Твердые формы (r)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-n-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1h-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида

Твердые формы (r)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-n-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1h-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым формам, например, кристаллическим и аморфным формам (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида, его фармацевтическим композициям, а также к способам.

Предпосылки создания настоящего изобретения

CFTR представляет собой цАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в ряде типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является важным для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткань. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемного повтора трансмембранных доменов, причем каждый из них содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотид-связывающий домен. Два трансмембранных домена соединены большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с большим количеством мест фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный транспорт.

Обнаружен и секвенирован ген, кодирующий CFTR (см. Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект в данном гене вызывает мутации в CFTR, приводя в результате к кистозному фиброзу ("CF"), самому распространенному смертельному генетическому заболеванию у людей. Кистозным фиброзом страдает приблизительно один из 2500 младенцев в США. В общей популяции США, вплоть до 10 миллионов людей содержат единичную копию дефектного гена без явных болезнетворных эффектов. В противоположность этому, индивиды с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают ослабляющими и смертельными эффектами CF, включая хроническое заболевание легких.

У пациентов с кистозным фиброзом, мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к снижению апикальной секреции анионов, вызывая дисбаланс в ионном и флюидном транспорте. Возникающее в результате ослабление анионного транспорта способствует усилению накопления слизи в легком и сопровождающих ее микробных инфекций, которые, в конце концов, приводят к смерти CF пациентов. В добавление к респираторному заболеванию, CF пациенты обычно страдают желудочно-кишечным заболеванием и недостаточностью поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят в результате к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и у женщин с кистозным фиброзом репродуктивная функция снижается. В противоположность тяжелым эффектам двух копий CF-ассоциированного гена, индивиды с одной копией CF-ассоциированного гена проявляет повышенную устойчивость к холере и обезвоживанию, являющимся результатом диареи, что объясняется относительно высокой частотой CF гена в популяции.

Сиквенс-анализ CFTR гена CF хромосом выявил ряд вызывающих заболевание мутаций (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время обнаружено более чем 1000 вызывающих заболевание мутаций в CF гене, как сообщается в научной и медицинской литературе. Самой распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 CFTR аминокислотной последовательности, и ее обычно называют ΔF508-CFTR. Данная мутация наблюдается по существу в 70 процентах случаев кистозного фиброза, и она связана с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректному фолдингу образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка покидать ER и перемещаться к плазматической мембране. Как результат, число каналов, присутствующих в мембране, является гораздо меньшим, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В добавление к нарушению транспорта, мутация приводит в результате к нарушению открытия ионных каналов. Вместе, снижение количества каналов в мембране и нарушение открытия ионных каналов, приводят к ослаблению транспорта анионов через эпителий, приводя в результате к нарушению ионного и флюидного транспорта. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако исследования показали, что сниженное количество ΔF508-CFTR в мембране является активным, хотя и в меньшей степени, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al, supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В добавление к ΔF508-CFTR, другие мутации, вызывающие заболевания, в CFTR, которые приводят в результате к нарушению транспорта, синтеза и/или открытия каналов, можно подавлять или активировать для изменения секреции анионов и изменения развития и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR переносит ряд молекул в добавление к анионам, ясно, что его роль (транспорт анионов) представляет собой один из элементов важного механизма транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺ котранспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые отвечают за поглощение клеткой хлорида.

Данные элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Поглощение хлорида протекает за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и Na-K-АТФазного насоса и Cl^- каналов, экспрессирующихся на базелатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области приводит в результате к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl^- каналы, приводя в результате к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl^-/K⁺ котранспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координирует выделение хлорида через CFTR в люминальной области. Поскольку сама вода вероятно никогда не переносится активным транспортом, ее поток через эпителий зависит от небольшого трансмембранного осмотического градиента, генерируемого объемным потоком натрия и хлорида.

Как обсуждалось выше, считают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректному фолдингу образующегося белка, приводя в результате к неспособности данного мутантного белка покидать ER и перемещаться к плазматической мембране. Как результат, недостаточное количество зрелого белка присутствует в плазматической мембране, и перенос хлорида в эпителиальных тканях значительно ослаблен. Действительно, показано, что данное клеточное явление нарушенного процессинга в эндоплазматическом ритикулуме (ER) АТФ-связывающих кассетных транспортеров ER аппаратом является причиной не только CF заболевания, но также широкого спектра других отдельных и наследственных заболеваний. Два способа, по которым ER аппарат может неправильно работать, заключаются или в потери связывания для ER экспорта белков, приводящей к разрушению, или ER накоплении данных дефектных/неправильно свернутых белков [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al, TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Brass P., et al, Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].

(R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид описан в опубликованной патентной заявке США US20090131492 (причем указанная публикация включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки) в качестве модулятора CFTR активности и, таким образом, он является полезным для лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как кистозный фиброз. Однако существует необходимость в стабильных твердых формах указанного соединения, которые можно легко применять в фармацевтических композициях, пригодных для применения в качестве терапевтических агентов.

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к твердым формам (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (далее "соединение 1"), который имеет структуру ниже:

Соединение 1

Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения или уменьшения тяжести CFTR-опосредованных заболеваний, таких как, например, кистозный фиброз. В одном аспекте соединение 1 имеет в основном кристаллическую и бессолевую форму, называемую формой A, как описано и охарактеризовано в настоящем описании. В другом аспекте соединение 1 имеет аморфную форму, как описано и охарактеризовано в настоящем описании. Свойства твердого вещества, относящиеся к его эффективности в качестве лекарственного средства, могут зависеть от формы твердого вещества. Например, в лекарственном веществе изменение твердой формы может приводить к различиям в свойствах, таких как температура плавления, скорость растворения, пероральная абсорбция, биодоступность, в токсикологических результатах и даже в результатах клинических испытаний.

Способы, описанные в настоящем описании, можно применять для получения композиций настоящего изобретения, содержащих форму A или аморфную форму соединения 1, или обе. Количества и свойства компонентов, используемых в способах, будут описаны в настоящем описании.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 1.

На фиг.2 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соединения 1.

На фиг.3 представлен график термогравиметрического анализа (ТГА) соединения 1.

На фиг.4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма, рассчитанная для монокристалла формы A соединения 1.

На фиг.5 представлена реальная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы A соединения 1, полученной методикой суспендирования (2 недели) с DCM в качестве растворителя.

На фиг.6 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы A соединения 1.

На фиг.7 представлена реальная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы A соединения 1, полученной способом быстрого испарения ацетонитрила.

На фиг.8 представлена реальная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы A соединения 1, полученной способом с использованием антирастворителя, такого как EtOAc и гептан.

На фиг.9 представлено конформационное изображение формы A соединения 1 на основе монокристаллического рентгеновского анализа.

На фиг.10 представлено конформационное изображение, показывающее порядок укладки формы A соединения 1.

На фиг.11 представлен твердофазный ¹³C-ЯМР спектр (15,0 кГц вращение) формы A соединения 1.

На фиг.12 представлен твердофазный ¹⁹F-ЯМР спектр (12,5 кГц вращение) формы A соединения 1.

На фиг.13 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфной формы соединения 1 из способа быстрого упаривания на роторном испарителе.

На фиг.14 представлена кривая модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (МДСК) аморфной формы соединения 1, полученной способом быстрого упаривания на роторном испарителе.

На фиг.15 представлен график термогравиметрического анализа аморфной формы соединения 1, полученной способом быстрого упаривания на роторном испарителе.

На фиг.16 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфной формы соединения 1, полученной способом сушки распылением.

На фиг.17 представлена кривая модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (МДСК) аморфной формы соединения 1, полученной способом сушки распылением.

На фиг.18 представлен твердофазный ¹³C-ЯМР спектр (15,0 кГц вращение) аморфной формы соединения 1.

На фиг.19 представлен твердофазный ¹⁹F-ЯМР спектр (12,5 кГц вращение) аморфной формы соединения 1.

Подробное описание настоящего изобретения

Определения

Как использовано в настоящем изобретении, следующие определения следует применять, если не указано иное.

Термин "CFTR", как применяют в настоящем описании, означает муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости или его мутацию, обладающий регуляторной активностью, включая, но не ограничиваясь ими, ΔF508CFTR и G551DCFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутаций).

Как применяют в настоящем описании, термин "аморфная" относится к твердой форме, которая состоит из неупорядоченно расположенных молекул и не обладает отличимой кристаллической решеткой.

Как применяют в настоящем описании, "кристаллическая" относится к соединениям или композициям, где структурные элементы расположены в фиксированных геометрических формах или решетках, так что кристаллические вещества имеют жесткий дальний порядок. Структурные элементы, которые образуют кристаллическую структуру, могут представлять собой атомы, молекулы или ионы. Кристаллические вещества имеют определенную температуру плавления.

Термин "модулирование", как применяют в настоящем описании, означает увеличение или уменьшение, например, активности, на измеряемую величину.

Термин "химически стабильная", как применяют в настоящем описании, означает то, что твердая форма соединения 1 не разлагается до одного или более различных химических соединений при воздействии указанных условий, например, 40°C/75% относительной влажности, в течение указанного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее чем 25% твердой формы соединения 1 разлагается, в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% формы соединения 1 разлагается в указанных условиях. В некоторых вариантах осуществления разлагается необнаруживаемое количество твердой формы соединения 1.

Термин "физически стабильная", как применяют в настоящем описании, означает то, что твердая форма соединения 1 не превращается в одну или более различных физических форм соединения 1 (например, различные твердые формы, как измерено XRPD, ДСК и т.д.) при воздействии указанных условий, например, 40°C/75% относительная влажность, в течение указанного периода времени, например 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее чем 25% твердой формы соединения 1 превращается в одну или более различных физических форм при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% твердой формы соединения 1 превращается в одну или более различных физических форм при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах осуществления неизмеримое количество твердой формы соединения 1 превращается в одну или более различных физических форм соединения 1.

Как применяют в настоящем описании, фраза "по существу аморфное соединение 1" используется взаимозаменяемо с фразами "аморфное соединение 1," "аморфное соединение 1, по существу не содержащее кристаллического соединения 1" и "по существу аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид". В некоторых вариантах осуществления по существу аморфное соединение 1 содержит менее чем приблизительно 30% кристаллического соединения 1, например, менее чем приблизительно 30% кристаллического соединения 1, например, менее чем приблизительно 25% кристаллического соединения 1, менее чем приблизительно 20% кристаллического соединения 1, менее чем приблизительно 15% кристаллического соединения 1, менее чем приблизительно 10% кристаллического соединения 1, менее чем приблизительно 5% кристаллического соединения 1, менее чем приблизительно 2% кристаллического соединения 1.

Как применяют в настоящем описании, фраза "по существу кристаллическая форма A соединения 1" используется взаимозаменяемо с фразами "форма A соединения 1" и "кристаллическая форма A соединения 1, по существу не содержащая аморфное соединение 1". В некоторых вариантах осуществления по существу кристаллическая форма A соединения 1 содержит менее чем приблизительно 30% аморфного соединения 1 или других твердых форм, например, менее чем приблизительно 30% аморфного соединения 1 или других твердых форм, например, менее чем приблизительно 25% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем приблизительно 20% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем приблизительно 15% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем приблизительно 10% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем приблизительно 5% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем приблизительно 2% аморфного соединения 1 или других твердых форм. В некоторых вариантах осуществления по существу кристаллическая форма соединения 1 содержит менее чем приблизительно 1% аморфного соединения 1 или других твердых форм.

Термин "по существу не содержащая" (как во фразе "по существу не содержащая формы X") при ссылке на указанную твердую форму соединения 1 (например, аморфную или кристаллическую форму, описанную в настоящем описании) означает то, что присутствует менее чем 20% (по массе) указанной формы (форм) или коформы (коформ) (например, кристаллической или аморфной формы соединения 1), более предпочтительно, присутствует менее чем 10% (по массе) указанной формы (форм), более предпочтительно, присутствует менее чем 5% (по массе) указанной формы (форм), и наиболее предпочтительно, присутствует менее чем 1% (по массе) указанной формы (форм).

Термин "по существу чистое" при ссылки на указанную твердую форму соединения 1 (например, аморфную или кристаллическую форму вещества, описанную в настоящем описании) означает то, что указанная твердая форма содержит менее чем 20% (по массе) остаточных компонентов, таких как альтернирующая полиморфная или изоморфная форма (формы) или коформа (коформы) соединения 1. Предпочтительно, по существу чистая твердая форма соединения 1 содержит менее чем 10% (по массе) альтернирующих полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1, более предпочтительно менее чем 5% (по массе) альтернирующих полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1, и самое предпочтительное менее чем 1% (по массе) альтернирующих полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1.

Как применяют в настоящем описании, "дисперсия" относится к дисперсной системе, где одно вещество, диспергированная фаза, распределено в виде дискретных единиц по всему второму веществу (непрерывная фаза или среда). Размер диспергированной фазы может изменяться в значительной степени (например, от коллоидных частиц нанометрового размера до размера в несколько микрон). Как правило, диспергированные фазы могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы. В случае твердой дисперсии, диспергированная и непрерывная фаза являются твердыми. При фармацевтическом применении, твердая дисперсия может содержать кристаллическое лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза), или, альтернативно, аморфное лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия содержит полимер, образующий диспергированную фазу, и лекарственное средство образует непрерывную фазу. В некоторых вариантах осуществления дисперсия содержит аморфное соединение 1 или по существу аморфное соединение 1.

Термин "твердая аморфная дисперсия" обычно относится к твердой дисперсии двух или более компонентов, обычно лекарственного средства и полимера, но может также содержать другие компоненты, такие как поверхностно-активные вещества или другие фармацевтические эксципиенты, когда соединение 1 является аморфным или по существу аморфным (например, по существу не содержащим кристаллического соединения 1), и физическая стабильность и/или растворение, и/или растворимость аморфного лекарственного средства увеличивается другими компонентами.

Как применяют в настоящем описании, термин "около" или "приблизительно", при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или дозированной формы, означает дозу, количество или массовые проценты, которые, как известно специалисту в данной области техники, обеспечивают фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, полученному с помощью указанной дозы, количества или массовых процентов. Конкретно, термин "около" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку для конкретной величины, как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, какую величину измеряют или определяют. В определенных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" обозначает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" обозначает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% указанной величины или диапазона.

Сокращения "MTBE" и "DCM" обозначает метил-трет-бутиловый эфир и дихлорметан, соответственно.

Сокращение "XRPD" обозначает порошковую рентгеновскую дифракцию.

Сокращение "ДСК" обозначает дифференциальную сканирующую калориметрию.

Сокращение "ТГА" обозначает термогравиметрический анализ.

Если не указано иное, также предполагается, что структуры, показанные в настоящем описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи, и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения. Все таутомерные формы соединения 1 включены в настоящее изобретение. Например, соединение 1 может существовать в виде таутомеров, каждый из которых может быть включен в настоящее изобретение:

Кроме того, если не указано иное, также предполагается, что структуры, показанные в настоящем описании, включают соединения, которые отличаются наличием только одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединение 1, где один или более атомов водорода заменены дейтерием или тритием, или один или более атомов углерода заменены ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включено в объем настоящего изобретения. Данные соединения являются, например, пригодными в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических исследованиях или соединений с улучшенным терапевтическим профилем.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамиду, характеризующемуся как кристаллическая форма A.

В другом варианте осуществления форма A характеризуется одним или более пиками при 19,3-19,7 градусах, 21,5-21,9 градусах и 16,9-17,3 градусах в порошковой рентгеновской дифракции, полученной с использованием Cu K альфа излучения. В другом варианте осуществления форма A характеризуется одним или более пиками приблизительно при 19,5, 21,7 и 17,1 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 20,2-20,6 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 20,4 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 18,6-19,0 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 18,8 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 24,5-24,9 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 24,7 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 9,8-10,2 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 10,0 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 4,8-5,2 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 5,0 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 24,0-24,4 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 24,2 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком при 18,3-18,7 градусах. В другом варианте осуществления форма A дополнительно характеризуется пиком приблизительно при 18,5 градусах.

В другом варианте осуществления форма A характеризуется дифракционной картиной, по существу аналогичной дифракционной картине фиг.4. В другом варианте осуществления форма A характеризуется дифракционной картиной, по существу аналогичной дифракционной картине фиг.5.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида, имеющей моноклинную кристаллическую систему, C2 пространственную группу и следующие размеры монокристалла: a=21,0952(16) Å, α=90°, b=6,6287(5) Å, β=95,867(6)°, c=17,7917(15) Å и γ=90°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей форму A и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент. В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического средства, бронхолитического средства, антибиотика, противоинфекционного средства, противовоспалительного средства, CFTR потенциатора или питательного вещества.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения формы A, включающему суспендирование (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в растворителе в течение эффективного промежутка времени. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой этилацетат, дихлорметан, MTBE, изопропилацетат, вода/этанол, вода/ацетонитрил, вода/метанол или вода/изопропиловый спирт. В другом варианте осуществления эффективная продолжительность времени составляет 24 часа до 2 недель. В другом варианте осуществления эффективная продолжительность времени составляет 24 часа до 1 недели. В другом варианте осуществления эффективная продолжительность времени составляет 24-72 часа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения формы A, включающему растворение (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в растворителе и упаривание растворителя. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой ацетон, ацетонитрил, метанол или изопропиловый спирт.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения формы A, включающему растворение (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в первом растворителе и добавление второго растворителя, в котором (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид не растворяется. В другом варианте осуществления первый растворитель представляет собой этилацетат, этанол, изопропиловый спирт или ацетон. В другом варианте осуществления второй растворитель представляет собой гептан или воду. В другом варианте осуществления добавление второго растворителя осуществляют при перемешивании раствора первого растворителя и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердому по существу аморфному (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамиду. В другом варианте осуществления аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид содержит менее чем приблизительно 5% кристаллического (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент. В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического средства, бронхолитического средства, антибиотика, противоинфекционного средства, противовоспалительного средства, CFTR потенциатора или питательного вещества.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида, включающему растворение (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в подходящем растворителе и удаление растворителя упариванием на роторном испарителе. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой метанол.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, содержащей аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и полимер. В другом варианте осуществления полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC). В другом варианте осуществления полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

В другом варианте осуществления полимер присутствует в количестве от 10% масс. до 80% масс. В другом варианте осуществления полимер присутствует в количестве от 30% масс. до 60% масс. В другом варианте осуществления полимер присутствует в количестве приблизительно 49,5% масс.

В другом варианте осуществления (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид присутствует в количестве от 10% масс. до 80% масс. В другом варианте осуществления (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид присутствует в количестве от 30% масс. до 60% масс. В другом варианте осуществления (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид присутствует в количестве приблизительно 50% масс.

В другом варианте осуществления твердая дисперсия дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,1% масс. до 5% масс. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно 0,5% масс.

В другом варианте осуществления полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) в количестве 49,5% масс., поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия в количестве 0,5% масс., и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид присутствует в количестве 50% масс.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент. В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического средства, бронхолитического средства, антибиотика, противоинфекционного средства, противовоспалительного средства, CFTR потенциатора или питательного вещества.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида, включающему сушку распылением (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида.

В другом варианте осуществления способ включает смешение (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и подходящего растворителя, и затем сушку распылением смеси для получения аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой спирт. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой метанол.

В другом варианте осуществления способ включает: a) получение смеси, содержащей (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид, полимер и растворитель; и b) сушку распылением смеси до формы твердой дисперсии.

В другом варианте осуществления полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). В другом варианте осуществления полимер присутствует в количестве от 10% масс. до 80% масс. от твердой дисперсии. В другом варианте осуществления полимер присутствует в количестве приблизительно 49,5% масс. от твердой дисперсии. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой метанол. В другом варианте осуществления смесь дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия (SLS). В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,1% масс. до 5% масс. от твердой дисперсии. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно 0,5% масс. от твердой дисперсии.

В другом варианте осуществления полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) в количестве приблизительно 49,5% масс. от твердой дисперсии, растворитель представляет собой метанол, и смесь дополнительно содержит лаурилсульфат натрия в количестве приблизительно 0,5% масс. от твердой дисперсии.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения CFTR-опосредованного заболевания у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества формы A, аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или твердой дисперсии аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида.

В другом варианте осуществления CFTR-опосредованное заболевание выбрано из кистозного фиброза, ас