Производное пуринона

Производное пуринона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений, представленных общей формулой (I)

(все символы в данной формуле соответствуют приведенным ниже определениям), их оптических изомеров или их смеси, их солей, сольватов, N-оксидов и пролекарств (далее именуются "соединениями по настоящему изобретению").

Уровень техники

Тирозинкиназа Брутона (далее обозначаемая "Btk") относится к Тес-семейству киназ, представляющему собой нерецепторные тирозинкиназы, и селективно экспрессируется в линиях В-клеток и миелоцитов. Btk играет важную роль в сигнальной трансдукции в В-клетках и является фактором, влияющим на выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию В-клеток. Передача сигнала в В-клетках посредством антигенного рецептора В-клеток (BCR) вызывает большое количество биологических реакций, и ненормальная передача сигнала в этом случае вызывает ненормальную активацию В-клеток и образование патогенных аутоантител. Считается, что Btk является звеном в BCR-опосредованном пути передачи сигнала в В-клетки. Так, известно, что сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом в Btk гене человека, который приводит к началу ненормальной дифференцировки В-клеток и кардинальному снижению выработки иммуноглобулина (см. Непатентный документ 1). Симптомы данного заболевания включают значительное уменьшение количества В-клеток в периферической крови и повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток (мастоцитов) и в физиологических функциях тромбоцитов. Ввиду вышесказанного, соединения, обладающие Btk-ингибирующей активностью, эффективны при лечении заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты, например аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и рака (см. Непатентный документ 2).

Следующие соединения известны в качестве уровня техники для соединений по настоящему изобретению.

Соединения, представленные общей формулой (А), известны как соединения, обладающие Btk-ингибирующей активностью

(в данной формуле, L a A представляет собой CH₂, О, NH, или S; Ar^A представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; Y^A представляет собой любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; Z^A представляет собой CO, OCO, NHCO или CS; каждый из R^7-A и R^8-A независимо представляет собой H, незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный C₁-C₄ алкил, незамещенный C₁-C₄ гетероалкил, замещенный C₁-C₄ гетероалкил, незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, замещенный C₃-C₆ циклоалкил, незамещенный C₂-C₆ гетероциклоалкил и замещенный C₂-C₆ гетероциклоалкил; или R^7-A и R^8-A вместе образуют связь; и R^6-A представляет собой Н, замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₄ гетероалкил, C₁-C₆ алкоксиалкил, C₁-C₄ алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный арил (определения данных групп были приведены)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).

С другой стороны, например соединения, представленные общей формулой (В)

(в данной формуле, Q^1B и Q^2B независимо выбраны из CX^1B, CX^2B и азота; Q^3B представляет собой N или CH; X^1B и X^2B независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, (C₁-C₆) алкила, циано-группы, атома галогена и т.д.; R^1B выбран из группы, состоящей из атома водорода и (C₁-C₆) алкила; yB равно 0 или целому числу от 1 до 3; R^2B и R^3B независимо выбраны из атома водорода и (C₁-C₆) алкила; R^4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.д.; и R5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения данных групп были приведены)) (см. Патентный документ 4) известны как соединения, имеющие пуриноновый скелет.

Также известны соединения, представленные общей формулой (С),

(в данной формуле, X^C выбран из группы, состоящей из атома азота и CR^8C; R^8C выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, и т.д.; Q^1C выбран из группы, состоящей из O, S и т.д.; Z^C выбран из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и NY^5C; Y^5C выбран из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.д.; Q^2C, Q^3C и Q^4C независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.д.; R^2C выбран из группы, состоящей из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила; и nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения данных групп были приведены)) (см. Патентный документ 5).

Соединения, имеющие пуриноновый скелет, описаны также как формула 20 (в параграфе номер 0028) в Патентном Документе 6.

Также известны соединения, представленные общей формулой (D)

(в данной формуле, R^1D представляет собой группу, выбранную из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила,

и т.д.; R^2D представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил; Y^D представляет собой группу, выбранную из O, C-NO² и S; Z^D представляет собой группу, выбранную из

и т.д.; в данном случае каждый из A^D, D^D, E^D и M^D независимо представляет собой CR^12D, N и N-оксид; R представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, амино-, гидрокси- и циано-групп; X^D представляет собой группу, выбранную из О, C-NO² и S; R^6D представляет собой группу, выбранную из замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; обозначение aD, изображенное пунктирной линией, представляет собой простую связь или двойную связь; и nD представляет собой целое число, выбранное из 0,1 и 2) (см. Патентный документ 7).

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, которые, наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью, демонстрируют отличную метаболическую устойчивость и не проявляют CYP ингибирующую активность и не вызывают патологических реакций, таких как, например, гепатотоксичность; однако в документах предшествующего уровня техники отсутствует сведения или предположения, касающиеся таких отличительных признаков.

Патентный Документ 1: Перевод на японский язык РСТ Заявки No. 2010-504324

Патентный Документ 2: WO 2008/121742

Патентный Документ 3: WO 2010/009342

Патентный Документ 4: WO 2008/060301

Патентный Документ 5: WO 2007/142755

Патентный Документ 6: Перевод на японский язык РСТ Заявки No. 2003-509427

Патентный Документ 7: WO 2003/037890

Непатентный Документ 1: Nature, Volume 361, pp.226-233, 1993 Непатентный Документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Volume 7, Number 6, pp.624-632, 2007

Раскрытие изобретения

В целях разработки очень безопасного терапевтического средства для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки и/или мастоциты, задача настоящего изобретения заключается в разработке соединения, которое наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью демонстрирует отличную метаболическую устойчивость и не обладает гепатотоксичностью и т.п.

Для достижения поставленной задачи авторами настоящего изобретения было проведено глубокое исследование, направленное на обнаружение соединений, обладающих Btk-селективной ингибирующей активностью, в результате которого были обнаружены соединения по настоящему изобретению. Более того, также было обнаружено, что данные соединения представляют собой соединения, которые характеризуются отличной метаболической активностью и не обладают гепатотоксичностью и т.п. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение касается:

[1] соединения, представленного общей формулой (I)

(в данной формуле

L представляет собой (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -SO₂-(5) -NH-, (6) -С(О)-, (7) -CH₂-O-, (8) -O-CH₂-, (9) -CH₂- или (10) -CH(OH)-;

R¹ представляет собой (1) атом галогена, (2) C_1-4 алкильную группу, (3) C_1-4 алкокси группу, (4) C_1-4 галогеналкильную группу или (5) C_1-4 галогеналкокси группу;

цикл1 представляет собой 4-7-членную циклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C_1-4 алкильных групп, (3) C_1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы, (5) C_1-4 галогеналкильных групп и (6) C_1-4 галогеналкокси групп, где в случае наличия двух или нескольких заместителей в цикле 1 эти заместители могут вместе с атомами в цикле 1, с которыми эти заместители связаны, образовывать 4-7-членную циклическую группу;

цикл2 представляет собой 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R²;

К представляет собой (1) связь, (2) C_1-4 алкилен, (3) -C(O)-, (4) -C(O)-CH₂-, (5) -CH₂-C(O)-, (6) -C(O)O- или (7) -SO₂- (где левая связь присоединена к циклу 2);

R² представляет собой (1) C_1-4 алкильную, (2) C_2-4 алкенильную или (3) C_2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR³R⁴, (2) атомов галогена, (3) CONR⁵R⁶, (4) CO₂R⁷, и (5) OR⁸;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена OR⁹ или CONR¹⁰R¹¹; R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может быть замещен оксо-группой или гидроксильной группой;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-4 алкильную группу или (3) фенильную группу;

R⁷ представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-4 алкильную группу;

R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-4 алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) бензотриазолиловую группу;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-4 алкильную группу;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-4 алкильную группу;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

m представляет собой целое число от 0 до 2; и

когда n равно двум или более, заместители R¹ могут быть одинаковыми или разными), его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство;

[2] соединение по приведенному выше п.[1], в котором R² представляет собой C_2-4 алкенильную группу или C_2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR³R⁴, (2) атомов галогена, (3) CONR⁵R⁶, (4) CO₂R⁷ и (5) OR⁸;

[3] соединение по приведенному выше п.[1], в котором цикл1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C_1-4 алкильньгх групп, (3) C_1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы и (5) CF₃;

[4] соединение по приведенному выше п.[1], в котором цикл2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R²;

[5] соединение по приведенному выше п.[4], в котором 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл представляет собой азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл;

[6] соединение по приведенному выше п.[1], представленное общей формулой (I-1)

(в данной формуле, цикл 1-1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1 -5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C_1-4 алкильных групп, (3) C_1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы и (5) CF₃, и цикл2-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R², где другие символы соответствуют приведенным выше определениям);

[7] соединение по приведенному выше п.[6], в котором R² представляет собой C_2-4 алкенильную группу или С_2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR³R⁴, (2) атомов галогена, (3) CONR⁵R⁶, (4) CO₂R⁷ и (5) OR⁸;

[8] соединение по приведенному выше п.[1], которое представляет собой (1) 9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (2) 6-амино-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (3) 9-[(1-акрилоил-4-пиперидинил)метил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (4) 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (5) 6-амино-9-{(3S)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (6) 6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (7) 6-амино-9-[1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он или (8) 6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, или его оптический изомер или их смесь;

[9]фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство;

[10] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой Btk ингибитор;

[11] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой профилактическое средство и/или терапевтическое средство для лечения заболевания, связанного с Btk;

[12] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[11], в которой заболевание, связанное с Btk, представляет собой аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, тромбоэмболическое заболевание или рак;

[13] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[12], в которой рак представляет собой не-ходжкинскую лимфому;

[14] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой ингибитор активации В-клеток;

[15] способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптического изомера или их смеси, его соли, сольвата, N-оксида или пролекарства;

[16] соединение, представленное общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk; и

[17] использование соединения, представленного общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптического изомера или их смеси, его соли, сольвата, N-оксида или пролекарства для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk.

Соединения по настоящему изобретению наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью демонстрируют отличную метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью и т.п., и, следовательно, пригодны в качестве очень безопасных терапевтических средств для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки и/или мастоциты, таких как не-ходжкинская лимфома.

Осуществление настоящего изобретения

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

В настоящем изобретении термин "обладающий Btk-селективной ингибирующей активностью" означает Btk-селективную ингибирующую активность относительно не-Btk тирозинкиназ и особенно лимфоидно-специфической протеин-тирозанкиназы (Lck), протеин-тирозинкиназы fyn (Fyn) и изоформы А связанного с вирусом саркомы Ямагучи гомолога онкогена v-yes-1 (LynA). Данное свойство позволяет избегать непредсказуемых побочных реакций, вызванных ингибированием другой тирозинкиназы. Например, известно появление нарушений сетчатки у Lck-дефицитных мышей (Oncogene, Volume 16, pp.2351-2356, 1998), что увеличивает вероятность возникновения побочных реакций в глазу при ингибировании Lck.

В настоящем изобретении атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома и йода.

В настоящем изобретении C_1-4 алкильная группа означает C_1-4 алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.

В настоящем изобретении C_1-4 алкиленовая группа означает метилен, этилен, пропилен, бутилен и их изомеры.

В настоящем изобретении C_1-4 алкокси группа означает С_1-4 алкокси группы с линейной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутилокси и трет-бутокси группы.

В настоящем изобретении С_2-4 алкенильная группа означает С_2-4 алкенильные группы с линейной или разветвленной цепью, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и 1,3-бутадиенил.

В настоящем изобретении С_2-4 алкинильная группа означает С_2-4 алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью, например этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1,3-бутадиинил.

В настоящем изобретении C_1-4 галогеналкильная группа означает группу, полученную введением в качестве заместителей одного, двух или более атомов галогена в С_1-4 алкильную группу и может быть проиллюстрирована фторметильной группой, хлорметильной группой, бромметильной группой, йодметильной группой, дифторметильной группой, трифторметильной группой, 1-фторэтильной группой, 2-фторэтильной группой, 2-хлорэтильной группой, пентафторэтильной группой, 1-фторпропильной группой, 2-хлорпропильной группой, 3-фторпропильной группой, 3-хлорпропильной группой, 4,4,4-трифторбутильной группой и 4-бромбутильной группой.

В настоящем изобретении С_1-4 галогеналкокси группа означает группу, полученную введением в качестве заместителей одного, двух или более атомов галогена в C_1-4 алкокси группу и может быть проиллюстрирована трифторметокси группой, трихлорметокси группой, хлорметокси группой, бромметокси группой, фторметокси группой, йодметокси группой, дифторметокси группой, дибромметокси группой, 2-хлорэтокси группой, 2,2,2-трифторэтокси группой, 2,2,2-трихлорэтокси группой, 3-бромпропокси группой, 3-хлорпропокси группой, 2,3-дихлорпропокси группой, 1-фторбутокси группой, 4-фторбутокси группой и 1-хлорбутокси группой.

В настоящем изобретении 4-7-членная циклическая группа означает С_4-7 карбоциклическое кольцо или 4-7-членный гетероцикл.

В настоящем изобретении С_4-7 карбоциклическое кольцо означает С_4-7 моноциклическое алифатическое или ароматическое карбоциклическое кольцо. Алифатическая система может быть частично или полностью насыщенной. В данном случае примерами являются циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и бензол.

В настоящем изобретении С_5-6 карбоциклическое кольцо означает С_5-6 моноциклическое алифатическое или ароматическое карбоциклическое кольцо. Алифатическая система может быть частично или полностью насыщенной. В данном случае примерами являются циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.

В настоящем изобретении 4-7-членный гетероцикл означает 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл или 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

В настоящем изобретении 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл означает ненасыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и в качестве примеров можно привести пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, океепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин и тиадиазепин.

В настоящем изобретении 4-7-членный насыщенный гетероцикл означает частично или полностью насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до пяти гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и в качестве примеров можно привести азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин,

дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан и дитиан.

В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает такие 4-7-членные насыщенные гетероциклы, которые обязательно содержат по меньшей мере один атом азота. Примеры представляют собой азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин,

тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин и тиоморфолин.

В качестве примеров 4-6-членных азотсодержащих насыщенных гетероциклов по настоящему изобретению можно привести азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин и тиоморфолин.

L в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -NH-, -C(O)-, -CH₂- или -CH(OH)-.

R¹ в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой атом галогена или C_1-4 алкокси группу.

4-7-членная циклическая группа в случае цикла 1 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой C_5-6 карбоциклическое кольцо или 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл, и более предпочтительно представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл.

4-7-членный насыщенный гетероцикл в случае цикла2 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 4-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, еще более предпочтительно азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, и особенно предпочтительно азетидиновый или пирролидиновый цикл.

К в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой связь или -C(O)-.

R² в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой C_2-4 алкенильную группу или C_2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR³R⁴, (2) атомов галогена, (3) CONR⁵R⁶, (4) CO₂R⁷ и (5) OR⁸.

m в настоящем изобретении предпочтительно равно 0 или 1, и более предпочтительно равно 0.

Любая комбинация отдельных предпочтительных групп, приведенных выше в качестве примеров и выбранных из L, R¹, цикла, цикла2, K, R и m, также является предпочтительной в настоящем изобретении.

Соединения, представленные общей формулой (I-1)

(все символы в данной формуле соответствуют приведенным выше определениям) являются предпочтительными в настоящем изобретении среди соединений общей формулы (I).

R¹ в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой атом галогена или С_1-4 алкокси группу.

Циклы в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой бензольный цикл.

4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл в случае цикла2-1 в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, и более предпочтительно представляет собой азетидиновый или пирролидиновый цикл.

Что касается заместителя -K-R²- в цикле2-1 в общей формуле (1-1), то K предпочтительно представляет собой связь или -C(O)-, a R² предпочтительно представляет собой C_2-4 алкенильную группу или С_2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR³R⁴, (2) атомов галогена, (3) CONR⁵R⁶, (4) CO₂R⁷, и (5) OR⁸.

m в общей формуле (1-1) предпочтительно равно 0 или 1, и более предпочтительно равно 0.

Любая комбинация отдельных предпочтительных групп, приведенных выше в качестве примеров, также является предпочтительной для общей формулы (I-1).

Изомеры

Настоящее изобретение охватывает все изомеры, если специально не указано иное. Например, термин «алкильные группы» охватывает как линейные алкильные группы, так и алкильные группы с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены все перечисленные далее варианты: геометрические изомеры (Е-конфигурация, Z-конфигурация, цис-конфигурация, транс-конфигурация) для двойных связей, циклов и конденсированных циклов; оптические изомеры, возникающие вследствие, например, наличия асимметрического атома углерода (R и S конфигурации, α и β положения, энантиомеры, диастереомеры); оптически активные формы, обладающие оптическим вращением (D, L, d и 1 конфигурации); полярные формы, получаемые хроматографическим разделением (высокополярные формы, низкополярные формы); соединения, находящиеся в равновесии; ротамеры; смеси перечисленных выше изомеров в любых соотношениях и рацемические смеси. Настоящее изобретение охватывает также все изомеры, возникающие вследствие таутомерии.

Кроме того, «оптический изомер» по настоящему изобретению представляет собой не только 100% чистый оптический изомер, но может также включать другой оптический изомер в количестве меньше 50%.

В настоящем изобретении, если особо не указано иное, и как понятно квалифицированному специалисту в данной области, символ

означает связь, направленную назад от плоскости бумаги (то есть, α-положение); символ

означает связь, направленную вперед от плоскости бумаги (то есть, β-положение); и символ

означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.

Соединения, представленные общей формулой (I), превращают в соответствующие соли известными способами. Соль предпочтительно представляет собой растворимые в воде соли. В качестве примеров подходящих солей можно привести соли щелочных металлов (калий, натрий и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальций, магний и т.д.), соль аммония, соли фармацевтически приемлемых органический аминов (тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин, N-метил-О-глюкамин и т.д.), и кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.) и соли органических кислот (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.)).

Соединения, представленные общей формулой (I), и их соли можно также превращать в сольваты. Такой сольват предпочтительно является растворимым в воде и имеет низкую токсичность. В качестве примеров подходящих сольватов можно привести сольваты, например с водным или спиртовым растворителем (например с этанолом).

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, которое посредством реакции in vivo, например с ферментом или с кислотой в желудке, превращается в соединение, представленное общей формулой (I). Пролекарства соединений общей формулы (I) могут быть проиллюстрированы соединениями, в которых - когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит гидроксильную группу - данная гидроксильная группа является ацилированной, алкилированной, фосфатированной или борированной (например соединения, полученные ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или

диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы в соединениях по настоящему изобретению); другие примеры представляют собой соединения, полученные этерификацией или амидированием карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I) (например соединения, полученные этерификацией с получением этилового эфира, изопропилового эфира, фенилового эфира, карбоксиметилового эфира, диметиламинометилового эфира, пивалоилоксиметилового эфира,

этоксикарбонилоксиэтилового эфира, фталидилового эфира, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, циклогексилоксикарбонилэтилового эфира, или метиламинированием карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I)). Перечисленные соединения можно получать известными способами. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой гидрат или быть безводным. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), превращается при физиологических условиях в соединение, представленное общей формулой (I), как описано в следующем источнике: стр.163-198, Molecular Design в Development of Medicines, Volume 7 (Hirokawa Shoten Co., 1990). Кроме того, соединения, представленные общей формулой (I), можно метить изотопами (например ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I).

Способы получения соединений по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством соответствующего модифицирования и комбинирования известных способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley &.Sons Inc., 1999), или способов, приведенных в примерах.

Среди соединений, представленных общей формулой (I), соединения, в которых цикл2 представляет собой незамещенный 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, т.е., соединения, представленные общей формулой (I-A) [С 14]

(в данной формуле, цикл2^а представляет собой незамещенный 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, в то время как другие символы соответствуют приведенным выше определениям), можно получать по следующей реакционной схеме 1.

(В данных формулах каждый из T¹ и T² независимо представляет собой защитную группу для аминогруппы (например бензильную (Bn) группу, 4-метоксибензильную группу и 3,4-диметоксибензильную группу); каждый из X¹ и X² независимо представляет собой атом галогена; цикл2-1 представляет собой цикл2^а, защищенный защитной группой Т³ (например трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа и бензилоксикарбонильная(Cdz) группа); и другие символы соответствуют приведенным выше определениям.)

Реакция 1 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения общей формулы (а) и защищенного производного амина, т.е., соединения, представленного формулой T¹T²-NH (Т¹ и Т² в данной формуле соответствуют приведенным выше определениям). Реакцию проводят в органическом растворителе (например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, диметилацетамиде и 1-метил-2-пирролидоне) в присутствии основания (например триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина) при температуре от -20°C до комнатной.

Реакция 2 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения общей формулы (b) и соединения, представленного общей формулой (II). Реакцию проводят в органическом растворителе (например диоксане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилацетамиде и 1-метил-2-пирролидоне) в присутствии основания (например триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина) при температуре от -20°C до 70°C.

Реакция 3 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с и