Новый способ получения промежуточных соединений, используемыхпри полученииингибиторов nep

Новый способ получения промежуточных соединений, используемыхпри полученииингибиторов nep

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых при получении ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту, или ее сложный эфир, в качестве главной цепи.

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), обладают мочегонными, сосудорасширяющими и натрийуретическими функциями у млекопитающих. Природные ANF пептиды метаболически инактивируются, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H47http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H48, с помощью деградирующего фермента, который, как установили, соответствуют ферменту нейтральной эндопептидазы (NEP, EC 3.4.24.11), также ответственной, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

Из уровня техники известны биарилзамещенные производные фосфоновой кислоты, которые используются в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего натрийуретические факторы у млекопитающих, с тем, чтобы продлить и потенцировать мочегонные, натрийуретические и сосудорасширяющие свойства ANF у млекопитающих путем ингибирования расщепления их на менее активные метаболиты. Таким образом, ингибиторы NEP используют, в частности, для лечения состояний и расстройств, восприимчивых к ингибированию нейтральной эндопептидазы (EC 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, почечная недостаточность, включая водянку и удерживание солей, отек легких и застойную сердечную недостаточность.

Способы получения NEP-ингибиторов известны. В US 5217996 описаны биарилзамещенные производные амида 4-аминомасляной кислоты, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего натрийуретические факторы у млекопитающих. В US 5217996 описано получение этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты. При получении указанного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия-на-угле. WO 2009/090251 касается пути реакции получения соединения этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-бутановой кислоты или его соли, где альтернативная стадия гидрирования обеспечивает улучшенную диастереоселективность по сравнению с диастереоселективностью, достигаемой в US 5217996. Основным промежуточным соединением в способе, описанном в WO 2009/090251, является соединение формулы (1),

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота.

В соответствии с WO 2009/090251 соединение формулы (1) может быть преобразовано в соединение формулы (2) или его соль,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу или алкиловый сложный эфир. Соединения формулы (2) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты, главная цепь, предпочтительно, этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты, например, описанные в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.

Альтернативно, соединение формулы (2), как описано выше, может быть получено из соединения формулы (3)

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, как описано в WO 2008/083967.

Объектом настоящего изобретения является альтернативный способ получения ингибиторов NEP или их пролекарств, исходя из соединения формулы (1) или (3), как описано в настоящем документе. В частности, предоставление альтернативных способов получения соединения формулы (2), как описано в настоящем документе, исходя из соединения формулы (1) или соединения (3), как описано в настоящем документе, является объектом настоящего изобретения. Разработка альтернативных путей получения промежуточных соединений, используемых в синтезе фармацевтических продуктов, обеспечивает средства для нахождения способов, которые являются, например, выгодными в экономическом смысле, с технической точки зрения, или, с другой стороны, в частности, для крупномасштабного производства. Кроме того, обнаружение новых промежуточных соединений, используемых в синтезе фармацевтических продуктов, открывает путь к новым химическим способам получения известных конечных продуктов и, они, таким образом, обогащают знания в области химии.

Новые способы, в соответствии с настоящим изобретением, получения соединения в соответствии с формулой (2) или его соли, как определено в настоящем документе, суммированы на схемах 1, 2 и 3.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы (1), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.1, который включает стадии, описанные в разделах A.1.1, A.1.2 и A.1.3.

Схема 2

Как показано на схеме 2, соединение формулы (3), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.2, который включает стадии, описанные в разделах A.2.1, A.1.2 и A.1.3.

Схема 3

Как показано на схеме 3, соединение формулы (4), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.3, который включает стадию, описанную в разделе A.3.1.

В совокупности изобретение содержит следующие разделы:

Раздел A: Способы получения соединения формулы (2)

Раздел B: Новые соединения и соединения по изобретению

Раздел C: Примеры

Следует учесть, что в настоящей заявке, как правило, толкования, сделанные в одном разделе, также применимы для других разделов, если не указано иного. При ссылках на соединения, описанные в настоящем изобретении, подразумевается, что ссылка делается также и на их соли. В зависимости от выбора исходных веществ и способов соединения могут быть представлены в виде одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или в виде смеси изомеров, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соли, включающему получение соединения формулы (2) или его соли, как определено выше, в соответствии с описанными здесь способами.

На фиг.1 показана рентгеновская структура кристаллов трет-бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc)

Раздел A: Получение соединения формулы (2)

Раздел A.1:

В первом аспекте изобретение относится к способу преобразования соединения формулы (1) или его соли, как определено в настоящем документе, в соединение формулы (2) или его соль, как определено в настоящем документе, как показано на схеме 1 выше, где соединения формулы (4) и (5) являются такими, как определено в настоящем документе. Стадии способов промежуточных соединений, описанные в разделах A.1.1, A.1.2 и A.1.3, также являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Раздел A.1.1: Синтез соединения формулы (4)

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

и указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (1) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с катализатором на основе переходного металла, необязательно, в присутствии основания, с получением соединения формулы (4) или его соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4a) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (1a) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с катализатором на основе переходного металла, необязательно, в присутствии основания, с получением соединения формулы (4a) или его соли.

Подходящие катализаторы на основе переходного металла для преобразования соединения формулы (1), предпочтительно формулы (1a), как описано в настоящем документе, в соединение формулы (4), предпочтительно формулы (4a), как описано в настоящем документе, включают, например, катализаторы, где переходный металл выбран из 8, 9 или 10 группы периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt), предпочтительно, катализатор на основе переходного металла содержит палладий, например Pd/C или Pd(Ph₃)₄. Другими подходящими катализаторами на основе переходного металла являются, например, катализаторы, описанные в разделах B.3.3, C.2 или D.4 в WO 2009/090251, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Подходящими основаниями являются, например, амин {например, дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), iPr₂EtN или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан}, карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат кальция, карбонат бария), гидрокарбонат щелочного металла (например, NaHCO₃), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид лития) или гидроксид щелочного металла (например, гидроксид кальция).

Раздел A.1.2: Раскрытие кольца у соединения формулы (4)

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (5),

или его соли,

где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему взаимодействие соединения формулы (4)

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, с агентом, раскрывающим лактамное кольцо, с получением соединения формулы (5).

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (4a)

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, обрабатывают агентом, раскрывающим лактамное кольцо, с получением соединения в соответствии с формулой (5a),

или его соли,

где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу.

Примерами агентов, раскрывающих лактамное кольцо, являются нуклеофильные основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или гидроксид лития) или алкоксиды щелочных металлов (например, алкоксид натрия или алкоксид лития, такие как этоксид натрия или этоксид лития), нейтральные соединения, такие как пероксиды (такие как литий пероксид) и кислоты. Кислотами являются, например, кислота Льюиса или кислота Брэнстеда, неорганические кислоты, такие как серная, перхлорная и хлористоводородная кислота, сульфокислоты, такие как пара-толуолсульфокислота или полимерсвязанные кислоты, такие как Amberlyst^®. Кислоты могут быть использованы в присутствии воды или спирта (такого как метанол или этанол). Агент, раскрывающий лактамное кольцо, может быть использован каталитически или стехиометрически. Предпочтительно, агентом, раскрывающим лактамное кольцо, является гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития.

Раздел A.1.3: Восстановление соединения формулы (5)

В другом варианте осуществления объект настоящего изобретения относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (2),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему восстановление соединения в соответствии с формулой (5),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, с получением соединения формулы (2).

Предпочтительно соединение в соответствии с формулой (5a) или его соль,

где R1, R2 и R3 определены, как указано выше, используют в качестве исходного соединения. Если соединение (5a) или его соль используют в качестве исходного соединения, могут быть получены соединения в соответствии с формулой (2a)

и формулой (2b),

или его соли, где R1, R2 и R3 определены, как указано выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (2a),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему восстановление соединения в соответствии с формулой (5a),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, с получением соединения формулы (2a).

Предпочтительно восстановление соединения формулы (5) или его соли, предпочтительно формулы (5a), осуществляют водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла. Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляет собой металлоорганический катализатор.

Восстановление может проводиться в условиях гетеро- или гомогенного гидрирования, предпочтительно в условиях гетерогенного гидрирования.

Обычно гетерогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла на твердой подложке, где переходной металл выбран из 9 или 10 группы периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, кобальт (Co), родий (Rh), иридий (Ir), никель (Ni), палладий (Pd) и/или платину (Pt). Твердыми подложками являются, например, углерод, оксиды металла (например, оксид алюминия, оксид циркония, оксид титана или диоксид кремния/оксид алюминия), сульфаты (например, сульфат бария) или карбонаты (например, карбонат кальция и карбонат бария). Загрузка переходного металла на твердую подложку составляет, например, от 1% до 10% вес/вес. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла может содержать воду, например, содержание воды составляет от 0% масс. до 50% масс. В частности, катализатором на основе переходного металла является Pt, Pd или Rh на твердой подложке, такой как углерод. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла является Pd на угле.

Гетерогенное гидрирование обычно проводят в растворителе, таком как эфирные растворители (например, ТГФ), сложноэфирные растворители (например, изопропилацетат) или спиртовые растворители (например, изопропанол, этанол или метанол); в частности изопропилацетат и этанол.

В одном из вариантов осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pd или Rh на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (5a) или его соли, где R1 и R2 определены, как указано выше, и R3 представляет собой CO₂H, обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2a) или их солей к соединениям в соответствии с формулой (2b) или их солям составляет по меньшей мере 51-49, например 54-46.

В другом варианте осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pt на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (5a) или его соли, где R1 и R2 определены, как указано выше, и R3 представляет собой CO₂H, обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2b) или их солей к соединениям в соответствии с формулой (2a) или их солям составляет, по меньшей мере 51-49, например 58-42.

Обычно гомогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, где металл переходной валентности выбран из 7, 8 или 9 группы Периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, металл переходной валентности марганец (Mn), рений (Re), железо (Fe), рутений (Ru), осмий (Os), кобальт (Co), родий (Rh) и/или иридий (Ir).

В предпочтительном варианте осуществления катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляет собой металлоорганический катализатор.

Металлоорганический комплекс содержит металл переходной валентности, выбранный из 7, 8 или 9 группы периодической таблицы, например переходный металл родий, иридий или рутений, в частности родий или рутений. Металлоорганический комплекс, содержащий родий, является особенно предпочтительным.

Металлоорганические комплексы могут содержать один атом переходного металла. В предпочтительных вариантах осуществления комплексы могут содержать два или несколько атомов переходного металла, необязательно содержащих связь металл-металл. В предпочтительном варианте осуществления два атома металла связаны мостиковой связью через два галогена. Обычно металлоорганический комплекс содержит один или несколько атомов переходного металла и соответствующие ахиральные лиганды.

Соответствующими ахиральными лигандами для металлоорганического комплекса обычно являются лиганды σ-доноры, лиганды σ-доноры/π-акцепторы или лиганды σ,π-доноры/π-акцепторы. Примерами соответствующих ахиральных лигандов являются, в числе других, моноксид углерода, галогены (например, Cl, I или Br), фосфины [например, трициклогексилфосфин (PCy₃)], алкенилы (например, циклооктадиен (cod), норборнадиен (nbd), 2-металлил), алкинилы, арилы (например, пиридин, бензол, п-цимен), карбонилы (например, ацетилацетонат (acac), трифторацетат или диметилформамид) и их смеси.

Примерами предпочтительных ахиральных лигандов для металлоорганического комплекса являются: норборнадиен (nbd), циклооктадиен (cod), пиридин (pyr), цимен, в частности п-цимен и йодид.

Примерами металлоорганических комплексов являются: металлоорганический комплекс с рутением, такой как [RuI₂(п-цимен)]₂, [RuCl₂(п-цимен)]₂, [Ru(cod)(2-металлил)₂] или [Ru(cod)(OOCCF₃)₂]; металлоорганический комплекс с родием, такой как [Rh(nbd)₂BF₄], [Rh(cod)₂]O₃SCF₃ или [Rh(cod)₂]BF₄; или металлоорганический комплекс с иридием, такой как [(Cy₃P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)₂]BArF или [Ir(cod)₂Cl]₂; в частности [Rh(cod)₂]O₃SCF₃, [Rh(nbd)₂]BF₄ или [Ru(cod)(OOCCF₃)₂]; предпочтительно, [Rh(nbd)₂]BF₄ или [Rh(cod)₂]O₃SCF₃.

В одном из вариантов осуществления металлоорганический комплекс представляет собой [Rh(nbd)₂]BF₄ {= Бис(норборнадиен)родий(I) тетрафторборат}.

В другом варианте осуществления металлоорганический комплекс представляет собой [RuI₂(п-цимен)]₂ (= Диидо(п-цимен)рутений(II) димер).

Обычно термин "хиральный лиганд" включает любой лиганд, который является подходящим для связывания с хиральными металлоорганическими комплексами и который содержит хиральный центр. Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд. Хиральный лиганд содержит, например, хиральный фосфин и/или хиральный ферроцен. В частности, хиральный ферроцен содержит Cp (циклопентадиенил) группу, которая замещена хиральной группой, такой как хиральный амин, хиральный фосфин или хиральный алкил, например, как проиллюстрировано в настоящем документе. Подходящими хиральными лигандами являются, например, лиганды, описанные в WO 2009/090251, в разделе C.2 и в представленных здесь примерах, и включены в данный документ в виде ссылок, в частности фосфолановые лиганды, BoPhoz лиганды, BINAP лиганды, BINOL лиганды, P-Phos лиганды, ProPhos лиганды, BDPP лиганды, DIOP лиганды, DIPAMP лиганды, DuanPhos лиганды, NorPhos лиганды, BINAM лиганды, CatASium лиганды, SimplePHOX лиганды, PHOX лиганды, ChiraPhos лиганды, Ferrotane лиганды, BPE лиганды, TangPhos лиганды, JafaPhos лиганды, DuPhos лиганды, Binaphane лиганды, QuinaPhos лиганды, Атропизомерные лиганды, Fenphos лиганды, Josiphos лиганды, Mandyphos лиганды, Taniaphos лиганды, Walphos лиганды, PhanePhos, UbaPHOX, SpiroP или (R)-SDP лиганд.

BINAP лигандами являются, например, описанные R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res., 23 345 (1990), например, R представляет собой фенил (= BINAP) или толил (= Tol-BINAP). В частности, соответствующими BINAP лигандами являются (R)-BINAP, (R)-Tol-BINAP, (S)-BINAP или (S)-Tol-BINAP.

(R)-2,2'-Бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафталин = (R)-Tol-BINAP

(S)-2,2'-Бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафталин = (S)-Tol-BINAP

(R)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин = (R)-BINAP

(S)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин = (S)-BINAP

(R)-(+)-2,2'-Бис[ди(3,5-ксилил)фосфино]-1,1'-бинафтил = (R)-Xyl-BINAP

(S)-(+)-2,2'-Бис[ди(3,5-ксилил)фосфино]-1,1'-бинафтил = (S)-Xyl-BINAP

BDPP лигандами являются, например, описанные Bakos, J.; Toth, I.; Marko, L. J. Org. Chem., 46, 5427 (1981), например, R представляет собой Ph. В частности, подходящими BDPP лигандами являются, например, (R,R)-BDPP или (S,S)-BDPP.

(2R,4R)-2,4-Бис(дифенилфосфино)пентан = (R,R)-BDPP

(2S,4S)-2,4-Бис(дифенилфосфино)пентан = (S,S)-BDPP

DIOP лигандами являются, например, описанные Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481; Kagan, H. B.; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972); Yan, Yuan-Yong; RajanBabu, T. V.; Organic Letters, 2000, 2(26), 4137; Brown, J. M.; Chaloner, P. A.,; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, (7), 321, например, R представляет собой Ph или 4-метокси-3,5-диметилфенил. В частности, подходящими DIOP лигандами являются, например:

(4R,5R)-4,5-Бис(дифенилфосфинометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан = (R,R)-DIOP

(4S,5S)-4,5-Бис(дифенилфосфинометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан = (S,S)-DIOP

(R)-(-)-5,5'-Бис[ди(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-4,4'-би-1,3-бензодиоксол = (R,R)-MOD-DIOP

ChiraPhos лигандами являются, например, описанные Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 99, 6262 (1977); Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 101, 3043 (1979), например, R представляет собой Ph. В частности, подходящим ChiraPhos лигандом является, например, (S,S)-ChiraPhos.

(2S,3S)-(−)-Бис(дифенилфосфино)бутан = (S,S)-Chiraphos

(2R,3R)-(+)-Бис(дифенилфосфино)бутан = (R,R)-Chiraphos

PhanePhos лигандами являются, например, описанные K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P. J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997), например, Ar представляет собой Ph (= PhanePhos), 4-Me-C₆H₄ (= Tol-PhanePhos), 4-MeO-C₆H₄ (= An-PhanePhos), 3,5-Me₂-C₆H₃ (= Xyl-Phanephos) или 3,5-Me₂-4-MeO-C₆H₂ (= MeO-Xyl-Phanephos). В частности, соответствующий PhanePhos лигандами являются, например, (R)-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-MeO-Xyl-PhanePhos или (R)-Tol-PhanePhos.

(R)-4,12-Бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-PhanePhos

(S)-4,12-Бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклопентан = (S)-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-Xyl-PhanePhos

(S)-4,12-Бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (S)-Xyl-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-толил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-Tol-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-метоксифенил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-An-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-MeO-Xyl-PhanePhos

Mandyphos лигандами являются, например:

(αS,αS)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M002-2)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M001-1)

(αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M002-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис-[ди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M003-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M004-1)

(αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M004-2)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M009-1)

(1R,1'R)-1,1'-Бис[бис(3,5-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-2,2'-бис[(R)-(диметиламино)фенилметил]ферроцен (= Mandyphos SL-M010-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди-(2-метилфенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M012-1)

Josiphos лигандами являются, например:

(R)-1-[(S)-2-(Бис(2-нафтил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J216-1)

(S)-1-[(R)-2-Бис(2-изопропоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J226-2)

(S)-1-[(R)-2-Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J002-2)

(R)-1-[(S)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Josiphos SL-J004-1)

(S)-1-[(R)-2-Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J011-2)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-метилфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J012-1)

(S)-1-[(R_P)-2-[Бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино]ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J013-2)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-фторфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J014-1)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-метоксифенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J202-1)

(S)-1-[(R)-2-(Бис(2-фурил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J212-2)

(S)-1-[(R)-2-(Бис(2-нафтил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J216-2)

(S)-1-[(R)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J301-2)

(S)-1-[(R)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Josiphos SL-J502-2)

1-[(1,1-диметилэтил)фосфинил]-2-[(1R)-1-(дифенилфосфино)этил]-(1R)-ферроцен (= Josiphos SL-J681-1)

1-[(1,1-диметилэтил)фосфинил]-2-[(1S)-1-(дифенилфосфино)этил]-(1S)-ферроцен (= Josiphos SL-J681-2)

(S)-1-[(R)-2-[Бис(4-фторфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J014-2)

(R)-1-[(S)-2-(Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-3,5-ксилилфосфин (= Josiphos SL-J015-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J210-1)

(S)-1-[(R)-2-Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J452-2)

(S)-1-[(R)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J210-2)

(R)-1-[(S)-2-Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J002-1)

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J003-1)

(R)-1-[(S)-2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Josiphos SL-J005-1)

(S)-1-[(R)-2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Josiphos SL-J005-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J006-1)

(S)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J006-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J008-1)

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J009-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J011-1)

(R)-1-[(S_P)-2-[Бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J013-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-метилфенил)фосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J211-1)

(R)-1-[(S)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J301-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди-этилфосфино)ферроценил]этилди-(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J302-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис(4-трифторметил)фосфин (= Josiphos SL-J403-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(3,5-диметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J408-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(3,5-диметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис[бис-(3,5-трифторметил)фенил]фосфин (= Josiphos SL-J412-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этил бис(2-метоксифенил)фосфин (= Josiphos SL-J430-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-изопропоксифенил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J431-1)

(R)-1-[(S)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J501-1)

(R)-1-[(S)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J503-1)

(R)-1-[(S)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J504-1)

(S)-1-[(R)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J504-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J505-1)

(S)-1-[(R)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J505-2)

(R)-1-[(S)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(4-трифторметил)фосфин (= Josiphos SL-J506-1)

Walphos лигандами являются, например:

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Walphos SL-W002-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W001-1)

(S)-1-[(S)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W001-2)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Walphos SL-W003-1)

(R)-1-[(R)-2-{2'-Ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфинофенил}ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W005-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Walphos SL-W006-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W008-1)

(S)-1-[(S)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W008-2)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Ди-(3,5-ксилил)фосфинофенил)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Walphos SL-W009-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-(Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Walphos SL-W012-1)

(R)-1-{(R)-2-[4',5'-диметокси-2'-(дифенилфосфино)фенил]ферроценил}этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W021-1)

(R)-1-{(R)-2-[2'-бис(2-метоксифенил)фосфинофенил]ферроценил}этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W024-1)

Fenphos лигандами являются, например:

(-)-(R)-N,N-Диметил-1-[(S)-1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин (= Fenphos SL-F102-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-дифурилфосфино-3-дифенилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F055-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-диэтилфосфино-3-бис(2-метоксифенил)фосфиноферроцен (= Fenphos SL-F056-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-бис(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино-3-дициклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F061-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-бис(4-трифторметилфенил)фосфино-3-дициклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F062-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F131-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-2-{[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]изопропилфосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F132-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-2-{[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F133-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F134-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]изопропилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F135-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-{ди[бис-(3,5-трифторметил)фенил]фосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F355-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F356-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F365-1)

(-)-(R)-N,N-Диметил-1-[(S)-1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин (= Fenphos SL-F102-1)

(Sc)-(Rp)-(Re)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F356-2)

Атропизомерными лигандами являются, например:

(S)-(-)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенилфосфин) (= Атропизомерные SL-A101-2)

(R)-(+)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A241-1)

(R)-(-)-5,5'-Бис[ди(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A242-1)

R-(-)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A153-1)

S-(-)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A153-2)

(S)-(-)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(4-метилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A102-2)

(R)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(2-фурил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A108-1)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(3,5-диметилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A120-2)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A121-2)

(S)-(6,6'-O-[1,4-Бутилен]оксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенил)фосфин (= Атропизомерные SL-A152-2)

(S)-(+)-1,13-Бис(дифенилфосфино)-7,8-дигидро-6H-дибензо[f,h] [1,5]диоксонин (= Атропизомерные SL-A154-2)

(S)-(+)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A241-2)

(R)-(+)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенилфосфин) (= Атропизомерные SL-A101-1)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис[бис(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A109-2)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(диизопропилфосфин) (= Атропизомерные SL-A116-2)

(R)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дициклобутилфосфин) (= Атропизомерные SL-A118-1)

Taniaphos лигандами являются, например:

(R)-1-Дициклогексилфосфино-2-{(R)-(диметиламино)-[2'-(циклогексилфосфино)фенил]метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T002-1)

(1S)-Дифенилфосфино-2-[(R)-α-(N,N-диметиламино)-o-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T001-1)

(1R)-Дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-o-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T001-2)

(R)-1-бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино-2-{(R)-(диметиламино)-[2-(бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино)фенил]метил]ферроцен(= Taniaphos SL-T003-1)

(S)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-гидрокси-[2-(дифенилфосфино)фенил]метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T021-2)

Фосфолан лигандами являются, например:

(1S,1'S,2R,2'R)-(-)-2,2'-Ди-трет-бутил-2,3,2',3'-тетрагидро-1,1'-би-1H-изофосфиндол (= Фосфолан SL-P114-1)

(S,S,S,S)-2,3-Бис(2,5-диметилфосфоланил)бензо[b]тиофен (= Фосфолан SL-P005-2)

2-[(2'R,5'R)-2',5'-диметилфосфолано]-1-[(R)-дифенилфосфино]ферроцен (= Фосфолан SL-P051-1)

1,2-Бис[(2S,5S)-2,5-диметилфосфолано]этан (= Фосфолан SL-P104-2)

1,2-Бис[(2R,5R)-2,5-диэтилфосфолано]бензол (= Фосфолан SL-P102-1)

(R,R,R,R)-2,3-Бис(2,5-диметилфосфоланил)бензо[b]тиофен (= Фосфолан SL-P005-1)

SpiroP лигандами являются, например, описанные Chan, Albert S. C.; Hu, Wenhao; Pai, Cheng-Chao; Lau, Chak-Po; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao; Yan, Ming; Sun, Jian; Lou, Rongliang; Deng, Jingen, Journal of the American Chemical Society (1997), 119(40), 9570; Hu, Wenhao; Yan, Ming; Lau, Chak-Po; Yang, S. M.; Chan, Albert S. C.; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao, Tetrahedron Letters (1999), 40(5), 973, например, R представляет собой Ph. В частности, соответствующими SpiroP лигандами являются, например, (R,R,R)-SpiroP.

1R,5R,6R-(+)-1,6-Бис(дифенилфосфинокси)спиро[4.4]нонан (= (R,R,R)-SpiroP).

SDP лигандами являются, например, описанные Zhou, Qilin; Xie, Jianhua; Cheng, Xu; Fu, Yu; Wang, Lixin. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2003), 15 pp. CODEN: CNXXEV CN 1439643 A 20030903 CAN 143:248512 AN 2005:940880; Xie, Jian-Hua; Wang, Li-Xin; Fu, Yu; Zhu, Shuo-Fei; Fan, Bao-Min; Duan, Hai-Feng; Zhou, Qi-Lin, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(15), 4404, например, R представляет собой Ph. В частности, соответствующими SDP лигандами являются, например, (R)-SDP:

(R)-(+)-7,7'-Бис(дифенилфосфино)-2,2