Азольное производное

Азольное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемым солям, а также средствам для предотвращения или лечения алопеции, которые содержат в качестве активного ингредиента такие новые соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

Предшествующий уровень техники

Алопеция проявляется в различных типах, включая алопецию по мужскому типу, старческую алопецию, очаговую алопецию и алопецию у женщины после менопаузы. Несмотря на то что алопеция во многих случаях не является опасной для жизни, заболевание вызывает беспокойство с косметической точки зрения и часто вызывает психологические страдания, в этих условиях желательными являются эффективные средства для предотвращения или лечения алопеции.

Волосы вновь вырастают, проходя три стадии, фазы анагена, катагена и телогена (цикл развития волоса). Один цикл развития волоса, как правило, занимает период от двух до семи лет до полного завершения, и если возникает что-то аномальное, укорачивающее этот период, рост волос прекращается до достижения стадии зрелости. Вследствие этого выпадет больше волос, приводя к более низкой плотности волос, или толщина волоса уменьшается. Факторы, которые нарушают ритм цикла развития волоса, включают андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон, радиацию, лекарственные средства, такие как противораковые лекарственные средства, старение и стресс.

С целью получения терапевтических средств для лечения алопеции проводили исследования с использованием ряда различных соединений, и опубликовано, например, что иммуносупрессор FK506 (такролимус) обладает заметным стимулирующим рост волос действием на многих моделях на животных (см. патентный документ 1 и непатентный документ 1). Действие FK506 подтвердили на моделях очаговой алопеции, которую считают аутоиммунным заболеванием (см. непатентные документы 2 и 3), а также в тестах роста волос с использованием нормальных мышей и моделей медикаментозной алопеции (см. непатентные документы 4 и 5). Однако вследствие своего иммуносупрессивного действия FK506 обладает высоким риском развития побочных эффектов, таким образом, желательным является более безопасное соединение, которое является эффективным в качестве терапевтического средства для алопеции, не оказывающего иммуносупрессивного действия.

В последнее время открыли ряд соединений, которые связываются с иммунофилином FKBP12 (FK506-связывающим белком с молекулярной массой 12 кДа), не вызывая иммуносупрессивного действия (см. патентные документы 2-10). Описано, что некоторые их этих производных обладают стимулирующим рост волос действием (см. патентные документы 11 и 12). Однако не опубликовано, что другие производные обладают каким-либо стимулирующим рост волос действием, и многое остается неясным касательно взаимоотношения активности связывания с иммунофилином FKBP12 и стимулирующим рост волос действием. Кроме того, раскрыто, что опубликованные связывающие FKBP12 соединения не обладают такими же структурами азолов, как указано в настоящем изобретении.

Список ссылок

Патентная литература

Патентный документ 1: патент Японии № 2925285

Патентный документ 2: WO 1996/040633

Патентный документ 3: WO 1992/019593

Патентный документ 4: WO 2000/027811

Патентный документ 5: WO 1999/062511

Патентный документ 6: WO 1999/045006

Патентный документ 7: WO 2000/005231

Патентный документ 8: WO 2001/042245

Патентный документ 9: JP 2004-123556 A

Патентный документ 10: JP 2004-123557 A

Патентный документ 11: WO 98/55090

Патентный документ 12: WO 2008/075735

Непатентная литература

Непатентный документ 1: Yamamoto et al., "J. Invest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994

Непатентный документ 2: Freyschmidt-Paul et al., "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001

Непатентный документ 3: McElwee et al., "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997

Непатентный документ 4: Jianga et al., "J. Invest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995

Непатентный документ 5: Maurer et al., "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемых солей и предоставление новых терапевтических средств, пригодных для предотвращения или лечения алопеции.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, представленные следующей ниже формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли могут решать указанную выше проблему, и это открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

(I) соединению, представленному формулой (1)

,

[где R₁ представляет собой следующие ниже формулы (2) или (3)

или ,

кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующими ниже формулами (4)

,

X представляет собой -(CH₂)_m-X₁-(CH₂)_n-,

X₁ представляет собой связь, -O-, -NR^aC(=O)-, -C(=O)NR^b-, -NR^cS(=O)₂-, или -S(=O)₂NR^d-,

R^a, R^b, R^c и R^d, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

m и n, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3,

R₂ представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы (указанные C_1-6алкильная группа или C_1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксигруппу, C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C_1-6алкиламиногруппу, ди-C_1-6алкиламиногруппу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилсульфонилоксигруппу, пиридонильную группу или пиримидинонильную группу] или его фармацевтически приемлемым солям;

(I') соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I), где R₂ представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы (указанная C_1-6алкильная группа или C_1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксильную группу, C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C_1-6алкиламиногруппу, ди-C_1-6алкиламиногруппу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкилсульфонилоксигруппу;

(II) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой связь, -CH₂O-, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -O-, -CH₂-NHC(=O)-, -CH₂-NHC(=O)-CH₂- или -CH₂-NHS(=О)₂-;

(III) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой -CH₂O- или -CH₂-;

(IV) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(III) и (I'), где R₁ представляет собой формулу (2);

(V) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(IV) и (I'), где кольцо A представляет собой одно из колец следующей ниже формулы (5):

или ;

(VI) соединению или его фармацевтически приемлемой соль в соответствии с любым из (I)-(V) и (I'), где R₂ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу или пиримидильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа или пиримидильная группа могут быть замещены 1-3 атомами галогена или метоксигруппами), пиридонильную группу или пиримидинонильную группу;

(VII) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (VI), где R₂ представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами);

(VIII) соединению в соответствии с (I), которое представляет собой

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид,

(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид,

(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид,

(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1H)-он,

(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон или (S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1H)-он,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(IX) фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I'), и

(X) средству для предотвращения или лечения алопеции, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I').

Полезные эффекты изобретения

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли связывались с FKBP12 и ингибировали его пептидил-пролил изомеразную (ротамазную) активность. Кроме того, соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладали такой высокой растворимостью, что для них продемонстрированы профили, предпочтительные для наружного применения. Кроме того, для соединений и их фармацевтически приемлемых солей продемонстрировано выдающееся стимулирующее рост волос действие.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли заметно не подавляют протеинфосфатазу кальциневрин, таким образом, они не обладают серьезным иммуносупрессирующим действием. Таким образом, предполагают, что препараты, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, обладают высокими характеристиками безопасности при использовании в качестве средств для предотвращения или лечения алопеции.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 1 на моделях бритой мыши.

На фиг.2 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40 на моделях бритой мыши.

На фиг.3 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40, 52, 59, 61, 63 и 64 на моделях бритой мыши.

Описание вариантов осуществления

Следующее ниже представляет собой определения нескольких важных терминов, как используют в настоящем описании.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин "C_1-6алкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу и т.д.

Термин "C_1-6алкоксигруппа" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу и т.д.

Термин "арильная группа" означает ароматическую карбоциклическую группу, которая является моноциклической-тетрациклической и которая состоит из от 6 до 18 атомов углерода, и примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу, фенантрильную группу, тетраценильную группу, пиренильную группу и т.д.

Термин "гетероарильная группа" означает моноциклическую или конденсированную циклическую ароматическую гетероциклическую группу, и примеры включают пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, фурильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, нафтиридинильную группу, хиназолинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, индолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, 1H-индазолильную группу, 2H-индазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, индолизинильную группу, бензофуразанильную группу, тиенопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, имидазопиразинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, триазолопиримидинильную группу, тиенотиенильную группу, имидазотиазолильную группу и т.д.

Термин "моно-C_1-6алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную одной C_1-6алкильной группой, как определено выше, и примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу, изопропиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, трет-пентиламиногруппу, 1,2-диметилпропиламиногруппу и т.д.

Термин "ди-C_1-6алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя соответственно независимыми C_1-6алкильными группами, как определено выше, и примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, ди-втор-бутиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, ди-трет-пентиламиногруппу, ди-1,2-диметилпропиламиногруппу, этилметиламиногруппу, изопропилметиламиногруппу, изобутилизопропиламиногруппу и т.д.

Термин "C_1-6алкилсульфонилоксигруппа" означает сульфонилоксигруппу, замещенную C_1-6алкильной группой, определенной выше, и примеры включают метилсульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, н-пропилсульфонилоксигруппу, изопропилсульфонилоксигруппу, н-бутилсульфонилоксигруппу, 2-метил-н-бутилсульфонилоксигруппу, трет-бутилсульфонилоксигруппу, н-пентилсульфонилоксигруппу, н-гексилсульфонилоксигруппу и т.д.

В соединениях по настоящему изобретению

X предпочтительно представляет собой связь, -CH₂O-, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -O-, -CH₂-NHC(=О)-, -CH₂-NHC(=O)-CH₂- или -CH₂-NHS(=O)₂-, и

X более предпочтительно представляет собой -CH₂O-,

кроме того, предпочтительно

R₁ представляет собой формулу (2), и

кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующей ниже формулой (5)

или

и R₂ представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами).

Термин "алопеция" означает состояние, при котором некоторая часть или все волосы выпадают или исчезают, или изменяются в сторону более тонких и коротких волос. Алопеция проявляется в различных типах, которые включают, но конкретно не ограничены ими, алопецию по мужскому типу, себорейную алопецию, старческую алопецию, очаговую алопецию, медикаментозную алопецию вследствие, например, введения противораковых лекарственных средств, рубцовую алопецию и послеродовую алопецию, которая проявляется после родов. Алопеция часто является результатом нарушенного цикла развития волоса и активируется укороченной фазой анагена вследствие, например, задержки клеточной пролиферации.

Термин "цикл развития волоса" относится к циклу роста волос и представляет собой период, состоящий из трех стадий: (1) фазы анагена (периода, в течение которого волосяной фолликул претерпевает повторное деление, вызывая активный рост волос; для волос на коже головы фаза анагена длится от двух до шести лет); (2) фазы катагена (периода, в течение которого рост волос уменьшается, и фолликул сжимается; для волос на коже головы фаза катагена длится от одной до двух недель) и (3) фазы телогена (периода, в течение которого фолликул полностью разрушается и остается в состоянии покоя; для волос на коже головы фаза телогена длится от трех до четырех месяцев). Как правило, от 80 до 90 процентов волос находятся в фазе анагена, и менее одного процента находятся в фазе катагена, где оставшаяся часть находится в фазе телогена. Алопеция включает нарушения цикла развития волоса, и, в частности в алопеции по мужскому типу, продолжительность фазы анагена укорачивается, и волос переходит в фазу катагена/телогена до того, как он вырастает до более толстого терминального волоса, таким образом увеличивается процент волос в фазе телогена и терминальный волос заменяется тонким пушком.

Термин "средства для предотвращения или лечения алопеции" по настоящему изобретению относится к лекарственным средствам, которые обладают одним из следующих действий: 1) индукция перехода от фазы телогена к фазе анагена (т.е. индукция развития волос), 2) стимулирование роста волос, 3) продление фазы анагена и (4) ингибирование, замедление или уменьшение выпадения волос; желательными являются лекарственные средства, обладающие более чем одним действием.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения. Примеры включают соли с кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, малоновая кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота (тозиловая кислота), лаурилсерная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, йодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер, соли с неорганическими основаниями, такими как литиевые соли, натриевые соли, калиевые соли и кальциевые соли, и соли с органическими аминами (например, морфолином и пиперидином) и аминокислотами.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в различных сольватированных формах. Их также можно переводить в гидраты с точки зрения приемлемости в качестве фармацевтических средств.

Соединения (1) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в том виде, в котором они находятся, или, альтернативно, их можно формулировать в препараты совместно с фармацевтически приемлемыми носителями по существу известными способами. Фармацевтически приемлемые носители представляют собой различные органические или неорганические вещества, широко используемые в качестве фармацевтически необходимых средств, в зависимости от того, в твердых препаратах или жидких препаратах их используют: примеры для применения в первом случае включают эксципиенты (например, лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремниевый ангидрид и т.д.), смазочные средства (например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.д.), связывающие средства (например, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.д.), дезинтегранты (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, натрий-карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т.д.), примеры для применения в жидких препаратах включают растворители (например, воду для инъекций, спирты, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и т.д.), усилители растворителя (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.), суспендирующие средства (например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и т.д., или гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д.), средства придания изотоничности (например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.д.), буферные средства (например, фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.д.) и успокаивающие средства (например, бензиловый спирт и т.д.) При получении фармацевтического состава можно использовать различные добавки в зависимости от потребности, такие как, например, консерванты (например, сложные эфиры параоксибензоата, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д.), антиоксиданты (например, сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.д.), красители, подсластители, адсорбенты, средства для смачивания и т.д.

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или неперорально (например, внутривенно, местно, ректально и т.д.). Примеры лекарственных форм для их введения могут представлять собой таблетки (включая покрытые сахарной оболочкой таблетки и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулы, тонкодисперсные порошки, пастилки, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекционные растворы (например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные и т.д.), препараты для наружного применения (например, для назального введения, трансдермального нанесения, мази, кремы и т.д.), суппозитории (например, ректальные, вагинальные и т.д.), препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением и т.д.), пеллеты, капли и т.д.; каждую из этих лекарственных форм можно получать общепринятыми способами получения фармацевтического состава (например, способами, описанными в 15-м издании Фармакопеи Японии). Препараты для наружного применения представляют собой предпочтительную лекарственную форму вследствие, например, возможности их непосредственного нанесения на пораженную площадь, простоты нанесения и более низкого риска возникновения системных побочных эффектов. Соединения также можно использовать в виде пероральных препаратов, так как они не оказывают иммуносупрессирующего действия, и риск возникновения системных побочных эффектов является низким.

Таким образом, получаемые средства по настоящему изобретению для предотвращения или лечения алопеции вводят в дозах, которые можно соответствующим образом регулировать в зависимости от таких факторов, как масса, возраст и пол пациента. В частности, если средства используют в качестве препарата для наружного применения, соединения по настоящему изобретению вводят в концентрациях от 0,0001% до 20%, и получаемый препарат можно вводить от одного до нескольких раз в сутки. При введении препарат для наружного применения наносят на волосы в количестве в диапазоне от приблизительно 0,00001 до приблизительно 4 мг/см², предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/см².

Если средства необходимо использовать в качестве перорального препарата, их можно вводить от одного до нескольких раз в сутки, причем ежедневные количества соединения по настоящему изобретению составляют от 1 до 1000 мг/кг для взрослого.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции. Лекарственные средства, которые можно комбинировать включают, но не ограничиваются ими, миноксидил и финастерид. Соединения также можно комбинировать с такими лекарственными средствами, как другие стимуляторы роста волос/средства для восстановления волос, вазодилататоры, антиандрогены, производные циклоспорина, противомикробные средства, противовоспалительные средства, производные гормона щитовидной железы, простагландиновые средства или антагонисты простагландина, ретиноиды и тритерпены. Соединения и другие активные ингредиенты для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции, можно использовать в виде отдельных препаратов или, альтернативно, их можно использовать в виде одного комбинированного лекарственного средства.

Несмотря на то что способ получения соединений по настоящему изобретению описан ниже, он не ограничен каким-либо образом следующими ниже примерами. Исходные соединения, используемые для получения соединений, можно легко получать известными способами или по существу известными способами. Ниже описаны способы получения A-E, где особое внимание уделяется структуре кольца A. Что касается добавления органического остатка -R₁, то в следующем ниже описании раскрыт способ введения такого остатка на последней стадии, но его можно вводить до конструирования кольца A или на стадии промежуточного соединения. Добавление или трансформацию органического остатка -X-R₂ также можно проводить на любой подходящей стадии. Любую реакционноспособную функциональную группу, которая появляется на соответствующих этапах, можно защищать и снимать с нее защиту при необходимости.

Способ получения A

Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:

(Y₁ представляет собой атом кислорода, NMe или NH), можно получать, например, следующим ниже способом.

Схема А

(где R₁, R₂ и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), Y₁ представляет собой атом кислорода, NMe или NH, и L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))

1) Этап A-1

Для получения соединения, представленного формулой (a-2), соединение, представленное формулой (a-1), подвергают взаимодействию с метоксиметиламином посредством общепринятого ацилирования. Например, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (a-1) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий галогенангидрид, или, альтернативно, соединение формулы (a-1) подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий смешанный ангидрид кислоты; затем получаемый продукт подвергают взаимодействию с метоксиметиламином в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии основания. Соединение, представленное формулой (a-2), также можно необязательно получать взаимодействием соединения (a-1) с метоксиметиламином с использованием конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, растворитель на основе ароматического углеводорода, такой как толуол или ксилол, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или смеси этих растворителей. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия или бикарбонат натрия.

2) Этап A-2

Для получения соединения, представленного формулой (a-4), соединение, представленное формулой (a-3), можно подвергать взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким как MeLi, н-BuLi или EtMgBr, в растворителе с получением ацетилида, который затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-2). Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.

3) Этап A-3

Для получения соединения, представленного формулой (a-6), соединение формулы (a-4) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (a-5), или его солью в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, воду, или смеси этих растворителей. Кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота или серная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как AcONa, NaOMe, Na₂SO₄ или K₂CO₃.

4) Этап A-4

Для получения соединения, представленного формулой (a-7), защитную аминогруппу в соединении формулы (a-6) удаляют для снятия защиты. Если защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять, проведением реакции с кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота; если защитная группа представляет собой бензилоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь или оксид платины, или взаимодействием с кислотой, такой как HBr-AcOH. Если необходимо удалять другие защитные группы, можно применять общепринято используемые способы удаления представляющей интерес защитной аминогруппы.

5) Этап A-5

Для получения соединения, представленного формулой (a-9), соединение, представленное формулой (a-8) (где L представляет собой OH-группу), обрабатывают аналогичным способом, как описано на этапе A-1, таким образом, чтобы его преобразовать в галогенангидрид, а затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-7), или его можно непосредственно подвергать взаимодействию с соединением формулы (a-7) в присутствии конденсирующего средства. Альтернативно, соединение, представленное формулой (a-9), можно получать взаимодействием соединения формулы (a-8) (где L представляет собой уходящую группу) с соединением формулы (a-7) в растворителе, необязательно в присутствии основания.

Способ получения B

Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:

можно получать, например, следующим ниже способом.

Схема В

(где R₁, R₂ и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))

1) Этап B-1

Для получения соединения, представленного формулой (b-2), соединение, представленное формулой (b-1), подвергают взаимодействию с CBr₄ и PPh₃ в растворителе на основе галогена, таком как метиленхлорид или хлороформ, способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, page 3190, или модифицированным вариантом способа.

2) Этап B-2

Для получения соединения, представленного формулой (b-3), соединение формулы(b-2) подвергают взаимодействию с основанием в растворителе. Основание может представлять собой MeLi, н-BuLi, втор-BuLi, LiN(i-Pr)₂ или т.п. Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.

3) Этап B-3

Для получения соединения, представленного фо