Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства

Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому амидному производному, проявляющему селективное ингибирующее действие на продукцию MMP-9, и его фармацевтическому применению.

Уровень техники

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой группу ферментов, играющих ключевую роль в деградации соединительной ткани в живых организмах. Активность MMP регулируется каждым этапом 1) продукции латентного фермента (proMMP) путем экспрессии гена, 2) активации proMMP, 3) ингибирования активности TIMP, который представляет собой ингибитор активных ферментов. MMP включают MMP двух типов, гемостатического и индукционного, причем первый включает MMP-2 и MMP-14, а второй - множество MMP, таких как MMP-1, 3, 9, 13 и т.д. В частности, усиленная выработка или экспрессия MMP-9 была подтверждена при ревматоидном артрите, остеоартрите, рассеянном склерозе, системной красной волчанке и воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифическом язвенном колите, болезни Крона), и было предположено участие MMP-9 в указанных патологиях [Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999) (непатентный документ 1); J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993) (непатентный документ 2); Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) (непатентный документ 3); Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003) (непатентный документ 4); Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004) (непатентный документ 5); Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) (непатентный документ 9)].

Кроме того, исходя из исследований на нокаутных по MMP мышах, было предположено, что MMP-9 вовлечена в образование и прогрессирование рака, и что MMP-9 играет важную роль в развитии артрита и разрушении суставов [J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, 1134-1142 (2002) (непатентный документ 6); J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (непатентный документ 7)]. С другой стороны, MMP-2 обладает противовоспалительным действием, и, предположительно, механизм ее действия заключается в разрушении MCP-3, и тому подобное [Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) (непатентный документ 8)]. Поэтому лекарственное средство, которое не влияет на продукцию MMP-2 и селективно ингибирует продукцию MMP-9, может рассматриваться в качестве нового терапевтического средства.

В JP-A-2004-359657 (патентный документ 1) раскрыт лептомицин B, который представляет собой лекарственное средство, ингибирующее продукцию MMP-9, и его производное.

Список документов

Патентные документы

Патентный документ 1: JP-A-2004-359657

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999)

Непатентный документ 2: J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993)

Непатентный документ 3: Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002)

Непатентный документ 4: Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003)

Непатентный документ 5: Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004)

Непатентный документ 6: J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, page 1134-1142 (2002)

Непатентный документ 7: J. Immunol., vol. 169, page 2643-2647 (2002)

Непатентный документ 8: Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000)

Непатентный документ 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006)

Краткое описание сущности изобретения

Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление низкомолекулярного соединения, которое ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа.

Средства решения задач

Принимая во внимание упомянутые выше задачи, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке обнаружить низкомолекулярное соединение, проявляющее ингибирующее действие на продукцию MMP-9. В результате авторы обнаружили, что амидное производное согласно настоящему изобретению ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение описано ниже.

[1] Амидное производное, представленное следующей формулой (I):

,

где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:

,

где каждый из Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ представляет собой атом углерода или атом азота,

причем указанный фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или различными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₆алкенила; C₂-С₆алкинила; C₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇ацилокси; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₃-С₆циклоалкилтио; C₃-С₆циклоалкилсульфинила; C₃-С₆циклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом (где C₁-С₆алкил необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C₁-С₆алкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, C₆-С₁₀арилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B), C₃-С₆циклоалкилом (где C₃-С₆циклоалкил необязательно замещен представленным ниже заместителем B), C₂-С₇алкоксикарбонилом, C₆-С₁₀арилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₃-С₆циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C₁-С₆алкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C₁-С₆алкокси, арилалкилом, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), C₁-С₆алкокси (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси) или C₂-С₇ацила; карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B (где карбонил связан с атомом азота неароматической гетероциклической группы); и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);

R¹ представляет собой гидроксильную группу; циано; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₆алкенил; C₂-С₆алкинил; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇алкоксикарбонил; карбокси; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; или C₃-С₆циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом;

R² представляет собой атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₆алкенил; C₂-С₆алкинил; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; или C₃-С₆циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом;

R³ представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₆алкенил; C₂-С₆алкинил; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇алкоксикарбонил; или карбокси;

R^4a, R^4b и R^4c являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил, оксо или C₁-С₆алкокси;

W представляет собой связь, C₁-С₆алкилен или C₃-C₆ циклоалкилиден;

X представляет собой атом углерода (каждый из R^4a, R^4b и R^4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой связь, то атом азота может быть окислен с образованием N-оксида);

Y представляет собой связь, карбонил, C₁-С₆алкилен, атом кислорода или -NH-;

m равен 1 или 2;

Z¹, Z² и Z³ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, причем Z¹, Z² и Z³ не являются одновременно атомами азота;

R^a и R^b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C₂-С₇ацил; алкилкарбонил, где C₁-С₆алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; арилкарбонил, где C₆-С₁₀арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C₂-С₇алкоксикарбонил; C₁-С₆алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₃-С₆циклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₇-С₁₁ариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или

R^a и R^b образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где Z⁸ представляет собой атом углерода или атом азота, Z⁹ представляет собой атом азота или атом кислорода, Z¹⁰ представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;

если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ представляют собой атомы азота, Z² представляет собой атом азота, и один из Z¹ и Z³ представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C₁-С₆алкилен или C₃-С₆циклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C₁-С₆алкокси, арилалкилокси, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇ацила; алкилкарбонила, где C₁-С₆алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; арилкарбонила, где C₆-С₁₀арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C₂-С₇ацилокси; C₂-С₇алкоксикарбонила; карбокси; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₁-С₆алкила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена или пирролидинилалкилом, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; и карбонила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино или аминокарбонилом, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C₁-С₆алкилом, пиперидином, пиперазином или морфолином; и кроме того, атом углерода вышеупомянутой азотсодержащей циклической группы необязательно образует спиросвязь с C₃-С₆циклоалканом или гетерокольцом, содержащим 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, и содержащим 3-6 составляющих кольцо атомов; и кроме того, два атома из числа атомов, составляющих вышеупомянутую азотсодержащую циклическую группу, к которым могут быть присоединены заместитель(и) двух атомов, необязательно связаны через метилен, этилен или винилен с образованием конденсированного кольца или сшитого кольца;

если формула (I) представляет собой следующее соединение:

то R¹ и R² не являются одновременно метильными группами;

заместитель B

атом галогена; гидроксильная группа; циано; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; амино, необязательно моно- или дизамещенный C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов и необязательно замещенной атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C₁-С₆алкилом или C₁-С₆алкокси;

или его фармакологически приемлемая соль.

[2] Амидное производное согласно [1], где X представляет собой атом азота или N-оксид, где атом азота окислен и Y представляет собой связь, или его фармакологически приемлемая соль.

[3] Амидное производное согласно [1] или [2], где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:

,

где каждый из Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ представляет собой атом углерода или атом азота;

указанные фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из

атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₆алкенила; C₂-С₆алкинила; C₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇ацилокси; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₃-С₆циклоалкилтио; C₃-С₆циклоалкилсульфинила; C₃-С₆циклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₃-С₆циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C₁-С₆алкилом или C₁-C₆ алкокси; и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);

R^a и R^b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C₂-С₇ацил; алкилкарбонил, где C₁-С₆алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; арилкарбонил, где C₆-С₁₀арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C₂-С₇алкоксикарбонил; C₁-С₆алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₃-С₆циклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₇-С₁₁ариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или

R^a и R^b образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где Z⁸ представляет собой атом углерода или атом азота, Z⁹ представляет собой атом азота или атом кислорода, Z¹⁰ представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;

если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ представляют собой атомы азота, Z² представляет собой атом азота, и один из Z¹ и Z³ представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C₁-С₆алкилен или C₃-С₆циклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C₁-С₆алкокси, арилалкилокси, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C₆-С₁₀арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C₆-С₁₀арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C₁-С₆алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; C₂-С₇ацила; алкилкарбонила, где C₁-С₆алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C₁-С₆алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C₁-С₆алкокси; арилкарбонила, где C₆-С₁₀арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C₂-С₇ацилокси; C₂-С₇алкоксикарбонила; карбокси; C₁-С₆алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C₁-С₆алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₂-С₇ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C₁-С₆алкилом или C₃-С₆циклоалкилом; C₁-С₆алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C₁-С₆алкилом; C₁