Новое производное октагидротиенохинолина, фармацевтическая композиция, содержащая производное, и их применение

Новое производное октагидротиенохинолина, фармацевтическая композиция, содержащая производное, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным октагидротиенохинолина, которые проявляют активность агонистов дофаминовых рецепторов D₂, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению.

Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым обычно страдают пожилые пациенты, и количество пациентов с паркинсонизмом растет с постепенным старением общества. Патогенез болезни Паркинсона характеризуется нарушением координированной двигательной функции, таким как тремор, ригидность, акинезия, постуральная неустойчивость и т.п. Полагают, что болезнь Паркинсона является результатом дефицита дофамина в полосатом теле, который вызван дегенерацией дофаминовых нейронов в черной субстанции. По этим причинам для лечения болезни Паркинсона используют L-допу или агонисты дофаминовых рецепторов D₂.

L-допа является предшественником дофамина и метаболизируется в дофамин, который проявляет его эффективность в головном мозге. Поскольку L-допа имеет очень короткое время полужизни в сыворотке, L-допу обычно вводят в комбинации с периферическим ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитором катехол-O-метилтрансферазы, которые являются ингибиторами ферментов, метаболизирующих L-допа.

Агонисты дофаминовых рецепторов D₂ проявляют антипаркинсонический эффект путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ в полосатом теле. Кроме того, известно, что агонисты дофаминовых рецепторов D₂ пригодны для лечения синдрома усталых ног, гиперпролактинемии или сходных с ними (например, см. непатентные документы 1 или 2).

В качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ известны различные агонисты дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи и не на основе спорыньи (например, см. патентные документы 1-3 об агонистах дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи, и см. патентную литературу 4-6 об агонисте дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи).

Агонисты дофаминовых D₂ не на основе спорыньи имеют недостаток, состоящий в том, что длительность действия является более короткой, чем у агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи, поскольку их время полужизни в сыворотке короче, чем у агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи (например, см. непатентный документ 3). Более того, с агонистами дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи связаны проблемы, состоящие в побочных эффектах, таких как внезапное засыпание, сонливость и т.п.

Агонисты дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи проявляют длительную эффективность по сравнению с агонистами дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи. Однако недавно было описано, что риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний возрастает при длительном приеме высоких доз перголида, который является типичным агонистом дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи. Таким образом, в ходе введения агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи требуется периодический эхокардиографический мониторинг и т.п. Поскольку сообщается, что заболевания клапанов сердца вызываются стимуляцией роста клеток сердечных клапанов вследствие стимуляции активности рецептора 5-HT_2B в качестве патогенеза заболевания клапанов сердца, обоснованно предполагается тесная взаимосвязь заболеваний клапанов сердца и активности стимуляции рецептора 5-HT_2B (например, см. непатентный документ 4).

Таким образом, ожидается, что новые агонисты дофаминовых рецепторов D₂ будут проявлять высокую и длительную агонистическую активность в отношении дофаминовых рецепторов D₂ с меньшей активностью стимуляции рецептора 5-HT_2B.

Соединение, представленной формулой:

[Химическая формула 1]

известно как производное 4,4a,5,6,7,8,8a,9-октагидротиено[3,2g]хинолина (см. непатентный документ 5). Однако в патентной литературе 5 абсолютно не раскрыты какие-либо фармакологические эффекты данного соединения.

Список ссылок

Патентные документы

Патентный документ 1: Патент США 4166182

Патентный документ 2: Патент США 3752814

Патентный документ 3: Патент США 4526892

Патентный документ 4: Патент США 4452808

Патентный документ 5: Патент США 3804849

Патентный документ 6: Патент США 4886812

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Happe, S. et al, “CNS Drugs”, 2004, vol.18(1), pp.27-36.

Непатентный документ 2: Crosignani, P. G. et al, “Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology”, 2006, vol.125, pp.152-164.

Непатентный документ 3: Prikhojan, A. et al, “J. Neural Transm.”, 2000, vol.107, pp.1159-1164.

Непатентный документ 4: Setola, V. et al, “Mol. Pharmacol.”, 2003, vol.63, pp.1223-1229.

Непатентный документ 5: Bosch, J. et al, “J. Heterocyclic Chem.”, 1980, vol.17, pp.745-747.

Сущность изобретения

Задача, решаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление нового соединения, обладающего мощной активностью стимуляции дофаминовых рецепторов D₂, и, более предпочтительно, соединения, снижающего активность стимуляции рецепторов 5-HT_2B.

Средства для решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательную работу для решения указанной выше задачи и неожиданно обнаружили, что соединения, представленные общей формулой (I), проявляют высокую активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ по сравнению с активностью стимуляции рецепторов 5-HT_2B. На основе этих открытий было осуществлено настоящее изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение, таким образом, относится к соединению, представленному общей формулой (I):

[Химическая формула 2]

или его фармацевтически приемлемой соли,

где

R¹ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) цианогруппу,

b) карбамоильную группу,

c) C_2-7алкоксикарбонильную группу или

d) карбоксигруппу;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_1-7ацильную группу или C_2-7алкоксикарбонильную группу;

R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-j):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкильную группу,

d) бензо-конденсированную циклоалкильную группу,

e) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

f) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

g) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

h) C_2-6алкенильную группу,

i) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

j) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой любое из следующих a)-k):

a) атом водорода,

b) C_1-6алкильную группу,

c) галоген-C_1-6алкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

e) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

f) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

g) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

h) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

i) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

j) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

k) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или гидрокси-C_1-6алкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами; и

R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу или арильную группу, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится средству для лечения или профилактики болезни Паркинсона, синдрома усталых ног или гиперпролактинемии, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к агонисту дофаминовых рецепторов D₂, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, содержащему (1) соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (2) по меньшей одно антипаркинсоническое лекарственное средство, выбранное из L-допы, агонистов дофаминовых рецепторов D₂, антихолинергических средств, антагонистов аденозиновых рецепторов A_2A, антагонистов рецепторов NMDA, ингибиторов моноаминоксидазы B, ингибиторов COMT, ингибиторов декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, дроксидопы, мелеводопы, тредопса, зонисамида и амантадина гидрохлорида.

Эффекты изобретения

Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂. Более того, соединения по настоящему изобретению имеют желаемый профиль безопасности, поскольку соединения по настоящему изобретению обладают крайне невысокой активностью стимуляции рецепторов 5-HT_2B. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве терапевтического или профилактического средства от болезни Паркинсона, синдрома усталых ног или гиперпролактинемии.

Варианты осуществления изобретения

В соединении, представленном общей формулой (I), следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин “атом галогена” относится к атому фтора, хлора, бром или йода.

Термин “C_1-6алкильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, гексильная группа, изогексильная группа и т.п. Предпочтительными C_1-6алкильными группами для R⁴ являются C_1-3алкильная группа, и более предпочтительно метильная группа. Предпочтительными C_1-6алкильными группами для R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ являются C_1-3алкильная группа, и более предпочтительно метильная или этильная группа.

Термин “галоген-C_1-6алкильная группа” относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной одинаковыми или различными 1-3 атомами галогена, такой как фторметильная группа, 2-фторэтильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 3,3,3-трифторпропильная группа, 4,4,4-трифторбутильная группа и т.п.

Термин “гидроксил-C_1-6алкильная группа” относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной гидроксигруппой, такой как гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-гидрокси-1,1-диметилметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидрокси-2-метилпропильная группа, 3-гидроксипропильная группа и т.п.

Термин “C_1-6алкоксигруппа” относится к неразветвленной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.п.

Термин “C_2-7алкоксикарбонильная группа” относится к группе (C_1-6алкокси)-C(O)-, такой как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа, гексилоксикарбонильная группа и т.п.

Термин “C_1-7ацильная группа” относится к формильной группе или группе, соответствующей (C_1-6алкил)-C(O)-, такой как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, пивалоильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и т.п.

Термин “циклоалкильная группа” относится к 3-7-членному насыщенному циклическому углеводороду, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа.

Термин “бензо-конденсированная циклоалкильная группа” относится к циклоалкильной группе, конденсированной с бензольным кольцом, такой как индан-1-ильная группа, индан-2-ильная группа, тетрагидронафтален-1-ильная группа и т.п.

Термин “гетероциклоалкильная группа” относится к 4-7-членной насыщенной гетероциклической группе, которая содержит -NH-, -O- или -S- в качестве члена кольца и связана через атом углерода. Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидин-3-ильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидин-2-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, пиперидин-2-ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, пиперидин-4-ильную группу и т.п.

Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами, как, например, 1-метилазетидин-3-ильная группа, 1-метилпирролидин-3-ильная группа, 1-метилпиперидин-4-ильная группа, 1-метилпиперидин-3-ильная группа и т.п.

Термин “циклоалкил-C_1-6алкильная группа” относится к циклопропилметильной группе, циклопентилметильной группе, циклогексилметильной группе и т.п., предпочтительно циклопропилметильной группе.

Термин “гетероциклоалкил-C_1-6алкильная группа” относится к 1-метилазетидин-3-илметильной группе, 1-метилпиперидин-4-илметильной группе и т.п.

Термин “арильная группа” относится к C_6-10 ароматической углеводородной группе, такой как фенильная группа, 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа, предпочтительно к фенильной группе.

Термин “гетероарильная группа” относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу, имеющему 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, состоящей из атома кислорода, азота и серы, или 8-10-членному бициклическому ароматическому гетероциклу, имеющему 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что указанные гетероциклы не включают соседние атомы кислорода и/или серы. Примеры моноциклических ароматических гетероарильных групп включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и т.п., предпочтительно тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил. Примеры бициклических ароматических гетероарильных групп включают индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил и т.п. Гетероциклы включают все позиционные изомеры, такие как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

Термин “аралкильная группа” относится к арил-C_1-6алкильной группе, такой как бензильная группа, фенетильная группа, 1-фенилэтильная группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, нафтилметильная группа и т.п. Предпочтительными аралкильными группами для R⁵, R⁶ и R⁷ являются фенил-C_1-6алкильная группа, и более предпочтительно бензильная или фенетильная группа.

Термин “гетероарил-C_1-6алкильная группа” относится к 2-пиридилметильной группе, 3-пиридилметильной группе, 4-пиридилметильной группе, 2-пиридилэтильной группе, 3-пиридилэтильной группе, 4-пиридилэтильной группе, 2-тиенилметильной группе, имидазол-1-илметильной группе, 2-имидазол-3-илметильной группе, 2-имидазол-1-илэтильной группе, 3-имидазол-1-илпропильной группе, 2-тиазолилметильной группе и т.п.

Термин “C_2-6алкенильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, такой как CH₂=CHCH₂-, CH₂=CHCH₂CH₂-, CH₃CH=CHCH₂- и т.п.

Термин “C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа” включает 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 3-этоксипропильную группу и т.п.

Термин “циклическая аминогруппа” относится к 5-7-членному насыщенному циклическому амину, который может содержать -NH-, -O- или -S- в качестве члена кольца. Примеры циклических аминогрупп включают 1-пирролидильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, [1,4]диазепам-1-ильную группу и т.п.

Нумерация атомов кольца соединения, представленного формулой (I), является следующей:

[Химическая формула 3]

В химическом названии в настоящем описании знак “*” обозначает относительную конфигурацию асимметричного атома углерода. Например, 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диметиламино)этил]мочевина (соединение 1-24), означает, что асимметричные атомы углерода в положениях 4a, 6 и 8a представляют собой относительные конфигурации.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению содержит один или более асимметричных атомов углерода, предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры в R- или S-конфигурации по каждому из асимметричных атомов и их смесь. В таких случаях, также предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят рацемические соединения, рацемические смеси, рацемические твердые растворы, отдельные энантиомеры и смеси диастереомеров. В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет геометрические изомеры, также предусматривается, что все геометрические стереоизомеры входят в объем настоящего изобретения. В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет атропизомеры, также предусматривается, что все атропизомеры входят в объем настоящего изобретения. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль включает сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.п.

Соединения, представленные общей формулой (I), по настоящему изобретению могут существовать в форме солей. Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.; основные соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.п.; основные соли, образованные с органическими основаниями, такими как триэтиламин, пиперидин, морфолин, лизин и т.п.

В одном варианте осуществления соединения, представленного общей формулой (I), по настоящему изобретению,

предпочтительно R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ предпочтительно представляют собой атом водорода;

R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу и еще более предпочтительно метильную группу;

R⁵ предпочтительно представляет собой любое из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

более предпочтительно R⁵ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

еще более предпочтительно R⁵ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

d) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода,

R⁷ предпочтительно представляет собой любое из следующих a)-i):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу;

более предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу;

еще более предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

c) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы, или

d) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу;

особенно предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-b):

a) C_1-6алкильную группу или

b) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу; и

предпочтительно R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой C_1-6алкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами; или предпочтительно R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет собой C_1-6алкильную группу, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами.

В одном варианте осуществления соединения, представленного формулой (I),

соединение, представленное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение общей формулы (II), где

[Химическая формула 4]

,

и конфигурация в положениях 4a, 6 и 8a кольца хинолина в 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолине соответствует относительной конфигурации,

более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение общей формулы (III), где

[Химическая формула 5]

,

и конфигурация в положениях 4a, 6 и 8a кольца хинолина 4H,4aH,5H,6H,H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолина соответствует абсолютной конфигурации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу; и

R² и R³ представляют собой атом водорода.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода; и

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-i):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-i):

a) C_1-6 алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

c) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы, или

d) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляют собой метильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

d) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода, и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-b):

a) C_1-6алкильную группу или

b) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

Конкретными примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (соединение 1-1);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-