовлены в виде форм регулируемого или медленного высвобождения.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в форме продолжительного высвобождения для обеспечения пролонгированного хранения и/или доставки. Поэтому фармацевтические композиции и лекарственные средства можно спрессовать в пеллеты или цилиндры и имплантировать внутримышечно или подкожно в качестве форм-депо для инъекций или в виде имплантатов, таких как стенты. В таких имплантатах можно использовать известные инертные материалы, такие как силиконы и биологически разлагающиеся полимеры.

Конкретные дозы можно подобрать в зависимости от условий протекания заболевания, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, интервалов между введением доз, путей введения, скорости выведения и комбинаций лекарственных средств. Величины любой из описанных выше дозированных форм, содержащих терапевтически эффективные количества, можно определить с помощью стандартных экспериментов и поэтому они входят в объем настоящего изобретения.

В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим свободное основание соединения формулы I, в которых не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% всего свободного основания находится в композиции в виде безводной формы или в виде моногидрата. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в основном состоят из свободного основания, причем не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99% свободного основания находится в композиции в виде безводной формы или в виде моногидрата.

В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим фосфат свободного основания, в которых не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98%» или не менее примерно 99 мас.% всего фосфата свободного основания в композиции находится в виде формы A, в виде формы B или в виде аморфной формы. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в основном состоят из фосфата свободного основания, причем не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99% фосфата свободного основания находится в композиции в виде формы A, в виде формы В или в виде аморфной формы.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим гидрохлорид свободного основания, в которых не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99 мас.% всего гидрохлорида свободного основания в композиции находится в виде дигидрата или в виде аморфной формы. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в основном состоят из гидрохлорида свободного основания, причем не менее примерно 95%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98% или не менее примерно 99% фосфата свободного основания находится в композиции в виде дигидрата или в виде аморфной формы.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества безводной или гидратированной кристаллической формы или аморфной формы или композиции, содержащей безводную или гидратированную кристаллическую форму или аморфную форму, предлагаемую в настоящем изобретении, субъекту, страдающему от заболевания, патологии и/или симптомов, когда заболевание можно предупредить, подавить или облегчить его протекание путем ингибирования активности киназы, где киназа выбрана из группы, включающей FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, KDR, HER1, HER2, Bcr-Abl, Tie2 и Ret. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению безводных или гидратированных кристаллических форм, аморфных форм или композиций, содержащих безводные или гидратированные кристаллические формы или аморфные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта заболевания, при котором активность киназы FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, KDR, HER1, HER2, Bcr-Abl, Tie2 и Ret способствует патологии и/или симптоматике заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения киназа выбрана из группы, включающей FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4.

Лечение в контексте настоящего изобретения означает полное или частичное ослабление симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования этих симптомов, или содействие предупреждению или предотвращению заболевания или нарушения у субъекта, для которого существует опасность развития заболевания или нарушения. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, карциному почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы; саркому; глиобластому; лейкоз; опухоли головы или шеи; псориаз; гиперплазию предстательной железы; или неоплазию.

Например, в контексте лечения заболеваний, включая опосредуемое киназой нарушение, описанное выше, успешное лечение может включать ослабление симптомов или замедление или остановку прогрессирования заболевания, характеризующееся уменьшением содержан