Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов

Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным, которые обладают блокирующими активностями кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов в качестве тетродотоксин-чувствительных (TTX-S) блокаторов, таких как Na_V1.3 и Na_V1.7, и которые являются полезными в лечении или профилактике расстройств и заболеваний, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кальциевые каналы плазматических мембран являются членами многообразного суперсемейства белков потенциалзависимых каналов. Кальциевые каналы представляют собой распространенные на мембране, включающие множество субэлементов, белки, которые обеспечивают контролируемое поступление в клетки ионов Ca²⁺ из внеклеточной жидкости. Возбудимые клетки во всем разнообразии видов животных и, по меньшей мере, в некоторых бактериальных, грибковых и растительных клетках имеют один или несколько видов кальциевых каналов. Почти все "возбудимые" клетки у животных, такие как нейроны центральной нервной системы (ЦНС), периферические нервные клетки и клетки мышц, в том числе и скелетных мышц, сердечных мышц и венозных и артериальных гладких мышц, имеют потенциалзависимые кальциевые каналы.

Различные типы кальциевых каналов были идентифицированы в клетках млекопитающих из различных тканей, в том числе скелетных мышц, сердечной мышцы, легких, гладких мышц и мозга. Основной тип этого семейства представляет собой кальциевые каналы L-типа, функция которых ингибируется известными классами блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридины, такие как нифедипин, фенилалкиламины, такие как верапамил, и бензотиазепины, такие как дилтиазем). Дополнительные классы кальциевых каналов плазменных мембран известны как T-тип, N-тип, P-тип, Q-тип и R-тип.

Кальциевые каналы "T-типа" (или "активируемые низким напряжением") названы так потому, что их открывание является менее протяженным (T=транзиторный (временный)), чем более протяженное (L=долго действующие) открывание кальциевых каналов L-типа. Каналы L, N, P и Q-типа активируются при более положительных потенциалах (активируемые высоким напряжением) и демонстрируют различную кинетику и потенциалзависимые свойства.

Кальциевые каналы Т-типа вовлечены в патологии, связанные с различными заболеваниями и расстройствами, включая эпилепсию, эссенциальный тремор, боль, нейропатическую боль, шизофрению, болезнь Паркинсона, депрессию, тревогу, расстройства сна, нарушения сна, бессонницу, психоз, сердечную аритмию, гипертензию, рак, диабет, бесплодие и сексуальную дисфункцию (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 11, 5/6,245-253 (2006); Neuropharmacology 53, 308-317(2007) и J. Biol. Chem., 283(15), 10162-10173 (2008)).

С другой стороны, блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, также имеют различные терапевтические применения.

Канал Na_V1.3 крысы и канал Na_V1.3 человека были клонированы в 1988 и 1998/2000 годах, соответственно (FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998; Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000). Канал Na_V1.3 ранее был известен как тип III натриевого канала головного мозга. Na_V1.3 присутствует в относительно высоких уровнях в нервной системе эмбриона крысы, но практически не поддается обнаружению у взрослых крыс. Na_V1.3 активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), хронической компрессии (CCI) и диабетической невропатии (J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.; Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.; Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj et al.; J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.; Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.). Повышающее регулирование канала Na_V1.3 способствует быстрому репраймингу тока натрия в малом дорсальном корешковом ганглии (DRG) (J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.). Эти наблюдения позволяют предположить, что Na_V1.3 может вносить ключевой вклад в повышенную возбудимость нейронов.

В целях подтверждения вклада, вносимого натриевым каналом Na_V1.3 в болевые состояния, были использованы специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли у животных. Обработка ASO натриевых каналов Na_V1.3 значительно ослабляла связанное с болью поведение после операции CCI (J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.). Эти открытия говорят о том, что антагонист натриевого канала Na_V1.3 является полезным для лечения состояний невропатической боли.

Оказалось, что канал Na_V1.7 является лучшей 'подтвержденной' связанной с болью мишенью. Самые потрясающие открытия в отношении Na_V1.7 связаны с генетическими исследованиями человека. Cox et al. (Nature 444, 894-898, 2006) обнаружили мутации SCN9A, которые вызывали потерю функции Na_V1.7 в трех семьях из Пакистана. Их наблюдения говорят о том, что потеря функции Na_V1.7 связана с врожденной неспособностью испытывать боль, это является дополнительным подтверждением, указывающим на то, что канал Na_V1.7 принимает существенно важное участие в ноцицепции человека.

В отличие от этого, были также описаны мутации “приобретения новой функции”, которые приводят к усилению боли, например, первичному ограниченному отеку в одном случае и пароксизмальному сильному болевому расстройству в другом. Эти мутации “приобретения новой функции” у пациентов приводили к различным типам изменений механизма управления пропускания в Na_V1.7 натриевых токах, и, что примечательно, различным степеням эффективности лекарственных средств, специфическим образом блокирующих натриевые каналы. Вывод из этих данных следует, что селективный блокатор Na_V1.7 может быть эффективным средством для лечения боли у человека.

Местный анестетик лидокаин и летучий анестетик галотан, как известно, действуют на оба ТТХ-R и ТТХ-S натриевых канала с плохой селективностью и низкой активностью (диапазон значений IC₅₀ от 50 мМ до 10 мМ). Эти анестетики при высокой системной концентрации могут вызвать разрушительные побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях является эффективным для лечения хронической боли (Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.). У крыс, применение очень низкой дозы ТТХ для DRG поврежденного сегмента L5 спинномозгового нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение (Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.). Это говорит о том, что ТТХ-S подтипы натриевых каналов играют важную роль в поддержании аллодинического поведения в животной модели невропатической боли.

Канал Na_V1.5 является также членом TTX-резистентных натриевых каналов. Канал Na_V1.5 почти исключительно экспрессируется в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и нарушений сердечной проводимости.

В частности, арил-замещенные карбоксамидные производные по настоящему изобретению являются селективными в отношении каналов TTX-S в сравнении с каналами Na_V1.5, приводя к улучшению профиля побочных эффектов.

Арил-замещенные карбоксамидные производные поэтому являются полезными для лечения широкого спектра заболеваний, в частности, таких заболеваний, как боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при воспалении, висцеральная боль, ноцицептивная боль, в том числе послеоперационная боль, и боль смешанного типа, включая боль внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, структур черепа, опорно-двигательного аппарата, позвоночника, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и ЦНС, в том числе раковая боль, спинная и орофациальная боль.

Другие состояния, которые можно лечить при помощи пиколинамидных производных по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные заболевания, синдром раздраженного кишечника, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника; боль, связанную с дисменореей; тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, пояснично-крестцовый радикулит; болезнь Крона, вызванную фибромиалгией; эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, радикулярную боль, пояснично-крестцовый радикулит, боль в спине, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, приступ неконтролируемой боли, послеоперационную боль, инсульт, раковую боль, эпилепсию и каузалгию.

WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984 раскрывают ряд гетероциклических амидных соединений, которые являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа.

Соединения по настоящему изобретению, однако, структурно отличаются от известных соединений, раскрытых в приведенных выше документах предшествующего уровня техники, наличием уникального спейсера между карбонильной группой и концевой арильной группой. В частности, раскрытые соединения предшествующего уровня техники включают введение только одного атома углерода в качестве спейсера между карбонильной группой и гетероарилом, тогда как соединения по настоящему изобретению характеризуются введением различных уникальных спейсеров между карбонильной группой и концевой арильной группой.

WO 2003037274 раскрывает производные пиразола в качестве блокаторов натриевых каналов. Кроме того, WO 2002091830 раскрывает пиридинил-конденсированные бициклические амиды в качестве фунгицидов.

Новые соединения с трифторэтокси- или метоксигруппой на пиридиновом кольце или пиразиновом кольце и алкильной боковой цепью являются полезными для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют потенциалзависимые натриевые каналы.

С другой стороны, циклопропанкарбоксамид наряду с трифторэтокси- или метоксигруппой на пиридиновом кольце или пиразиновом кольце является важным для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа. Такие соединения имеют преимущество перед соединениями, раскрытыми в WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984 с точки зрения метаболизма.

Приведенные выше статьи, однако, никогда не раскрывали потенциалзависимые натриевые каналы. Поэтому арил-замещенные карбоксамидные производные по настоящему изобретению обеспечивают первые сведения о блокировании не только кальциевых каналов Т-типа, но также потенциалзависимых натриевых каналов.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых блокаторов кальциевых каналов Т-типа или блокаторов TTX-S, которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны сильно связываться с каналами TTX-S (Na_V1.3 и Na_V1.7), в то же время, демонстрируя низкую аффинность в отношении других натриевых каналов, в частности, канала Na_V1.5. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Например, соединения по настоящему изобретению обладают отличными метаболическими свойствами по сравнению с соединениями, раскрытыми в WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать мало побочных эффектов. Более того, идеальное лекарственное средство-кандидат должно существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко составляется в композиции.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на арил-замещенные карбоксамидные производные, которые являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов, и которые являются полезными в лечении или профилактике неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которых участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и применение этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которых участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Нет необходимости говорить, что кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы действительно охватывают кальциевые каналы Т-типа и потенциалзависимые натриевые каналы.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединения следующей формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы:

где:

R представляет собой водород или C_1-6 алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

R¹ независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) C_2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенил или -O_n-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁹R¹⁰, (10) -NR⁹R¹⁰, (11) -S(O)₂-NR⁹R¹⁰, (12) -NR⁹-S(O)₂R¹⁰, (13) -S(O)_t-R⁹, где t имеет значение 0, 1 или 2, (14) -NR⁹(C=O)R¹⁰, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо O_n присутствует химическая связь;

p имеет значение 1, 2, 3 или 4; когда p имеет значение два или более чем два, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R² выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (3) C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) C_2-6 алкенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) C_2-6 алкинил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -(C=O)-NR⁹R¹⁰ и (8) -(C=O)-O-C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

или R² образует 5-7-членное кольцо с заместителем R¹, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 5-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O-C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (7) -O-C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

X представляет собой химическую связь, -C=C-, -циклоалкилен-, -циклоалкилен-C_1-4-алкилен-O-, атом кислорода, атом серы или атом азота; когда X представляет собой -C=C-, -циклоалкилен-, -циклоалкилен-C_1-4-алкилен-O- или атом азота, указанный заместитель X может содержать заместитель, независимо выбранный из определений для R⁹ и R¹⁰;

W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода, которые независимо необязательно замещены R¹;

по меньшей мере один из W, Y и Z представляет собой азот, и W, Y и Z не могут одновременно представлять собой углерод;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей:

(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O-C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O-C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (8) -NR⁷R⁸;

или R³ и R⁴ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют оксогруппу;

или R³ и R⁴ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещено R⁷;

или R⁵ и R⁶ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют оксогруппу;

или R⁵ и R⁶ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещено R⁷;

q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда q имеет значение один или более чем один, R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда r имеет значение один или более чем один, R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

когда (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, X не является химической связью;

R⁷ выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкил, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (7) -(C=O)_m-C_2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (8) -(C=O)_m-O_l-фенил или -(C=O)_m-O_l-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (10) -(C=O)-NR⁹R¹⁰, (11) -NR⁹R¹⁰, (12) -S(O)₂-NR⁹R¹⁰, (13) -S(O)_t-R⁹, где t имеет значение 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l имеет значение 0 или 1, и m имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0 или m имеет значение 0, присутствует химическая связь вместо (C=O)_m или O_l, и когда l имеет значение 0 и m имеет значение 0, присутствует химическая связь вместо (C=O)_m-O_l;

R⁸ независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C_1-6 алкил, (5) -C_3-6 циклоалкил, (6) -O-C_1-6 алкил, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкил, (8) -NH-C_1-6 алкил, (9) фенил, (10) гетероциклическую группу и (11) -CN;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R⁹ образует 4-7-членное кольцо вместе с R¹⁰, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (5) C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, (6) -O-C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸, и (7) -O-C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁸;

Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O_n-фенил или -O_n-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -C_2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -(C=O)-NR⁹R¹⁰, (9) -NR⁹R¹⁰, (10) -S(O)₂-NR⁹R¹⁰, (11) -NR⁹-S(O)₂R¹⁰, (12) -S(O)_t-R⁹, где t имеет значение 0, 1 или 2, (13) -NR⁹(C=O)R¹⁰, (14) -CN и (15) -NO₂;

где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, химическая связь присутствует вместо O_n;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (II)

где

R представляет собой галоген или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3; когда v имеет значение два или более чем два, R могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R¹ представляет собой -OCH₂CF₃ или -OCH₃;

R² представляет собой C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

R³ независимо выбран из группы, включающей:

(1) галоген, (2) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (3) C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (4) -O-C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O-C_3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶ и (6) -NR⁷R⁸.

Предпочтительный R³ независимо выбран из группы, включающей:

(1) галоген, (2) C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена;

w имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда w имеет значение два или более чем два, R³ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R⁴ и R⁵ представляют собой, независимо, водород, галоген или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

Предпочтительные R⁴ и R⁵ представляют собой, независимо, водород, галоген или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена;

R⁶ независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) -O_lR⁷, (5) -CN, (6) -(C=O)-NR⁷R⁸, (7) -NR⁷R⁸, (8) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (9) -S(O)_t-R⁷, где t имеет значение 0, 1 или 2, (10) -CN и (11) -NO₂;

где l имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0, вместо O_l присутствует химическая связь;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R⁷ образует 4-7-членное кольцо вместе с R⁸, который может содержать атом азота или атом кислорода, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C_1-6 алкил и (5) -O-C_1-6 алкил;

p, q и r представляют собой, независимо, 0 или 1; когда p имеет значение 0, оба q и r имеют значение 1, или оба q и r имеют значение 0.

Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; Y и Z не могут одновременно представлять собой атом углерода;

когда p имеет значение 0, Ar выбран из группы, включающей фенил, индолил и хинолинил; где Ar необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O-фенил или -O-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (4) -O_n-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (7) -NR⁷R⁸, (8) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (9) -S(O)_t-R⁷, где t имеет значение 0, 1 или 2, (10) -NR⁷SO₂R⁸, (11) -(C=O)-NR⁷R⁸, (12) -NR⁷(C=O)R⁸, (13) -CN и (14) -NO₂;

где предпочтительный Ar необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O-фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, трифторметила и трифторметокси, (4) -O_n-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, трифторметила и трифторметокси, (5) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (7) -CN;

где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо O_n присутствует химическая связь;

когда p имеет значение 1, Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O_n-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (4) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -NR⁷R⁸, (7) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (8) -S(O)_t-R⁷, где t имеет значение 0, 1 или 2, (9) -NR⁷SO₂R⁸, (10) -(C=O)-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷(C=O)R⁸, (12) -CN и (13) -NO₂;

когда p имеет значение 1, предпочтительный Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O_n-C_1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, и (5) -CN;

где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо O_n присутствует химическая связь;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие соединения по настоящему изобретению представляют собой:

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;

(R)-3,5-дихлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хинолин-2-карбоксамид;

(1R,2R)-2-метил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-4-трет-бутил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;

(R)-2-(пара-толилокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;

(R)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-2-(2,4-дихлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;

(R)-2-(4-бромфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;

(R)-3-(3-фторфенил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;

(R)-3-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензофуран-2-карбоксамид;

(R)-5-трет-бутил-2-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)фуран-3-карбоксамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамид;

(R)-5-фенил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(трифторметил)фуран-3-карбоксамид;

(R)-3-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамид;

(R)-3-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамид;

(R)-4-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид;

(R)-2-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоксамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)пиколинамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-3-(1H-индол-1-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;

(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-5-фтор-1H-индол-2-карбоксамид;

(R,E)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид;

(R,E)-N-(1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид;

(R)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;

(R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)пропанамид;

(R)-N-(1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;

(R)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пиколинамид;

(R)-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;

N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид;

(R,E)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)акриламид;

(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-N-(1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;

транс-2-(7-фтор-1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-3-хлор-4-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-4-трет-бутил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)бензамид;

(R)-3-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хиноксалин-2-карбоксамид;

(R)-4-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хинолин-2-карбоксамид;

(R)-5-изобутил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;

(R)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид;

(R)-3-(бензилокси)-4-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(R)-3-фенокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;

(1S*,2S*)-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

(1R*,2R*)-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-5-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-5-метокси-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-1,6-диметил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-5-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-5-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-5-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

(R)-6-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;

транс-2-(1H-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-1,5-диметил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-5-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-5-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамид;

(R)-5-фенил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;

(R)-5-бром-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-6-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид;

(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметокси)бензамид;

транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-(изохинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-(хинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-((4-хлорфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;

транс-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;

транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропанкарбоксамид;

транс-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксам