2573560 - Производные арилэтинила

Производные арилэтинила

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новому этинильному производному формулы I, в виде рацемической смеси или соответствующего энантиомера и/или оптического изомера и/или стереоизомера или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, образованных добавлением кислоты. Соединения являются аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5) и могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных действием mGluR5, где заболеванием является шизофрения, когнитивные расстройства, синдром фрагильной Х-хромосомы или аутизм. В формуле I

U - это N или C(R⁵); V - это СН или N; W - это СН или N; при условии, что только одна из групп U, V или W является атомом азота, R⁵ - это водород, метил или галоген; Y - это -N(R⁶)-, -О-, -C(R^7′)(R⁷)-, -CH₂O- или -CH₂S(O)₂-; причем R⁶ - это водород или низший алкил, a R⁷/R^7′ независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси-группу, низший алкил или низшую алкокси-группу; R¹ - это фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, которые могут содержать один или два заместителя, выбранных из галогена или низшего алкила; R²/R^2′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, С₃-С₆-циклоалкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С₃-С₆-циклоалкил или кольцо, включающее -СН₂ОСН₂-; m равно 0, 1 или 2; в случае если m равно 1, R³/R^3′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С₃-С₆-циклоалкил; или же R³ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С_3-6-циклоалкил или кольцо, включающее -(СН₂)₂ОСН₂-; n равно 0 или 1; в случае если n равно 1, R⁴/R^4′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С₃-С₆-циклоалкил; R⁴ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С_3-6-циклоалкил; или если n равно 0, a Y - это -N(R⁶)-, то R⁶ и R² могут составлять совместно с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, С_3-6-циклоалкил; или если n и m равны 0, то R² и R⁷ могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, С_3-6-циклоалкил. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл., 174 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы 1

в которой

U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -СН= или -N=;

W - это =СН- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W является атомом азота,

R⁵ - это водород, метил или галоген;

Y - это -N(R⁶)-, -O-, -C(R^7')R⁷)-, -CH₂O- или -CH₂S(O)₂-;

причем R⁶ - это водород или низший алкил, a R⁷/R^7' независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси-группу, низший алкил или низшую алкокси-группу;

R¹ - это фенил или гетероарил, которые могут содержать один или два заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила или низшей алколкси-группы;

R²/R^2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, С₃-С₆-циклоалкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С₃-С₆-циклоалкил или кольцо, включающее CH₂OCH₂-;

m равно 0, 1 или 2;

в случае если m равно 1,

R³/R^3' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, CH₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

или R³ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил или кольцо, включающее (CH₂)₂OCH₂-;

n равно 0 или 1;

в случае если n - это 1,

R⁴/R^4' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, CH₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

R⁴ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

если n равно 0, a Y - это -N(R⁶)-, то R⁶ и R² могут составлять совместно с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, C₃-C₆-циклоалкил;

если пит равны 0, то R² и R⁷ могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, C_3-6-циклоалкил;

или к фармацевтически приемлемой соли, образованной добавлением кислоты, к рацемической смеси, или к его соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или его стереоизомеру.

Неожиданным открытием явилось то, что соединения общей формулы 1 являются аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5).

В центральной нервной системе (ЦНС) передача импульсов происходит путем взаимодействия нейротрансмиттера, испускаемого нейроном, с нейрорецептором.

Глутамат является главным нейротрансмиттером возбуждения в мозгу и играет исключительную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутамат-зависимые рецепторы импульсов подразделяются на две большие группы. Первая основная группа, собственно, ионотропные рецепторы, формирует лиганд-контролируемые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком.

К настоящему времени известно восемь различных членов семейства mGluR, и некоторые из них имеют даже подтипы. В соответствии с их гомологией последовательностей, механизмами передачи сигнала и агонистической селективностью, этим восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другими показаниями к применению в этой связи являются ограниченная функция мозга, причиной которой явились операции с отключением или трансплантаты, недостаточное кровоснабжение мозга, травмы позвоночника, черепно-мозговые травмы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями к применению являются ишемия, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИДом, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм медикаментозного происхождения, а также состояния, которые приводят к глутамат-дефицитным функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии.

Расстройства, которые полностью или частично опосредованы mGluRS, - это, например, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Новым направлением в разработке селективных модуляторов является идентификация соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецепторы путем связывания по сайту, отличному от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. В недавнее время выяснилось, что аллостерические модуляторы mGluR5 представляют собой новые фармацевтические субстанциии, открывающие возможность этой привлекательной альтернативы. Аллостерические модуляторы были описаны, например, в WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797, а также в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005.

В последние годы были достигнуты значительные успехи в понимании патофизиологичеких механизмов различных нарушений развития, свидетельствующие о том, что синтез белка в синапсах запускается за счет активации метаботропных глутаматных рецепторов I группы. Подобные нарушения включают синдром фрагильной X-хромосомы, аутизм, идиопатический аутизм, комплекс туберозного склероза, нейрофиброматоз 1 типа или синдром Ретта (Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1-31.19; Neuroscience 156, 2008, 203-215).

На предшествующем уровне техники описаны позитивные аллостерические модуляторы. Они представляют собой соединения, которые сами по себе не активируют рецепторы, но значительно усиливают отклики, индуцируемые агонистами, увеличивают силу и максимум эффективности. В результате связывания этих соединений повышается сродство агониста глутаматного сайта на его внеклеточном N-концевом сайте связывания. Таким образом, аллостеричекая модуляция является привлекательным механизмом повышения активации нужного физиологического рецептора. Существует недостаток селективных аллостерических модуляторов для рецептора mGluR5. Обычные модуляторы рецептора mGluR5, как правило, недостаточно растворимы в воде и обладают низкой биодоступностью при оральном введении.

Поэтому сохраняется потребность в соединениях, которые лишены этих недостатков и которые представляют собой эффективные селективные аллостерические модуляторы для рецепторов mGluR5.

Соединения формулы I выбраны благодаря их ценным терапевтическим свойствам. Их можно использовать для лечения или профилактики нарушений, имеющих отношение к аллостерическим модуляторам рецептора mGluR5.

Наиболее предпочтительными показаниями к применению соединений, представляющих собой аллостерические модуляторы, это шизофрения и когнитивная деятельность.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, в случаях если оно относится к смесям энантиомеров или диастереомеров или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к таким соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к их применению для лечения или профилактики нарушений, имеющих отношение к аллостерическим модуляторам рецептора mGluR5, таким как шизофрения, когнитивная деятельность, синдром фрагильной X-хромосомы или аутизм, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Приведенные ниже определения общих понятий, использованных в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины по отдельности или в комбинации.

Используемый в настоящем описании термин "низший алкил" обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую неразветвленную или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примерами термина "алкил" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин "алкокси" обозначает группу -O-R', в которой R' - это низший алкил по вышеприведенному определению.

Термин "этинил" обозначает группу -С≡С-.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углеродного кольца, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "гетероарил" обозначает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один N-, О- или S-гетероатом, например пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, тиенил или пиразинил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль, образованная добавлением кислоты" включает соли неорганических и органических кислот, например хлороводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, метаносульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I-А1,

в которой U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота;

R⁵ - это водород, метил или галоген;

R¹ - это фенил или гетероарил, которые могут содержать от одного до двух заместителей, выбранных из галогена, низшего алкила или низшей алкокси-группы;

R²/R^2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, C₃-C₆-циклоалкил, CH₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил или кольцо, включающее CH₂OCH₂-;

или R³ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C_3-6-циклоалкил или кольцо, включающее (CH₂)₂OCH₂-;

или фармацевтически приемлемая соль, образованная добавлением кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.

Примерами соединений формулы I-А1 являются следующие:

3-(3-фтор-5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

(5RS)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(5R или 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(5S или 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

5,5-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

3-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

5,5-диметил-3-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(5RS)-5-трет-бутил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

6-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-4-окса-6-аза-спиро[2.4]гептан-5-он

7-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-5-окса-7-аза-спиро[3.4]октан-6-он

3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-1-окса-3-аза-спиро[4.4]нонан-2-он

3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-1-окса-3-аза-спиро[4.5]декан-2-он

(5RS)-5-трет-бутил-5-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(3aRS,6aSR)-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-циклопентаоксазол-2-он

(3aRS,6aSR)-3-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-циклопентаоксазол-2-он

(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-гексагидро-циклопентаоксазол-2-он

(RS)-4,5,5-триметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

4,4,5,5-тетраметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

3-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

5,5-диметил-3-(5-пиримидин-5-илэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

5,5-диметил-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-илэтинил)-пиридин-2-ил]-оксазолидин-2-он

3-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

3-[5-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

3-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

3-[5-(6-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметил-оксазолидин-2-он

6-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-4-окса-6-аза-спиро[2.4]гептан-5-он

(6SR,7RS)-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-бензооксазол-2-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-пирано[4,3-d]оксазол-2-он или

5,5-диметил-3-(6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил)оксазолидин-2-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является

соединение формулы

в которой U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ - это водород, метил или галоген;

R¹ - это фенил или гетероарил, которые могут содержать один или два заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила или низшей алкокси-группы;

R⁷/R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси-группу, низший алкил или низшую алкокси-группу;

В частности, примерами соединений формулы I-В1 являются следующие:

4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

(3RS)-3-гидрокси-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

1-(3-фтор-5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-4,4-диметил-прирролидин-2-он

1-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

4,4-диметил-1-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

1-[5-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

4,4-диметил-1-(3-метил-5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

2-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-2-аза-спиро[4.4]нонан-3-он

(RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

(5R или 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(5S или 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(RS)-1-[5-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-м-толилэтинил-пиридин-2-ил)-прирролидин-2-он

(RS)-1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(RS)-1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

6-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-7-он

4,4-диметил-5'-фенилэтинил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(3-фтор-фенилэтинил)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(3-хлор-фенилэтинил)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(4-фтор-фенилэтинил)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-прирролидин-2-он

2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-2-аза-спиро[4.4]нонан-3-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

1-[5-(3-хлор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

1-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-прирролидин-2-он

(5R или 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(5S или 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-оксазолидин-2-он

(RS)-1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(R или S)-1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(S или R)-1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

(R или S)-1-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-метокси-4,4-диметил-прирролидин-2-он

4,4-диметил-1-(6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил)прирролидин-2-он

4,4-диметил-1-(5-(пиридин-3-илэтинил)пиразин-2-ил)прирролидин-2-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы

в которой

U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ - это водород, метил или галоген;

R⁶ - это водород или низший алкил;

или R⁶ и R² могут составлять совместно с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, C_3-6-циклоалкил;

Примерами соединений формулы I-C1 являются следующие:

4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

3-этил-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

3-изопропил-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-1,3-диаза-спиро[4.4]нонан-2-он

(RS)-4-циклопентил-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-илэтинил)-пиридин-2-ил]-имидазолидин-2-он

1-[5-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-пиридазин-4-илэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-хлор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-пиримидин-5-илэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-м-толилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

(RS)-2-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиридин-3-он

(RS)-2-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиридин-3-он

(RS)-2-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиридин-3-он

(RS)-4-циклопропил-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

(3aSR7aRS)-(3aRS,7RS)-1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-октагидро-бензоимидазол-2-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-метил-3-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-октагидро-бензоимидазол-2-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-3-метил-октагидро-бензоимидазол-2-он

4-метил-6-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-4,6-диаза-спиро[2.4]гептан-5-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-этил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-октагидро-бензоимидазол-2-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-этил-3-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-октагидро-бензоимидазол-2-он

(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-изопропил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-октагидро-бензоимидазол-2-он

(3aRS,6aSR)-1-метил-3-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[d]имидазол-2(1Н)-он

(RS)-4-трет-бутил-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-3-метил-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3-метил-гексагидро-циклопента-имидазол-2-он

1-[3-фтор-5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

1-[3-фтор-5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

6-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-4,6-диаза-спиро[2.4]гептан-5-он

6-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-4,6-диаза-спиро[2.4]гептан-5-он

3,4,4-триметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(3,4-ди-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3,4,4-триметил-имидазолидин-2-он

3-изопропил-4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-изопропил-4,4-диметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-изопропил-4,4-диметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-этил-4,4-диметил-имидазолидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-3-этил-4,4-диметил-имидазолидин-2-он

4-метил-6-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-4,6-диаза-спиро[2.4]гептан-5-он

3,4,4-триметил-1-(6-(м-толилэтинил)пиридазин-3-ил)имидазолидин-2-он

1-(6-((3-хлорфенил)этинил)пиридазин-3-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-(фенилэтинил)пиразин-2-ил)имидазолидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-(пиридин-3-илэтинил)пиразин-2-ил)имидазолидин-2-он

1-(5-((3-фторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он

1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он

(3aRS,6aSR)-1-метил-3-(6-фенилэтинил-пиридазин-3-ил)-гексагидро-циклопентаимидазол-2-он или

(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридазин-3-ил]-3-метил-гексагидро-циклопентаимидазол-2-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы

в которой U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ это водород, метил или галоген;

R⁴ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C_3-6-циклоалкил;

Примерами соединений формулы I-D1 являются следующие:

5,5-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

6,6-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

6,6-диметил-3-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(3-хлор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

6,6-диметил-3-(5-м-толилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

3-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он

7,7-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазепан-2-он

(RS)-5-гидрокси-6,6-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

(4aRS,7aSR)-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-циклопента[е][1,3]оксазин-2-он

(4aRS,7aRS)-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-гексагидро-циклопента[е][1,3]оксазин-2-он

(RS)-5,6,6-триметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-6-метоксиметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-5-метокси-6,6-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-5,6,6-триметил-3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-3-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-5,6,6-триметил-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-3-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-5,6,6-триметил-[1,3]оксазинан-2-он

(RS)-3-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-5,6,6-триметил-[1,3]оксазинан-2-он

6,6-диметил-3-(6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил)-1,3-оксазинан-2-он

6,6-диметил-3-(5-(фенилэтинил)пиразин-2-ил)-1,3-оксазинан-2-он

(RS)-3-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-5-метокси-6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы

в которой

U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ - это водород, метил или галоген;

R⁷/R^7' независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси-группу, низший алкил или низшую алкокси-группу;

R⁴ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C_3-6-циклоалкил;

или фармацевтически приемлемая соль, образованная добавлением

кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.

В частности, примерами соединений формулы I-Е1 являются следующие:

5,5-диметил-5'-фенилэтинил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5'-(3-фтор-фенилэтинил)-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он

5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-2-он

4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-2-он

1-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-пиперидин-2-он

1-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-пиперидин-2-он

4,4-диметил-1-(6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил)пиперидин-2-он

1-(5-((3-фторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-4,4-диметилпиперидин-2-он

4,4-диметил-1-(5-(пиридин-3-илэтинил)пиразин-2-ил)пиперидин-2-он или

4,4-диметил-1-(5-(фенилэтинил)пиразин-2-ил)пиперидин-2-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы

в которой U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -CH= или -N=;

W - это =CH- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ - это водород, метил или галоген;

R⁶ - это водород или низший алкил;

R²/R^2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, C₃-C₆-циклоалкил, CH₂-низшую алкокси-группу, или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил или кольцо, включающее CH₂OCH₂-;

R³/R^3' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

или R³ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они

присоединены, составлять С_3-6-циклоалкил или кольцо, включающее (CH₂)₂OCH₂-;

R⁴/R^4' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

R⁴ и R² могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C_3-6-циклоалкил;

Примерами соединений формулы I-F1 являются следующие:

5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-тетрагидро-пиримидин-2-он

1,5,5-триметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-тетрагидро-пиримидин-2-он

3,4,4-триметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-тетрагидро-пиримидин-2-он

1-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-тетрагидро-пиримидин-2-он

1-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-3,4,4-триметил-тетрагидро-пиримидин-2-он

3,4,4-триметил-5'-фенилэтинил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиримидинил-2-он

5'-(3-фтор-фенилэтинил)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиримидинил-2-он

5'-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиримидинил-2-он

4,4-диметил-1-(5-(фенилэтинил)пиразин-2-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он

3,4,4-триметил-1-(5-(фенилэтинил)пиразин-2-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он

1-(5-((3-фторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-4,4-диметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он или

1-(5-((3-фторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-3,4,4-триметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы

в которой

U - это =N- или =C(R⁵)-;

V - это -СН= или -N=;

W - это =СН- или =N-;

при условии, что только одна из групп U, V или W может являться атомом азота.

R⁵ - это водород, метил или галоген;

Y - это -N(R⁶)-, -O-, -C(R^7')R⁷)-, -СН₂О- или -CH₂S(O)₂-;

R²/R^2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, C₃-C₆-циклоалкил, СН₂-низшую алкокси-группу, или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил или кольцо, включающее CH₂OCH₂-;

или R² и R⁷ могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, C_3-6-циклоалкил;

Примерами соединений формулы I-G1 являются следующие:

(1RS,5SR)-6-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-6-аза-бицикло[3.2.0]гептан-7-он

3,3-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-азетидин-2-он или

(1RS,5SR)-6-(5-пиридин-3-илэтинил-пиридин-2-ил)-6-аза-бицикло[3.2.0]гептан-7-он.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение

формулы I, в которых Y - это -CH₂O-, например:

(RS)-6-метил-4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он или

6,6-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение

формулы I, в котором Y- это -CH₂S(O)₂-, например:

1,1 -диоксо-4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-тиоморфолин-3-он Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение

формулы I, в которых m равно 2, например:

7,7-диметил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-[1,3]оксазепан-2-он.

Одним из объектов настоящего изобретения является производное этинила формулы I

в которой

Х - это N или C-R⁵,

где R⁵ - это водород или галоген;

Y - это N-R⁶, О или CHR⁷,

где R⁶ - это водород или низший алкил, а R⁷ - это водород, гидрокси-группа, низший алкил или низшая алкокси-группа;

R¹ - это фенил или гетероарил, которые могут в качестве заместителя содержать галоген, низший алкил или низшую алкокси-группу;

R²/R^2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

m равно 0 или 1; в случае если m равно 1,

R^3'/R³ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН₂-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять C₃-C₆-циклоалкил;

n равно 0 или 1; в случае если n равно 1,

если m равно 1 и n равно 0, R³ и R² могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, С_3-6-циклоалкил;

если m равно 0 и n равно 1, R⁴ и R² могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, С_3-6-циклоалкил;

или фармацевтически приемлемая соль, обра

Производные арилэтинила

Патент 2573560