Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза

Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US61/274051, поданной 12 августа 2009 г, содержание которой включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

В настоящем изобретении предлагается кристаллическая форма (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, его солей и гидратов. В настоящем изобретении предлагается также твердый пероральный состав, включающий (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты), а также способы лечения с их использованием.

Предпосылки создания настоящего изобретения

(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид характеризуется формулой (I):

и является ингибитором белка апоптоза, который защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза.

Соединение формулы (I) («соединение (I)») в общем виде и/или более подробно описано в WO 05/097791 и WO 08/016893, содержание которых включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагаются пероральные составы, включающие (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, включая его соль(соли) и/или сольват(сольваты). В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются составы таблеток, включающих (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, характеризующихся высоким содержанием лекарственного вещества и профилем быстрого высвобождения. Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида характеризуется формулой (I):

В настоящем изобретении предлагаются также кристаллические формы (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, включая его соль(соли) и/или сольват(сольваты). В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается кристаллическая форма H_A, которая представляет собой полугидрат свободной формы соединения формулы (I). Во втором, третьем, четвертом и/или пятом вариантах предлагаются соответственно кристаллические формы А, В, С и/или D, каждая из которых представляет собой безводную свободную форму соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение проиллюстрировано прилагаемыми чертежами, описанными ниже.

На фиг.1 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (XRPD) для форм H_A, А, В, С и D соединения формулы (I).

На фиг.2 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы H_A соединения формулы (I).

На фиг.3 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы А соединения формулы (I).

На фиг.4 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы В соединения формулы (I).

На фиг.5 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы С соединения формулы (I).

На фиг.6 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы D соединения формулы (I).

На фиг.7 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы H_A соединения формулы (I) при исходной частичной дегидратации при 50°C.

На фиг.8 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы А соединения формулы (I).

На фиг.9 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы В соединения формулы (I).

На фиг.10 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы С соединения формулы (I).

На фиг.11 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы D соединения формулы (I).

На фиг.12 показана микрофотография формы H_A соединения формулы (I).

На фиг.13 показана микрофотография формы А соединения формулы (I).

На фиг.14 показана микрофотография формы В соединения формулы (I).

На фиг.15 показана микрофотография формы С соединения формулы (I).

На фиг.16 показана микрофотография формы D соединения формулы (I).

На фиг.17 показаны профили растворения составов таблеток, содержащих 10 мг, 50 мг и 300 мг активного ингредиента, полученных, как описано в примерах 1-3.

На фиг.18 показан профиль растворения состава таблетки, содержащей 500 мг активного ингредиента, полученной, как описано в примере 4.

Подробное описание изобретения

Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (структура формулы (I)) и его гидрат(гидраты) существуют в различных формах. Настоящее описание относится к кристаллическим формам H_A, А, В, С и D соединения формулы (I).

Кристаллические формы соединения (I), его солей и сольватов можно характеризовать рядом методов, включая, но не ограничиваясь только ими, порошковую рентгеновскую дифракцию (PXRD), моделированные порошковые рентгеновские дифрактограммы (Yin. S., Scaringe R.P., DiMarco J., Galella M. и Gougoutas J.Z., American Pharmaceutical Review, 6, 2, с.80 (2003)), анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), метод твердофазного ЯМР С-13 (Earl W.L. и VanderHart D.L., J. Magn. Reson., 48, стр.35-54 (1982)), спектроскопию комбинационного (рамановского) рассеяния света, инфракрасную спектроскопию, изотермы поглощения влаги (изотермы в переменном температурном режиме), а также высокотемпературные методики.

Формы можно характеризовать и различать с использованием анализа, который основан на рентгеноструктурном анализе монокристалла конкретной формы при фиксированной температуре и на расчете параметров элементарной ячейки. Подробное описание элементарных ячеек приведено в руководстве Stout и Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Нью-Йорк, глава 3 (1968), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В другом варианте, уникальное пространственное расположение атомов в кристаллической решетке можно характеризовать в соответствии с наблюдаемыми относительными атомными координатами. Другим способом характеризации кристаллической структуры является анализ методом порошковой рентгеновской дифракции, в ходе которого дифракционный профиль сравнивают с моделированным профилем, полученным для чистого порошкообразного материала, при этом оба профиля получают при одной и той же температуре анализа и результаты измерений для анализируемой формы представляют в виде серии значений угла 2θ.

Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что ошибка измерения при получении рентгеновской дифрактограммы зависит от используемых условий измерения. Прежде всего, общеизвестно, что в зависимости от используемых условий измерения изменяются значения интенсивности на рентгеновской дифрактограмме. Кроме того, следует понимать, что относительные значения интенсивности изменяются также в зависимости от экспериментальных условий и соответственно точное значение интенсивности не учитывают. Кроме того, ошибка измерения угла дифракции на стандартной рентгеновской дифрактограмме обычно составляет приблизительно 5% или менее и следует учитывать, что указанная величина ошибки измерения также относится к величинам упомянутых выше дифракционных углов. В связи с этим, следует также понимать, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими формами, которые характеризуются рентгеновскими дифрактограммами, полностью идентичными рентгеновским дифрактограммам, указанным на прилагаемых здесь чертежах. В объем настоящего изобретения включены любые кристаллические формы, которые характеризуются рентгеновскими дифрактограммами, в значительной степени идентичными рентгеновским дифрактограммам, приведенным на представленных в настоящем изобретении чертежах. Степень идентичности рентгеновских дифрактограмм определяет специалист в данной области техники.

Аналогичным образом, следует понимать, что в объем настоящего изобретения включены любые кристаллические формы, которые характеризуются кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TGA) и/или изотермами поглощения влаги, которые в основном идентичны указанным на прилагаемых фигурах. Степень идентичности указанных кривых определяет специалист в данной области техники.

Форма H_A

Форму H_A получают, как показано на схеме А. Исходные соединения В1 и В3 являются коммерческими продуктами.

Форма H_A представляет собой кристаллический полугидрат, содержание воды в котором составляет ~1,7%. Указанная форма является незначительно гигроскопичной. Содержание воды в указанной форме составляет ~1,7% при относительной влажности (0 В) от 10% до 70%, и указанная форма поглощает дополнительные ~0,4% влаги при 0 В от 70% до 95%. При нагревании выше 100°C форма H_A теряет воду и переходит в форму В.

Форма H_A характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°С до 25°С).

Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.

Форма на характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.2.

Форма на характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.2.

Схема А

Форма А

Форму А получают при уравновешивании полугидрата формы Н_A в ряде органических растворителей, например в ацетоне, ацетонитриле, этаноле и т.п.

Форма А представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма А незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет приблизительно 0,8%. Начало плавления формы А регистрируется методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при ~149°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C происходит перекристаллизация в форму В. На микроскопическом изображении формы А видно, что она представляет собой агрегаты иголок небольшого размера.

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.

Форма А характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.3.

Форма А характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.3.

Форма В

Форму В получают при нагревании полугидрата формы H_A выше 100°C в течение периода времени, достаточного для полного удаления воды, при уравновешивании полугидрата формы H_A в гептане при 50°C, или кристаллизацией при охлаждении из метилизобутилкетона.

Форма В представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма В незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет приблизительно 0,5%. Начало плавления формы В регистрируется методом DSC при ~153°C. Форма В представляет собой длинные палочкообразные кристаллы.

Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,б±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.

Форма В характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.4.

Форма В характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.4.

Форма С

Форму С получают кристаллизацией при охлаждении из ацетонитрила, а затем после фильтрования растворитель упаривают.

Форма С представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма С не гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет менее 0,2%. Начало плавления формы С регистрируется методом DSC при ~150°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C наблюдается перекристаллизация указанной формы в форму В. Форма С представляет собой длинные палочкообразные кристаллы.

Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.

Форма С характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.5.

Форма С характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.5.

Форма D

Форму D получают кристаллизацией при охлаждении из ацетона и затем после фильтрования растворитель упаривают.

Форма D представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма D незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет менее 0,5%. Начало плавления формы D регистрируется методом DSC при ~144°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C происходит перекристаллизация в форму В. Форма D представляет собой пучки палочкообразных кристаллов.

Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,б±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,б±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).

Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.

Форма D характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.6.

Форма D характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.6.

Получение составов, содержащих соединение формулы (I)

Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида характеризуется низкой насыпной плотностью и низкой текучестью. Разработка перорального состава, прежде всего с высоким содержанием активного агента, т.е. содержащего более 100 мг лекарственного вещества (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединения (I)), представляет значительные трудности. Как правило, высокое содержание лекарственного вещества составляет приблизительно 100 мг, 125 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг.

В каждой пероральной дозированной лекарственной форме количество (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, его соли(солей) и сольватов (включая гидраты) изменяется в диапазоне 5-600 мг. В одном варианте указанное количество составляет 10-100 мг. В другом варианте указанное количество составляет от 100 мг до 600 мг. В еще одном варианте указанное количество составляет 200-600 мг. В другом варианте указанное количество составляет 250-500 мг. Особенно предпочтительно, количество составляет 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг и 600 мг.

Способ получения в случае низкой дозы, включая от 10 мг вплоть до 50 мг, заключается во взвешивании эксципиентов и лекарственного вещества. Затем лекарственное вещество смешивают с эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, маннит, дикальций фосфат, высушенная распылением лактоза, поливинилпирролидон XL, крахмал, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, предпочтительно с дикальций фосфатом, микрокристаллической целлюлозой, поливинилпирролидоном XL и коллоидным диоксидом кремния, при этом получают предварительную смесь. В предварительную смесь добавляют стеарат магния в качестве смазывающего вещества и прессуют с получением ядер, на которые наносят пленочное покрытие. Содержание лекарственного вещества изменяется от 7% вплоть до 36%, но предпочтительно составляет от приблизительно 10% до приблизительно 18%.

В способе получения таблеток с более высоким содержанием лекарственного вещества, включая 250 мг и более, предпочтительно 300 мг или более, 400 мг или более, 500 мг или более, сначала взвешивают эксципиенты и лекарственное вещество. Как только все эксципиенты и лекарственное вещество взвешены, лекарственное вещество смешивают в сухом состоянии с микрокристаллической целлюлозой, особенно с продуктом под торговым названием Avicel PHI 01, в смесителе с высоким сдвигом. Смешанный материал смачивают, предпочтительно ПВП-КЗО, в водном растворе. Влажную массу перемешивают с получением гранулята. Гранулят высушивают, предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем, затем просеивают. В просеянный гранулят добавляют смазывающее вещество с получением конечной смеси, которую прессуют, получают при этом ядра, на которые наносят пленочное покрытие.

Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида в виде небольших частиц и крупных частиц получают в кристаллической или аморфной форме, а также в формах гидратов или их смесей. Соли (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида включают соли соляной кислоты (HCl), пара-толуолсульфокислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, этансульфоновой кислоты, аспарагиновой кислоты, малеиновой кислоты и серной кислоты (H₂SO₄).

Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает нетоксичные соли кислот или щелочноземельных металлов и (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида по настоящему изобретению. Указанные соли получают in situ в ходе конечного выделения и очистки (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида или отдельно при взаимодействии основных или кислотных функциональных групп с пригодной органической или неорганической кислотой или основанием, соответственно. Примеры солей включают, но не ограничиваются только ими, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, соль желчной кислоты, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфанат и ундеканоат. Из основных азотсодержащих групп можно также получать группы четвертичного азота в присутствии таких агентов, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенилбромиды, и другие. Таким образом, получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Примеры кислот, которые можно использовать для получения кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные соли получают in situ в ходе конечного выделения и очистки (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида или отдельно при взаимодействии остатков карбоновых кислот с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или аммония, или органического первичного, вторичного или третичного амина. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие примеры органических аминов, пригодных для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

Состав по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических составах, прежде всего предназначенных для перорального введения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию получают в форме твердой пероральной дозированной лекарственной формы, включающей (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его соль, необязательно в смеси с одним или более дополнительных эксципиентов. Примеры дополнительных эксципиентов включают дезинтегрирующий агент или супер-дезинтегрирующий агент, наполнитель, скользящее вещество или смазывающее вещество. Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид получают в форме частиц небольшого размера.

Состав по настоящему изобретению необязательно может включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества, пригодные для целей настоящего изобретения, включают витамин Е TPGS, полисорбат 80, полисорбат 20, лаурилсульфат натрия, анионные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, типа сульфатов простых алкиловых эфиров, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, или неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфиров жирных кислот и полигидроксиспиртов, такие как монолаурат, моноолеат, моностеарат или монопальмитат сорбита, тристеарат или триолеат сорбита, аддукты полиоксиэтилена и эфиров жирных кислот и полигидроксиспиртов, такие как монолаурат, моноолеат, моностеарат, монопальмитат, тристеарат или триолеат сорбита и полиоксиэтилена, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль-400-стеарат, полиэтиленгликоль-2000-стеарат, прежде всего блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа плюроников (BWC) или синпероника (ICI).

Витамин Е TPGS (сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000) при комнатной температуре обычно представляет собой воскообразное вещество, практически не поддающееся переработке, однако его можно получить в форме частиц при замораживании и последующим измельчении, что позволяет напрямую смешивать витамин Е TPGS с ингредиентами. Способ прямого смешивания включает сухую переработку эксципиента, такого как витамин Е TPGS, и активного ингредиента, в данном случае (S)-N-((S)-1-циклогексан-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. Сухая переработка обозначает, что эксципиенты перерабатывают в сухом состоянии, а не в расплавленном состоянии, и кроме того, не получают твердый раствор или твердую дисперсию. Витамин Е TPGS, полученный замораживанием и измельчением, можно смешивать напрямую и перерабатывать более простым способом, и его содержание в составе составляет вплоть до приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, или приблизительно 35 мас.%, или приблизительно 40 мас.%, или менее 50 мас.%. Витамин Е TPGS после сухой переработки по настоящему изобретению получают в порошкообразной форме или в форме частиц.

Согласно настоящему изобретению количество поверхностно-активного вещества в составе составляет от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 95 мас.%, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 85 мас.% и от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 75 мас.% в расчете на общую массу состава. Кроме того, предлагаются составы, содержащие приблизительно 5 мас.%, приблизительно 10 мас.%, приблизительно 15 мас.%, приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, приблизительно 30 мас.%, приблизительно 35 мас.% и приблизительно 45 мас.% ПАВ.

Состав по настоящему изобретению необязательно может включать кислоты. Кислоты, пригодные для применения по настоящему изобретению, включают любую фармацевтически приемлемую кислоту, включая органические кислоты, такие как янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, фталевая кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, масляная кислота, гидроксималеиновая кислота, малоновая кислота, сорбиновая кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, фумаровая кислота, муциновая кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, фенилуксусная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, лауриновая кислота, пантотеновая кислота, дубильная кислота, валериановая кислота или аскорбиновая кислота, и полимерную кислоту, такую как сополимер метакриловой кислоты, продукты с торговым названием EUDRAGIT E PO, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT L-30 D-55, EUDRAGIT FS 30 D, EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT LI 00, EUDRAGIT S100, полиаминокислота (например, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота и их комбинации), полинуклеиновые кислоты, полиакриловая кислота, полигалактуроновая кислота, а также поливинилсульфат или анионную аминокислоту, такую как полиглутаминовая кислота или полиаспарагиновая кислота. В объеме настоящего изобретения следует понимать, что органические кислоты включают полимерные кислоты. Кислоты включают также неорганические кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота, фосфоновая кислота, фосфиновая кислота, бороновая кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота или сульфоновая кислота. Кислота присутствует в качестве буферного вещества.

Согласно настоящему изобретению количество кислот в составе составляет от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 80 мас.%, от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 60 мас.% и от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу состава. Кроме того, предлагаются составы, содержащие приблизительно 10 мас.%, приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, приблизительно 35 мас.%, приблизительно 40 мас.% и приблизительно 45 мас.% кислоты.

Состав по настоящему изобретению необязательно может содержать антиоксидант. Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются только ими, сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, аскорбиновую кислоту, тиоглицерин, тиосорбит, тиокарбамид, тиосульфат натрия, тиоуксусную кислоту, цистеин, метионин, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогуайретовую кислоту, витамин Е (α-токоферол) и лецитин. Предпочтительными антиоксидантами являются микронизированный пропилгаллат, микронизированный БГА, микронизированный БГТ, витамин Е, аскорбиновая кислота, тиосульфат натрия и цистеин. Концентрация антиоксиданта составляет 1-3 мас.%.

Дезинтегрирующие агенты, предназначенные для применения по настоящему изобретению, включают стандартные дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота или смолы типа Амберлит, а также включены супер-дезинтегрирующие агенты, такие как кросповидоп, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы и полисахарид сои. Термин «супер-дезинтегрирующий агент» является общеизвестным в данной области и обозначает дезинтегрирующий агент, который является эффективным при низких концентрациях по сравнению с крахмалом, обычно при концентрациях от 2 мас.% до 4 мас.%.

Скользящие вещества, предназначенные для использования по настоящему изобретению, включают диоксид кремния, такой как коллоидный диоксид кремния (высокодисперсный кремнезем) и тальк.

В одном варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:

Компонент	Содержание (%)
Внутренняя фаза гранул	Соединение (I)	40-60
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101)	15,0-37,4
Связующее (например, поливинилпирролидон (K30).001)	3,0-10,0
Внешняя фаза гранул	Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102)	0,0-22,4
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001)	2,0-8,0
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001)	0,5-1,0
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001)	0,5-1,5

В другом варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:

Компонент	Содержание (%)
Внутренняя фаза гранул	Соединение (I)	50-70
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105)	10,00-27,23
Связующее (например, поливинилпирролидон (К 30).001)	3,0-10,0
Внешняя фаза гранул	Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102)	0,00-17,23
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001)	2,0-8,0
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001)	0,5-1,0
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001)	0,5-1,5

В еще одном варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:

Компонент	Содержание (%)
Внутренняя фаза гранул	Соединение (I)	60-80
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105)	10,0-23,43

Компонент	Содержание (%)
	Связующее (например, поливинилпирролидон (K 30).001)	3,0-10,0
Внешняя фаза гранул	Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102)	0,0-13,43
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001)	2,0-8,0
Скользящее вещество (например, аэро