Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы на основе изоиндолинона

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы на основе изоиндолинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и к способам применения композиций для лечения различных нарушений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

PI3K представляют собой семейство киназ липидов, которые катализируют фосфорилирование мембранного липида фосфатидилинозитола (PI) по 3'-OH кольца инозитола с образованием PI 3-фосфата [PI(3)P, PIP], PI 3,4-бифосфата [PI(3,4)P₂, PIP₂] и PI 3,4,5-трифосфата [PI(3,4,5)P₃, PIP₃]. PI(3,4)P₂ и PI(3,4,5)P₃ действуют в качестве центров для привлечения различных белков внутриклеточной передачи сигнала, которые, в свою очередь, образуют комплексы передачи сигнала для трансляции внеклеточных сигналов на цитоплазматическую сторону плазматической мембраны.

До настоящего времени идентифицировано восемь PI3K млекопитающих, включая четыре PI3K класса I. Класс Ia включает PI3Κα, PI3Κβ и PI3Κδ. Все из ферментов класса Ia представляют собой гетеродимерные комплексы, содержащие каталитическую субъединцу (p110a, p110β или p110δ), связанную с содержащей SH2-домен адаптерной субъединицей p85. PI3K класса Ia активируются через передачу сигнала тирозинкиназы и вовлечены в пролиферацию и выживание клеток. PI3Kα и PI3Kβ также вовлечены в образование опухоли при различных злокачественных опухолях человека. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kα и PI3Kβ пригодны для лечения различных типов злокачественной опухоли.

PI3Kγ, единственный представитель PI3K класса Ib, состоит из каталитической субъединицы p110γ, которая связана с регуляторной субъединицей p101. PI3Kγ регулируется сопряженными с G-белком рецепторами (GPCR) через связь с субъединицами βγ гетеротримерных G-белков. PI3Kγ экспрессируется, главным образом, в кроветворных клетках и кардиомиоцитах и вовлечена в воспаление и функционирование тучных клеток. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kγ пригодны для лечения различных воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотя был разработан ряд ингибиторов PI3K, остается потребность в дополнительных соединениях для ингибирования PI3K для лечения различных нарушений и заболеваний, особенно нарушений и заболеваний, поражающих центральную нервную систему (ЦНС). Таким образом, было бы желательно разработать дополнительные соединения, которые являются пригодными в качестве ингибиторов PI3K, которые проникают через гематоэнцефатический барьер (ГЭБ).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было открыто, что соединения по этому изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Таким образом, изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу:

или их фармацевтически приемлемым солям, где каждый из A, B, C, D, E, X¹, X², R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в настоящем описании.

Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Эти соединения и фармацевтические композиции пригодны для лечения или снижения тяжести различных нарушений, включая аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания ЦНС.

Соединения и композиции, предусматриваемые в рамках настоящего изобретения, также пригодны для исследования PI3K в биологических и патологических явлениях; исследованиях внутриклеточных каскадов передачи сигнала, опосредуемых такими киназами; и для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология

Как используют в рамках изобретения, применяются следующие определения, если нет иных указаний. Для целей настоящего изобретения, химические элементы указаны в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, основные принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Соединения, которые изображены с определенными стереохимическими центрами, являются стереохимически чистыми, но, тем не менее, с не определенной абсолютной стереохимией. Такие соединения могут иметь либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию. В тех случаях, когда такое абсолютное распределение определено, хиральный центр(ы) обозначен на изображении как R или S.

Как описано в настоящем описании, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как представлены, главным образом, выше, или как проиллюстрировано конкретными классами, подклассами и типами по изобретению. Будет понятно, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", которому либо предшествует, либо не предшествует термин "необязательно", относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если нет иных указаний, необязательно замещенная группа может обладать заместителем в каждом поддающемся замещению положению группы. Когда более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми в каждом положении, либо они могут отличаться.

Как описано в настоящем описании, когда термин "необязательно замещенный" предшествует перечню, указанный термин относится ко всем последующим поддающимся замещению группам в этом перечне. Например, если X представляет собой галоген; необязательно замещенный C_1-3алкил или фенил; X может представлять собой либо необязательно замещенный алкил, либо или необязательно замещенный фенил. Аналогично, если термин "необязательно замещенный" следует после перечня, указанный термин также относится ко всем поддающимся замещению группам в предшествующем перечне, если нет иных указаний. Например: если X представляет собой галоген, C_1-3алкил или фенил, где X необязательно замещен J^X, тогда как C_1-3алкил, так и фенил, может быть необязательно замещен J^X. Как будет понятно специалисту в данной области, группы, такие как H, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃ не включены, поскольку они не являются поддающимися замещению группами. Если радикал заместителя или структура не идентифицированы или не определены как "необязательно замещенные", радикал заместителя или структура являются незамещенными.

Комбинации заместителей, предусматриваемых этим изобретением, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят к стабильным или химически допустимым соединениям. Термин "стабильный", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их продукцию, детекцию и предпочтительно их выделение, очистку и применение для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании.

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как используют в рамках изобретения, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности. Если нет иных указаний, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 атомов углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 атомов углерода. Пригодные алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Дополнительные примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил. Термины "алкил" и приставка "алк-", как используют в рамках изобретения, включают как неразветвленную, так и разветвленную насыщенную углеродную цепь. Термин "алкилен", как используют в рамках изобретения, соответствует насыщенной двухвалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, и его примерами являются метилен, этилен, изопропилен и т.п. Термин "алкилиден", как используют в рамках изобретения, соответствует двухвалентной неразветвленной алкильной соединительной группе. Термин "алкенил", как используют в рамках изобретения, соответствует одновалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Термин "алкинил", как используют в рамках изобретения, соответствует одновалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей.

Термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл") относится к моноциклическому C₃-C₈углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, и где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Пригодные циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Следующие примеры алифатических групп включают циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический", как используют в рамках изобретения, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, которые являются одинаковыми или отличаются, и которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но которая не является ароматической, и которая имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, где один или несколько членов кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 8 членов в кольце.

Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин "гетероатом" означает один или несколько из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота; или поддающийся замещению азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NR⁺ (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термин "ненасыщенный", как используют в рамках изобретения, означает, что группа имеет один или несколько элементов ненасыщенности.

Термин "алкокси" или "тиоалкил", как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе, как определено выше, связанной с основной углеродной цепью через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термины "галогеналкил", "галогеналкенил" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин "галоген" означает F, CI, Br или I.

Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклической, бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей всего от шести до четырнадцати членов в кольце, где указанная кольцевая система имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Примеры арильных колец включают фенил, нафтил и антрацен.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси" относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевой системе, имеющей всего от пяти до четырнадцати членов в кольце, где указанная кольцевая система имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы или фосфора, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

В некоторых вариантах осуществления арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкил, гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Пригодные заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают: галоген; C_1-4алифатическую группу, -OH; -OR°; -SH°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил (Ph); -O(Ph); -(CH₂)_1-2(Ph); -CH=CH(Ph); -NO₂; -CN; -NH₂; -NH(R°); -N(R°)₂; -NHC(O)R°; -NR°C(O)R°; -NHC(S)R°; -NR°C(S)R°; -NHC(O)NH₂; -NHC(O)NH(R°); -NHC(O)N(R°)₂; -NR°C(O)NH(R°); -NR°C(O)N(R°)₂; -NHC(S)NH₂; -NHC(S)N(R°)₂; -NHC(S)NH(R°); -NR°C(S)NH(R°); -NR°C(S)N(R°)₂; -NHC(O)OR°; -NR°C(O)OR°; -C(O)OH; -C(O)OR°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)NH₂; -C(O)NH(R°); -C(O)N(R°)₂; -C(S)NH₂; -C(S)NH(R°); -C(S)N(R°)₂; -OC(O)NH₂; -OC(O)NH(R°); -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(NOR°)H; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -S(O)₃H; -S(O)₂NH₂; -S(O)₂NH(R°); -S(O)₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NHS(O)₂R°; -NR°S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -(CH₂)_0-2NHC(O)R°; -1-R°; -1-N(R°)₂; -1-SR°; -1-OR°; -1-(C_3-10циклоалифатическую группу), -1-(C_6-10арил), -1-(5-10-члченный гетероарил), -1-(5-10-членный гетероциклил), оксо, C_1-4галогеналкокси, C_1-4галогеналкил, -1-NO₂, -1-CN, -1-OH, -1-CF₃; или два заместителя, на одном атоме углерода или на различных атомах углерода, вместе с атомом углерода или промежуточными атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, где L представляет собой группу C_1-6алкилена, в которой вплоть до трех элементов метилена заменены -NH-, -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR°CO-, -NHC(O)O-, -NR°C(O)O-, -S(O)₂NH-, -S(O)₂NR°-, -NHS(O)₂-, -NR°S(O)₂-, -NHC(O)NH-, -NR°C(O)NH-, -NHC(O)NR°-, -NR°C(O)NR°, -OC(O)NH-, -OC(O)NR°-, -NHS(O)₂NH-, -NR°S(O)₂NH-, -NHS(O)₂NR°-, -NR°S(O)₂NR°-, -S(O)- или -S(O)₂-, и где каждый встречающийся R° независимо выбран из необязательно замещенной C_1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила или -CH₂(Ph), или два независимо встречающихся R°, на одном заместителе или на различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которыми связана каждая группа R°, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Неограничивающие необязательные заместители на алифатической группе R° включают -NH₂, -NH(C_1-4алифатическую группу), -N(C_1-4алифатическую группу)₂, галоген, C_1-4алифатическую группу, -OH, -O(C_1-4алифатическую группу), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4алифатическую группу), -O(галогенC_1-4алифатическую группу) или галогенC_1-4алифатическую группу, где каждая из указанных выше C_1-4алифатических групп в R° является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Пригодные заместители на насыщенном атоме углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из заместителей, приведенных выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы и, кроме того, включают следующие: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)O(алкил), =NNHS(O)₂(алкил) или =NR^*, где каждый R^* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-8алифатической группы. Необязательные заместители на алифатической группе R выбраны из -NH₂, -NH(C_1-4алифатической группы), -N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, -OH, -O(C_1-4алифатической группы), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4алифатической группы), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4алифатической группы), -C(O)N(C_1-4алифатической группы)₂, -O(галоген-C_1-4алифатической группы) и галоген(C_1-4алифатической группы), где каждая из указанных выше C_1-4алифатических групп R^* является незамещенной; или два R^* на одном азоте, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

В некоторых вариантах осуществления необязательные заместители на атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -C(O)OR⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -S(O)₂R⁺, -S(O)₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺S(O)₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или два независимо встречающихся R⁺, на одном заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которыми связана группа R⁺, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбраны из -NH₂, -NH(C_1-4алифатической группы), -N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, -OH, -O(C_1-4алифатической группы), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4алифатической группы), -O(галоген(C_1-4алифатической группы)), или галоген(C_1-4алифатической группы), где каждая из указанных выше C_1-4алифатических групп в R⁺ является незамещенной.

Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимо встречающихся R° (или R⁺, или любая другая переменная, сходным образом определенная в настоящем описании), могут, взятые вместе с атомом(ами), с которым каждая из переменных связана, образовывать 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Иллюстративные кольца, которые образуются, когда два независимо встречающихся R° (или R⁺, или любые другие переменные, сходным образом определенные в настоящем описании), взятые вместе с атомом(ами), с которыми каждая из переменных связана, включают, но не ограничиваются ими, следующие: a) два независимо встречающихся R° (или R⁺, или любые другие переменные, сходным образом определенные в настоящем описании), которые связаны с одним атомом и, взятые с этим атомом, образуют кольцо, например N(R°)₂, где оба встречающихся R°, взятые вместе с атомом азота, образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) два независимо встречающихся R° (или R⁺, или любые другие переменные, сходным образом определенные в настоящем описании), которые связаны с различными атомами и, взятые вместе с обоими из этих атомов, образуют кольцо, например, где фенильная группа замещена двумя встречающимися OR° , эти два встречающихся R°, взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, образуют конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо . Будет понятно, что может образовываться множество других колец, когда два независимо встречающихся R° (или R⁺, или любые переменные, сходным образом определенные в настоящем описании), взятые вместе с атомом(ами), с которым каждая из переменных связана, и что подразумевается, что примеры, подробно описанные выше, не являются ограничивающими.

В некоторых вариантах осуществления элемент метилена алкильной или алифатической цепи необязательно заменен другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но не ограничиваются ими, -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NR°CO-, -NR°C(O)O-, -S(O)₂NR°-, -NR°S(O)₂-, -NR°C(O)NR°-, -OC(O)NR°-, -NR°S(O)₂NR°-, -S(O)- или -S(O)₂-, где R° является таким, как определено в настоящем описании. Если нет иных указаний, необязательные замены образуют химически стабильное соединение. Необязательная замена атома или группы может встречаться в цепи или на любом конце цепи; т.е. в точке присоединения и/или также на конце. Две необязательных замены также могут быть соседними друг с другом в цепи, при условии, что это приводит к химически стабильному соединению. Если нет иных указаний, если замена встречается на конце, заменяющий атом связан с H на конце. Например, если один элемент метилена -CH₂CH₂CH₃ необязательно заменен -O-, полученное соединение может представлять собой -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH.

Как описано в настоящем описании, связь, изображенная от заместителя к центру одного кольца во множественной кольцевой системе (как представлено ниже) отражает замещение заместителем в поддающемся замещению положении любого из колец во множественной кольцевой системе. Например, структура a отражает возможное замещение в любом из положений, представленных в структуре b.

Структура a	Структура b

Это также применимо к множественным кольцевым системам, конденсированным с необязательными кольцевыми системами (которые изображаются пунктирными линиями). Например, в структуре c, X представляет собой необязательный заместитель как для кольца A, так и для кольца B.

Структура с

Однако, если каждое из двух колец во множественной кольцевой системе имеет отличающиеся заместители, изображенные от центра каждого кольца, тогда, если нет иных указаний, каждый заместитель отражает только замещение на кольце, к которому он присоединен. Например, на структуре d, Y представляет собой необязательный заместитель только для кольца A, и X представляет собой необязательный заместитель только для кольца B.

Структура d

Термин "защитная группа", как используют в рамках изобретения, обозначает группы, предназначенные для защиты функциональной группы, например, такой как спирт, амин, карбоксил, карбонил и т.д., от нежелательных реакций в процессе синтеза. Обычно используемые защитные группы описаны в Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3^rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), которая включена в настоящий документ в качестве ссылки. Примеры азот-защитных групп включают ацильную, ароильную или карбамильную группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и хиральные вспомогательные группы, такие как защищенные или незащищенные D-, L- или D,L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п., арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Термин "пролекарство", как используют в рамках изобретения, обозначает соединение, которое трансформируется in vivo в соединение формулы I или соединение, приведенное в таблице 1. Такая трансформация может обеспечиваться, например, гидролизом в крови или ферментативной трансформацией пролекарственной формы в исходную форму в крови или ткани. Пролекарства соединений по изобретению могут представлять собой, например, сложные эфиры. Сложные эфиры, которые можно использовать в качестве пролекарств в рамках настоящего изобретения, представляют собой фениловые сложные эфиры, алифатические (C₁-C₂₄) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит OH-группу, может быть ацилированным в этом положении в его форме пролекарства. Другие формы пролекарств включают фосфаты, например, такие как фосфаты, образующиеся при фосфонировании OH-группы на исходном соединении. Подробное обсуждение пролекарств предоставлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996, каждая из которых включена в настоящий документ в качестве ссылки.

Если нет иных указаний, структуры, представленные в настоящем описании, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, изомеры по двойной связи (Z) и (E), и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, в объем изобретения входят единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению.

Если нет иных указаний, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений по изобретению. Кроме того, если нет иных указаний, структуры, изображенные в настоящем описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одной или нескольких изотопно обогащенных форм. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах, или в качестве ингибиторов PI3K с улучшенным терапевтическим профилем.

Описание соединений по изобретению

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

X¹ представляет собой N или CH;

X² представляет собой N, CH или C-CH₃;

R¹ выбран из фенильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, кольца пиридона, или 9-10-членной конденсированной бициклической гетероарильной или гетероциклической кольцевой системы, где каждое из указанных колец или кольцевых систем необязательно замещено 1 или 2 независимо встречающимися R^1a, и каждое из указанных гетероарильных или гетероциклических колец имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R^1a представляет собой хлор, фтор, C_1-8алифатическую группу, -(CH₂)_0-2C_3-6циклоалифатическую группу, -(CH₂)_0-2-5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, -CN, -C(O)C_1-4алифатическую группу, -C(O)NH(C_1-4алифатическую группу), -C(O)N(C_1-4алифатическую группу)₂, -C(O)OC_1-4алифатическую группу, -S(O)₂NH(C_1-4алифатическую группу), -S(O)₂N(C_1-4алифатическую группу)₂ или -S(O)₂C_1-4алифатическую группу, где вплоть до 3 несоседних атомов углерода указанной алифатической или циклоалифатической группы R^1a могут быть замещены -O-, -S- или -N(R^1b)-, и где каждая из алифатической, циклоалифатической или гетероциклической групп R^1a необязательно и независимо замещена вплоть до 4 встречающимися J^R;

каждый J^R независимо представляет собой фтор, оксо, -(CH₂)_0-2CN, -(CH₂)_0-2CF₃, -C(O)R^1b, -C(O)N(R^1b)₂, -C(O)O(R^1b), -N(R^1b)₂, -N(R^1b)C(O)R^1b, -(CH₂)_0-2OR^1b, фенил или 5-6-членный гетероарил, 4-6-гетероциклил, или 9-11-членный конденсированный бициклический гетероарил или гетероциклил, причем каждое из указанных гетероарильных или гетероциклильных колец имеет вплоть до 3 атомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где каждая из указанных циклоалифатических, фенильных, гетероарильных или гетероциклильных групп необязательно замещена вплоть до 2 R^1c;

каждый R^1b независимо выбран из водорода, C_1-8алифатической группы, -(CH₂)_0-1C_3-6циклоалифатической группы, -(CH₂)_0-1C_4-6гетероциклической группы, имеющей вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N или O, или две R^1b, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где каждое алифатическое, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до трех атомов F или вплоть до двух -OH, -C_1-2алкильных или -OC_1-2алкильных групп;

каждый R^1c независимо представляет собой фтор, хлор, C_1-4алифатическую группу, -(CH₂)_0-2ОН, -CN, -C(O)C_1-4алифатическую группу или -C(O)OC_1-4алифатическую группу;

R² представляет собой водород, F, Cl, CF₃, C_1-2алифатическую группу, C_3-4циклоалифатическую группу, -N(CH₃)₂, -N(CH₂)₃, -OCF₃, -OCHF₂ или -OC_1-2алифатическую группу;

R³ представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, C_3-6циклоалифатическую группу, C_4-7гетероциклильную группу, имеющую 1 или 2 атома, выбранных из N или O, -(CH₂)_0-1CF₃, -OH, -OC_1-6алифатическую группу, -OC_3-6циклоалифатическую группу, -OC_3-6гетероциклильную группу, имеющую один атом кислорода, -O(CH₂)₂OC_1-2алифатическую группу или -OC_1-2алкилC(O)OC_1-3алифатическую группу, или бензил; и

R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-6-членное циклоалифатическое кольцо, 3-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до двух атомов, выбранных из N или O, или C₂алкенил, где каждая из указанных алифатических, циклоалифатических или гетероциклильных групп R³, R⁴, или R³ и R⁴ вместе необязательно замещена посредством вплоть до трех атомов F или вплоть до двух C_1-2алкильных, -C(O)C_1-4алкильных, -C(O)OC_1-4алкильных, -OH, или -OC_1-2алкильных групп;

A представляет собой N или CR^A;

B представляет собой N или CR^B, или A=B представляет собой атом серы;

C представляет собой N или CR^C;

D представляет собой N или CR^D;

E представляет собой N или CR^E, где не более двух из A, B, C, D или E представляют собой N;

R^A представляет собой водород, CH₃ или OCH₃;

R^B представляет собой водород, F, Cl, C_1-3алифатическую группу, -(CH₂)_0-1CF₃, -(CH₂)_0-1CHF₂ или -O(CH₂)_0-1CF₃;

R^C представляет собой водород, F, Cl, C_1-3алифатическую группу, -(CH₂)_0-1CF₃, -(CH₂)_0-1CHF₂, N(R^1b)₂, -OH, -O(CH₂)_0-1CF₃ или -OC_1-8алифатическую группу, где вплоть до 2 несоседних атомов углерода указанной алифатической группы могут быть замещены -O-;

R^D представляет собой водород, фтор, хлор, C_1-4алифатическую группу, -C(O)OH, -C(O)OC_1-4алифатическую группу, -C(O)N(R^1b)₂, -CN, -C(R^D1)=N-OR^1b, -N(R^1b)₂, -N(R^D1)C(O)C_1-4алифатическую группу, -N(R^D1)C(O)фенил, -N(R^D1)S(O)₂C_1-4алифатическую группу, -N(R^D1)S(O)₂N(R^1b)₂, -N(R^D1)S(O)₂фенил-OH, -OC_1-8алифатическую группу, -O(CH₂)_0-1C_3-6циклоалифатическую группу, -SC_1-4алифатическую группу, -S(O)C_1-4алифатическую группу, -S(O)₂C_1-4алифатическую группу или -S(O)₂N(R^1b)₂; где вплоть до 2 несоседних атомов углерода указанной алифатической, циклоалифатической или гетероциклической группы R^D может быть замещен -O-, и каждый из указанной алифатической группы, циклоалифатической группы или фенила R^D могут быть замещены посредством вплоть до 5 атомов фтор; или R^D и R^C, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное или пиридильное кольцо;

каждый R^D1 независимо представляет собой водород или C_1-2алкил; и

R^E представляет собой водород, F, Cl, -NHC(O)C_1-8алифатическую группу, -OH, -OC_1-2алифатическую группу, -(CH₂)_0-1CF₃, -(CH₂)_0-1CHF₂, C_1-3алифатическую группу, C_3-4циклоалифатическую группу, N(R^1b)₂, азетидин-1-ил.

В одном варианте осуществления соединения имеют формулу I и R^D представляет собой водород, фтор, хлор, C_1-4алифатическую группу, -(CH₂)_0-1CF₃, -C(O)N(R^1b)₂, -CN, -N(R^1b)₂, -NHC(O)C_1-8алифатическую группу, -OH, -