Способ изготовления монолитных таблеток

Способ изготовления монолитных таблеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет на основании заявки США номер 61/410344, поданной 4 ноября 2010 года, содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Представленное изобретение относится к способам изготовления монолитных таблеток с использованием технологии экструзии расплава.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В данной области известны различные способы изготовления таблеток. Широко используемые способы включают исходные материалы в порошковой форме, такие как активный агент и одна или более добавок. Исходные материалы перемешивают, а полученную смесь прессуют в пресс-форме между подвижными пуансонами таблеточного пресса, получая в результате таблетку. Другие способы основаны на последовательности плавления и отвердевания вместо прессования. В данных способах в итоговой таблетке в качестве связующих веществ служат термопластичные полимеры. Для приготовления таблеток исходные материалы, включая термопластичные связующие вещества, активные агенты и необязательно дополнительные добавки, перемешивают, нагревают в экструдере для плавления в однородный экструдат. Экструдат можно дополнительно обработать для получения необходимой формы и размера таблетки, например, с помощью непосредственного введения экструдата в полость надлежащей формы (инжекционного формования). В качестве альтернативы экструдат можно выпускать из экструдера и формовать с использованием каландров, штамповочного пресса и тому подобного.

Недостаток способов, требующих формования экструдата, состоит в том, что стадия формования оставляет метки на готовых таблетках. Например, после каландрирования таблетки могут соединяться после разделения за счет так называемых заусенцев (также упоминаемых как шероховатости). Даже после разделения таблеток с помощью дополнительных процессов, таких как разрезание заусенцев, трудно полностью удалять их. Аналогичным образом таблетки, образованные посредством инжекционного формования, также обычно имеют заусенцы в результате того, что для освобождения таблеток необходимо открыть полость инжекционного формования. По этой причине стенка формовочной полости обычно образована двумя или более составляющими стенками, которые во время стадии формования образуют замкнутую полость и удаляются для высвобождения формованной таблетки. Поскольку трудно создать абсолютно гладкую поверхность в областях, где составляющие стенки во время инжекционного формования контактируют друг с другом, экструдат также может проникать в данные области, приводя к заусенцам или по меньшей мере к видимым гребням («шероховатостям») на поверхности готовой таблетки. Однако заусенцы или гребни эстетически неприемлемы и могут изменять профиль освобождения активных агентов, например, посредством изменения площади или формы поверхности таблетки. В случае, когда таблетка должна быть проглочена высшим организмом, заусенцы или гребни могут даже быть опасными за счет ранения ротовой полости или пищевода или создания иных помех для проглатывания таблетки.

Следовательно, заусенцы (например, шероховатости) необходимо удалять. Существующие способы включают отрезание заусенцев или уменьшение их объема посредством шлифовки поверхности таблеток с помощью способов, таких как галтовка. Однако разрезание или галтовка могут быть неэффективными для полного удаления мешающих заусенцев или гребней, но наоборот оставляют их остатки, зачастую видимые в виде неровных пятен на поверхности. Более того, в случае таблеток, изготовленных из ударостойких материалов, галтовка является неэффективной. Существует возможность охлаждения таблеток до температур, когда материал таблеток становится достаточно хрупким, чтобы обеспечить возможность удаления заусенцев посредством галтовки. Однако проведение процедуры галтовки при низкой температуре повышает опасность конденсации влаги на поверхности таблеток, которая может влиять на форму таблетки, вызывать распад ингредиентов или влиять на срок хранения таблетки. Так как подобные результаты являются неприемлемыми, галтовка при низких температурах требует строгого регулирования внешней влаги, соответственно делая изготовление таблеток более трудным и более дорогим. Вследствие этого существует потребность в способе получения таблеток, имеющих допустимо равномерные поверхности таблетки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно в представленном изобретении было обнаружено, что упомянутых выше в разделе «Уровня техники» проблем можно избежать и можно изготовить таблетки с превосходными характеристиками поверхности, если экструдат прессуют между пуансонами таблетирующего пресса. Конкретно способы представленного изобретения предусматривают регулирование однородности содержания каждой разовой дозы твердой лекарственной формы. Однородность содержимого представляет собой возможность доставки дозы повторяемым образом согласно фармакопее США. Способы представленного изобретения обеспечивают гибкость в терминах обеспечения лекарственных форм с наличием более стандартных форм, которые были прежде недостижимы при использовании методик экструзии расплава.

В одном варианте осуществления представленное изобретение относится к способу изготовления монолитной таблетки. Способ включает стадии:

a) обеспечения обработанной в расплаве композиции, заключающей в себе по меньшей мере один активный агент и по меньшей мере одно термопластичное связующее вещество;

b) загрузки предварительно заданного количества по массе обработанной в расплаве смеси в полость пресс-формы;

c) прессования обработанной в расплаве композиции для одновременного формования и удаления заусенцев с композиции с образованием монолитной таблетки, используя оборудование для прессования; и

d) выдачи монолитной таблетки из пресс-формы.

Полость пресс-формы соответствующим образом расположена между пуансонами внутри таблетирующего пресса.

В одном объекте обработанная в расплаве композиция становится пластично деформируемой за счет нагревания перед прессованием. В еще одном объекте обработанная в расплаве композиция не нуждается в повторном нагревании перед прессованием.

Обработка в расплаве композиции может включать пластификацию композиции, заключающей в себе по меньшей мере один активный агент и по меньшей мере одно термопластичное связующее вещество, за счет нагревания и/или деформирования под действием боковых сдвигов для получения расплава и пропускания расплава через по меньшей мере одно отверстие.

Обработанную в расплаве композицию соответствующим образом изготавливают посредством экструзии расплава или инжекционного формования.

В одном объекте частицы обработанной в расплаве композиции подают под действием силы тяжести или за счет давления в полость пресс-формы.

Обеспечение частиц обработанной в расплаве композиции может включать каландрированные предварительно сформированные чечевицеобразные частицы, горячую сферонизацию, холодную пеллетизацию или криоизмельчение.

В еще одном объекте предоставлены предварительно сформированные элементы обработанной в расплаве композиции, каждое из которых имеет предварительно заданную массу, при этом в полость пресс-формы загружают предварительно заданное количество предварительно сформированных элементов.

В еще одном объекте количество предварительно сформированных элементов, подлежащих загрузке в полость пресс-формы, составляет единицу.

В еще одном объекте обеспечение предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве смеси включает процесс каландрирования.

Обеспечение предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве смеси может включать процесс каландрирования для получения ленты предварительно сформированных элементов, при этом предварительно сформированные элементы соединены заусенцами; с последующим разрезанием ленты на отдельные предварительно сформированные элементы или полосы предварительно сформированных элементов перед подачей предварительно сформированных элементов в полость пресс-формы.

В варианте осуществления предоставлена лента предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве смеси, причем каждый из предварительно сформированных элементов имеет предварительно заданную массу, при этом предварительно сформированные элементы соединены заусенцами, предварительно сформированный элемент отрезают от ленты и загружают в полость пресс-формы.

Действие разрезания и загрузки может быть синхронизировано с действием продвижения оборудования для прессования или с продвижением экструдированной ленты.

В еще одном объекте разрезание и каландрирование синхронизировано с действием продвижения оборудования для прессования или с продвижением экструдированной ленты.

Обеспечение ленты предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве композиции может включать процесс каландрирования.

В еще одном объекте ленту предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве композиции разматывают из катушки.

Лента может содержать единственный ряд предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве композиции, или лента может содержать более чем один ряд предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве композиции. Ленту можно разрезать на множество однорядных лент.

В еще одном объекте обработанную в расплаве композицию повторно нагревают до температуры или выше температуры размягчения композиции.

В еще одном объекте полость пресс-формы или система подачи снабжена средством регулирования температуры.

В еще одном объекте по меньшей мере один пуансон имеет поверхность пресс-формы рельефную или с гравировкой.

Во втором варианте осуществления предоставлен способ изготовления монолитных таблеток. Способ включает стадии:

a) обеспечения ленты предварительно сформированных элементов обработанной в расплаве композиции, при этом предварительно сформированные элементы в указанной ленте соединены заусенцами, причем каждый предварительно сформированный элемент имеет предварительно заданную массу,

b) разрезания соединяющих заусенцев для получения разделенных поштучно или единичных предварительно сформированных элементов, и

c) прессования разделенных поштучно предварительно сформированных элементов для одновременного формования и удаления заусенцев для формирования монолитных таблеток.

В способе выше разрезание и удаление заусенцев выполняют последовательно. Например, удаление заусенца может быть выполнено посредством помещения единственного, предварительно сформированного элемента в пресс для одновременного формования и удаления заусенца с элемента. В качестве альтернативы в способе выше разрезание и удаление заусенцев выполняют одновременно.

В способе выше разрезание и удаление заусенцев выполняют с использованием средства, выбранного среди механического средства, лазерного луча или водяной струи. В качестве альтернативы в способе выше разрезание и удаление заусенцев выполняют с использованием ротационного режущего инструмента.

В способе выше разрезание и удаление заусенцев выполняют с использованием автоматизированной системы непосредственно на охлаждающей ленте конвейера после каландрирования и в то время, когда производственная линия находится в движении.

В способе выше, разрезание и удаление заусенцев выполняют с использованием галтовки ниже точки затвердевания обработанной в расплаве композиции.

В способе выше, разрезание и удаление заусенцев выполняют посредством дробеструйной очистки. Более конкретно дробеструйную очистку проводят с использованием струи фармацевтически приемлемых частиц.

В способе выше, разделение и удаление заусенцев выполняют посредством галтовки при температуре ниже точки затвердевания обработанной в расплаве композиции.

В способе выше, разделение и удаление заусенцев выполняют посредством галтовки под ультразвуком.

В способе выше, разделение и удаление заусенцев выполняют посредством кратковременного воздействия пара, воды или подходящего растворителя.

Предварительно сформированные элементы, используемые в способах представленного изобретения, могут быть в виде цилиндра с полусферическими оконечностями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 показывает двухстадийный процесс разрезания, который может быть использован в соответствии со способами представленного изобретения. Более конкретно, как показано на фигуре для отрезания предварительно сформированных элементов от ленты, могут быть использованы прорезные фрезы, а для удаления заусенцев с предварительно сформированных элементов могут быть использованы зуборезные фрезы. Прорезные фрезы и зуборезные фрезы могут быть использованы последовательно и могут быть использованы в ручном способе или в качестве части непрерывной производственной линии.

Фигура 2 представляет собой общий схематичный набросок способа представленного изобретения. Начиная с первого блока фигуры, смесь ингредиентов, которая включает один или более активных ингредиентов и по меньшей мере одно термопластичное связующее вещество (ПЕО), предоставляют, а затем загружают в экструдер расплава для обеспечения экструдата. Обработанную в расплаве композицию затем разрезают с предварительно заданной массой. Разрезанную, обработанную в расплаве композицию затем необязательно можно нагревать. Если не нагревают, тогда экструдат спрессовывают в оборудовании для прессования. В результате прессования обработанную в расплаве композицию формуют в монолитную композицию с удалением заусенцев. На монолитную композицию необязательно можно нанести покрытие.

Фигура 3 показывает одновременное формование и снятие заусенцев, которые происходят во время прессования обработанной в расплаве композиции с образованием монолитной таблетки согласно способам представленного изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

Заголовки разделов, которые используются в данном разделе и во всем раскрытии данного документа, не предназначены для ограничения.

Как используется в данном документе, единственные формы «a», «an» и «the» включают множественные объекты ссылки, если только из контекста не следует иное. Для перечисления рядов чисел в данном документе явно предполагаются с той же самой степенью точности каждое промежуточное число между ними. Например, для диапазона 6-9 в дополнение к 6 и 9 предполагаются числа 7 и 8, а для диапазона 6,0-7,0 явно предполагаются числа 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 и 7,0.

Как используется в данном документе, термин «около» используется в виде синонима с термином «приблизительно». Иллюстративно применение термина «около» обозначает значения немного за пределами перечисленных значений, а именно плюс или минус 10%. Подобные дозировки соответственно охватываются рамками пунктов формулы изобретения, излагающих термины «около» и «приблизительно».

Термин «активный агент», как используется в данном документе, относится к одному или более химическим соединениям (или их фармацевтически приемлемым солям), которые демонстрируют определенные фармакологические действия на объект и вводятся для этой цели. Термин «активный агент», «активный ингредиент» и «лекарственное средство» используются в данном документе взаимозаменяемо. Форма активного агента, используемого для приготовления лекарственных форм представленного раскрытия, не является определяющей. Например, активный агент, используемый в способе представленного изобретения, может быть аморфным или кристаллическим. Кристаллическая природа активного агента может быть обнаружена с использованием анализа порошковой рентгеновской дифракции, посредством дифференциальной сканирующей калориметрии или любых других методик, известных в данной области. Примеры активных агентов, которые могут быть использованы в представленном изобретении.

Примеры активных агентов, которые могут быть использованы в представленном изобретении, включают:

болеутоляющие средства, такие как, опиоиды, алкалоиды природного опиума, алкалоиды полусинтетического опиума, морфин, опиум, гидроморфин, никоморфин, оксикодон, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, производные фенилпиперидина, кетобемидон, петидин, фентанил, производные дифенилпропиламина, декстроморамид, пиритрамид, декстропропоксифен, безитрамид, метадон, производные бензоморфана, пентазоцин, феназоцин, производные орипавина, бупренорфин, производные морфинана, буторфанол, нальбуфин, тилидин, трамадол, дезоцин, салициловая кислота и производные, ацетилсалициловая кислота, алоксиприн, холинсалицилат, салицилат натрия, салициламид, сальсалат, этензамид, морфолин салицилат, дипироцетил, бенорилат, дифлунизал, салицилат калия, гуацетизал, карбасалат кальция, имидазол салицилат, пиразолоны, феназон, метамизол натрия, аминофеназон, пропифеназон, нифеназон, анилиды, парацетамол, фенацетин, буцетин, пропацетамол, другие болеутоляющие средства и жаропонижающие, римазолиум, глафенин, флоктафенин, виминол, нефопам, флупиртин, зиконотид, аллилпродин, продин, альфапродин, бетапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, клонитазен, диампромид, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, левофенацилморфан, леворфанол, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метапон, морфин, мирофин, налбулфин, нарцеин, никоморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папвретум, паладон, пентазоцин, фенадоксон, феназоцин, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тапенадол, тилидин и трамадол;

обезболивающие средства, такие как, например, эфиры, диэтилэфир, винилэфир, галогенированные углеводороды, галотан, хлороформ, метоксифлуран, энфлуран, трихлорэтилен, изофлуран, десфлуран, севофлуран, барбитураты, метогекситал, гексобарбитал, тиопентал, наркобарбитал, опиоидные обезболивающие средства, фентанил, альфентанил, суфентанил, феноперидин, анилеридин, ремифентанил, другие общие обезболивающие средства, дроперидол, кетамин, пропанидид, алфаксалон, этомидат, пропофол, гидроксимасляная кислота, закись азота, эскетамин, ксенон, сложные эфиры аминобензойной кислоты, метабутетамин, прокаин, тетракаин, хлорпрокаин, бензокаин, амиды, бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бутанилкаин, цинхокаин, этидокаин, артикаин, ропивакаин, левобупивакаин, сложные эфиры бензойной кислоты, кокаин, другие местные обезболивающие средства, этилхлорид, диклонин, фенол, капсаицин;

противоэпилептические лекарственные вещества, такие как, например, барбитураты и производные, метилфенобарбитал, фенобарбитал, примидон, барбексаклон, метарбитал, производные гидантоина, этотоин, фенитоин, амино(дифенилгидантоин) валериановая кислота, мефенитоин, фосфенитоин, производные оксазолидина, параметадион, триметадион, этадион, производные сукцинимида, этосуксимид, фенсуксимид, месуксимид, производные бензодиазепина, клоназепам, производные карбоксамида, карбамазепин, окскарбазепин, руфинамид, производные жирных кислот, вальпроевая кислота, вальпромид, аминомасляная кислота, вигабатрин, прогабид, тиагабин, другие противоэпилептические средства, султиам, фенацемид, ламотригин, фелбамат, топирамат, габапентин, фенетурид, леветирацетам, зонизамид, прегабалин, стирипентол, лакозамид, бекламид;

антипсихотические лекарственные вещества, такие как, например, фенотиазины с алифатической боковой цепью, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, ацепромазин, трифлупромазин, циамемазин, хлорпроэтазин, фенотиазины с пиперазиновой структурой, диксиразин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиопропазат, трифлуоперазин, ацетофеназин, тиопроперазин, бутаперазин, перазин, фенотиазины с пиперидиновой структурой, перициазин, тиоридазин, мезоридазин, пипотиазин, производные бутирофенона, галоперидол, трифлуперидол, мелперон, моперон, пипамперон, бромперидол, бенперидол, дроперидол, флуанизон, производные индола, оксипертин, молиндон, сертиндол, запразидон, производные тиоксантена, флупентиксол, клопентиксол, хлорпротиксен, тиотиксен, зуклопентиксол, производные дифенилбутилпиперидина, флуспирилен, пимозид, пенфлуридол, диазепины, оксазепины и тиазепины, локсапин, клозапин, оланзапин, квуетиапин, нейролептические средства при поздней дискинезии, тетрабеназин, бензамиды, сульпирид, сультоприд, тиаприд, ремоксиприд, амисульприд, вералиприд, левосульпирид, соль лития, другие антипсихотические средства, протипендил, рисперидон, клотиапин, мозапрамин, зотепин, арипипразол, палиперидон;

снотворные и снотворные лекарственные вещества, такие как, например, барбитураты, пентобарбитал, амобарбитал, бутобарбитал, барбитал, апробарбитал, секобарбитал, талбутал, винилбитал, винбарбитал, циклобарбитал, гептабарбитал, репозал, метогекситал, гексобарбитал, тиопентал, эталлобарбитал, аллобарбитал, проксибарбал, альдегиды и производные, хлоралгидрат, хлоралодол, ацетилглицинамидхлоралгидрат, дихлоралфеназон, паралдегид, производные бензодиазепинэмепрониума, флуразепам, нитразепам, флунитразепам, эстазолам, триазолам, лорметазепам, темазепам, мидазолам, бротизолам, квиазепам, лопразолам, доксефазепам, цинолазепам, производные пиперидиндиона, глутетимид, метиприлон, пиритилдион, относящиеся к бензодиазепину лекарственные средства, зопиклон, золпидем, залеплон, рамелтеон, другие снотворные и седативные лекарственные средства, метаквалон, клометиазол, бромизовал, карбромал, скополамин, пропиомазин, триклофос, этхлорвинол, валериан, гексапропимат, бромиды, апронал, валноктамид, метил, ниапразин, мелатонин, дексмедетомидин, дипиперониламиноэтанол;

анксиолитические лекарственные вещества, такие как, например, производные бензодиазепина, диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазепам, калия хлоразепат, лоразепам, адиназолам, бромазепам, клобазам, кетазолам, празепам, алпразолам, галазепам, пиназепам, камазепам, нордазепам, флудиазепам, этил лофлазепат, этизолам, клотиазепам, клоксазолам, тофизопам, производные дифенилметана, гидроксизин, каптодиам, карбаматы, мепробамат, эмилкамат, мебутамат, производные дибензо-бицикло-октадиена, бензоктамин, производные азаспиродекандиона, буспирон, другие анксиолитические лекарственные средства, мефеноксалон, гедокамил, этифоксин;

Антидепрессанты, такие как, например, трициклические антидепрессанты, неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов, дезипрамин, имипрамин, имипраминоксид, хломипрамин, опипрамол, тримипрамин, лофепрамин, дибензепин, амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, доксепин, иприндол, мелитрацен, бутриптилин, досулепин, амоксапин, диметрацин, аминептин, мапротилин, квинупрамин, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, зимельдин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин, алапроклат, флувоксамин, этоперидон, эскиталопрам, ингибиторы моноаминоксидазы неселективные, изокарбоксазид, ниаламид, фенелзин, транилципромин, ипрониазид, ипроклозид, ингибиторы моноаминооксидазы A, моклобемид, толоксатон, другие антидепрессорные лекарственные средства, окситриптан, триптофан, миансерин, номифензин, тразодон, нефазодон, минаприн, бифемелан, вилоксазин, оксафлозан, миртазапин, медифоксамин, тианептин, пивагабин, венлафаксин, милнаципран, ребоксетин, гепирон, дулоксетин, агомелатин, десвенлафаксин, симпатомиметические средства центрального действия, амфетамин, дексамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, пемолин, фенкамфамин, модафинил, фенозолон, атомоксетин, фенетиллин, производные ксантина, каффеин, пропентофиллин, другие психостимулирующие средства и ноотропные вещества, меклофеноксат, пиритинол, пирацетам, деанол, фипексид, цитиколин, оксирацетам, пирисуданол, линопирдин, низофенон, анирацетам, ацетилкарнитин, идебенон, пролинтан, пипрадрол, прамирацетам, адрафинил, винроцетин;

лекарственные вещества, используемые при болезнях привыкания, такие как, например, никотин, бупропион, варениклин, дисульфирам, кальция карбимид, акампрозат, налтрексон, бупренорфин, метадон, левацетилметадол, лофексидин. Противоукачивающие лекарственные вещества, такие как, например, бетагистин, циннаризин, флунаризин, ацетиллейцин, другие лекарственные средства для нервной системы, ганглиозиды и производные ганглиозидов, тирилазад, рилузол, ксалипроден, гидроксимасляная кислота, амифампридин; дополнительные лекарственные средства, такие как этилморфин, кодеин, опиум алкалоиды с морфином, норметадон, носкапин, фолкодин, декстрометорфан, тебакон, димеморфан, ацетилдигидрокодеин, бензонатат, бенпроперин, клобутинол, изоаминил, пентоксиверин, оксоламин, окселадин, клофеданол, пипазетат, бибензониум бромид, бутамират, федрилат, зипепрол, дибунат, дроксипропин, преноксдиазин, дропропизин, клоперастин, мепротиксол, пиперидион, типепидин, морклофон, непиналон, леводропропизин, диметоксанат, агонисты/антагонисты опиоидов, такие как циклазонин, аналоги опиатов, такие как дезоморфин;

противовоспалительные и противоревматические лекарственные вещества, такие как, например, бутилпиразолидины, фенилбутазон, мофебутазон, оксифенбутазон, клофезон, кебузон, производные уксусной кислоты и родственные вещества, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, алклофенак, бумадизон, этодолак, лоназолак, фентиазак, ацеметацин, дифенпирамид, оксаметацин, проглуметацин, кеторолак, ацеклофенак, буфексамак, оксикамы, пироксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, производные пропионовой кислоты, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, беноксапрофен, супрофен, пирпрофен, флурбипрофен, индопрофен, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, ибупроксам, дексибупрофен, флуноксапрофен, алминопрофен, декскетопрофен, фенаматы, мефенаминовая кислота, толфенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, коксибы, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, набуметон, нифлуминовая кислота, азапропазон, глюкозамин, бензидамин, глюкозаминогликан полисульфат, проквуазон, орготеин, нимесулид, фепразон, диацереин, морнифлумат, тенидап, оксацепрол, хондроитина сульфат, фепразон, дипироцетил, ацетилсалициловая кислота, квуинолины, оксицинхофен, препараты золота, натрия ауротиомалат, натрия ауротиосульфат, ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиопрол, пеницилламин, буцилламин;

противомигренозные лекарственные вещества, такие как, например, эргоалкалоиды, дигидроэрготамин, эрготамин, метизэргид, лисурид, производные кортикостероидов, флумедроксон, избирательные агонисты серотонина (5HT1), суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, другие противомигренозные препараты, пизотифен, клонидин, ипразохром, диметотиазин, оксеторон;

антихолинергические лекарственные вещества, такие как, например, тертиариамины, тригексифенидил, бипериден, метиксен, проциклидин, профенамин, дексетимид, фенглутаримид, мазатикол, бомаприн, тропатепин, эфиры химически близкие антигистаминным препаратам, этанаутин, орфенадрин (хлорид), эфиры тропина или производных тропина, бензатропин, этибензатропин;

допаминергические активные вещества, такие как, например, допа и производные допы, леводопа, мелеводопа, этилеводопа, производные адамантана, амантадин, агонисты допамина, бромокриптин, перголид, дигидроэргокриптин мезилат, ропинирол, прамипексол, каберголин, апоморфин, пирибедил, ротиготин, моноамин, ингибиторы оксидазы B, селегилин, расагилин, другие допаминергические агенты, толкапон, энтакапон, будипин;

лекарственные вещества против слабоумия, такие как, например, антихолинэстеразные препараты, такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин, другие лекарственные средства против слабоумия, мемантин, гинкго билоба; и другие лекарственные вещества для нервной системы, такие как, например, парасимпатомиметики, антихолинэстеразы, неостигмин, пиридостигмин, дистигмин, амбенониум, сложные холиновые эфиры, карбахол, бетанехол, другие парасимпатомиметики, пилокарпин, холин алфосцерат.

Примеры других активных агентов включают антибиотики, болеутоляющие средства, вакцины, противодиабетические агенты, противогрибковые агенты, противоопухолевые агенты, противопаркинсонические агенты, противовирусные агенты (такие как, например, ампренавир (агенераза), атазанавир (реатаз), фосампренавир (лексива), индинавир (криксиван), лопинавир, ритонавир (норвир), нелфинавир (вирацепт), саквинавир (инвираза), типранавир (аптивус), бреканавир, дарунавир (презиста)), средства, подавляющие аппетит, модификаторы биологического отклика, сердечно-сосудистые агенты, стимуляторы центральной нервной системы, хемотерапевтические агенты (такие как, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, aV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, aZD 6244 (ARRY-142886), aMN-107, TKI-258, GSK461364, aZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, aRQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, aT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR TK, ингибитор киназы aurora, модулятор PIK-1, ингибитор BcI-2, ингибитор Bcl-xl, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP (такой как, например, PJ34, aG14699, aG14361, CEP-6800, CEP -8983, INO-1001, KU59436, BSI-201, GPI 21016, GPI 15427 или AZD2281), ингибитор Cdk, ингибитор EGFR TK, ингибитор IGFR-TK, анти-HGF антитело, ингибиторы PI3 киназы, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор checkpoint-1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (мek), антитело VEGF ловушки, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, едотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-1-TM-601, aLT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR, KRX-0402, лукантон, LY 317615, неурадиаб, витеспан, Rтa 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидеспин, aDS-100380, хламидоцин, JNJ-16241199, этопосид, гемситабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-деокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, aZD-6244, капецитабин, L-глутаминовая кислота, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]-бензоил]-, соль динатрия, гептагидрат, камртотецин, иринотекан; PEG-меченый иринотекан, тамоксифен, торемифен цитрат, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258, ваталаниб, aG-013736, aVE-0005, гозерелин ацетат, леупролид ацетат, трипторелин памоат, медроксипрогестерон ацетат, гидроксипрогестерон капроат, мегестрол ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрол ацетат, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, aBX-EGF антитело, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, амифостин, NVP-ЛАQ824, субероил аналид гидроксамовая кислота, вальпроевая кислота, трихостатин A, FK-228, SU11248, зорафениб, KRN951, аминоглутетимид, амзакрин, анагрелид, L-аспарагиназа, вакцина Кальметта-Герена (BCG), блеомицин, бузерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, меклоретамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевая кислота, фенилаланин мустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-деооксиуридин, цитозин арабинозид, 6-меркаптопурин, деоксикоформицин, калцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, сквуаламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофор паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, темсиролимус, aP-23573, pAD001, aBT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназа, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью трансретиноевая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, нитроген мустард, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, арзеник триоксид, кортизон, эдитронат, митотан, циклосрорин, липозомал даунорубицин, эдвина-аспарагиназа, стронтиум 89, казопитант, нетупитант, антагонисты рецертора NK-1, палонозетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранизетрон, онданзетрон, долазетрон, тропизетрон, пегфилграстим, эритропоиэтин, эпоэтин альфа и дарбепоэтин альфа), контрацептические средства, пищевые добавки, витамины, минералы, липиды, сахариды, металлы, аминокислоты (и прекурсоры), нуклеиновые кислоты и прекурсоры, контрастные вещества, диагностические вещества, агонисты допаминовых рецепторов, агенты эректильной дисфункции, половой фактор, гастроинтестинальные агенты, гормоны, иммуномодуляторы, противодиабетические средства, стабилизаторы тучных клеток, мышечные релаксанты, питательные вещества, глазные средства, остеопорозные средства, дыхательные средства, средства для кожи и слизистой оболочки, средства отказа от курения, стероиды, средства для мочевыводящих путей, вызывающие релаксацию матки вещества, вагинальные агенты, сосудорасширяющие средства, антигипертензивные вещества, гипертиороиды, антигипертиороиды, противоастматические средства и средства от головокружения.

Как используется в данном документе, термин «разрезание» относится к любому процессу, который подходит для разделения одного компонента на два компонента. Например, разрезание может включать разделение двух предварительно сформированных элементов, соединенных заусенцами, на два разделенных поштучно или единичных предварительно сформированных элемента (соответственно образуя два отдельных, предварительно сформированных элемента) за счет разделения или удаления соединяющих заусенцев. Разрезание может включать применение лезвия или лезвиеобразного устройства.

Как используется в данном документе, термин «температура перехода в стеклообразное состояние» или «T_g» относится к температуре, при которой аморфный твердый элемент становится мягким при нагревании или хрупким при охлаждении. Более конкретно, когда температура полимера падает ниже T_g, он ведет себя все более хрупким образом. Когда температура повышается выше T_g, полимер становится более резиноподобным. В общем, значения T_g сильно ниже комнатной температуры определяют область эластомеров, а значения выше комнатной температуры определяют жесткие, структурные полимеры.

Как используется в данном документе, термин «монолитная», когда используется в связи с термином «таблетка», относится к таблетке, состоящей из одного непрерывного блока твердого элемента, имеющего по меньшей мере один размер, который составляет более чем 5 миллиметров. В о