Новые производные пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она и их применение в терапии

Новые производные пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она, к способам их получения, к композициям, содержащим их, и к их применению в терапии.

Предшествующий уровень техники

Миелопероксидаза (МПО) представляет собой гемсодержащий фермент, обнаруживаемый главным образом в полиморфоядерных лейкоцитах (ПМЯЛ). МПО является одним из членов разнообразного белкового семейства пероксидаз млекопитающих, которое также включает пероксидазу эозинофилов, пероксидазу щитовидной железы, пероксидазу слюны, лактопероксидазу, простагландин Н синтазу и другие. Зрелый фермент представляет собой димер из идентичных частей. Каждая часть молекулы содержит ковалентно связанный тем, который демонстрирует необычные спектральные свойства, ответственные за характерный зеленый цвет МПО. Расщепление дисульфидного мостика, связывающего две части МПО, дает геми-фермент, который демонстрирует спектральные и каталитические свойства, неотличимые от свойств интактного фермента. Данный фермент использует пероксид водорода для окисления хлорида до хлорноватистой кислоты. Другие галогениды и псевдогалоген иды (такие как тиоцианат) также являются физиологическими субстратами МПО.

ПМЯЛ особенно важны для борьбы с инфекциями. Эти клетки содержат МПО с хорошо подтвержденным бактерицидным действием. ПМЯЛ действуют неспецифично путем фагоцитоза для поглощения микроорганизмов, включают их в вакуоли, называемые фагосомами, которые сливаются с гранулами, содержащими миелопероксидазу, с образованием фаголизосом. В фаголизосомах ферментативная активность миелопероксидазы приводит к образованию хлорноватистой кислоты, сильнодействующего бактерицидного соединения. Сама хлорноватистая кислота является окислителем и наиболее сильно реагирует с тиолами и тиоэфирами, но также превращает амины в хлорамины и хлорирует ароматические аминокислоты. Макрофаги представляют собой большие фагоцитирующие клетки, которые, подобно ПМЯЛ, способны фагоцитировать микроорганизмы. Макрофаги могут генерировать пероксид водорода и при активации также продуцируют миелопероксидазу. МПО и пероксид водорода также могут высвобождаться наружу из клеток, где реакция с хлоридом может индуцировать повреждение прилегающей ткани.

Связь активности миелопероксидазы с заболеванием подразумевали при неврологических заболеваниях с нейровоспалительной реакцией, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и инсульт, а также при других воспалительных заболеваниях или состояниях, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, атеросклероз, воспалительная болезь кишечника, гломерулярное повреждение почек и ревматоидный артрит.Также предполагали, что рак легкого связан с высокими уровнями МПО.

Рассеянный склероз (PC)

МПО-позитивные клетки в большом количестве присутствуют в кровотоке и в ткани, подвергающейся воспалению. Более конкретно, макрофаги и микроглия, содержащие МПО, были подтверждены в ЦНС во время заболевания: рассеянного склероза (Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107), болезни Паркинсона (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600) и болезни Альцгеймера (Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33). Предполагается, что некоторые аспекты хронического продолжающегося воспаления приводят к очень сильной деструкции, где важную роль имеют агенты из реакций МПО.

Данный фермент высвобождается внеклеточно, а также в фаголизосомы в нейтрофилах (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17). Предпосылкой для активности МПО является присутствие пероксида водорода, генерированного никотинамидаденин-динуклеотидфосфат-оксидазой (NADPH-оксидазой) и последующей дисмутацией супероксида. Окисленный фермент способен использовать множество разных субстратов, из которых лучше всего распознается хлорид. В этой реакции образуется сильный нерадикальный окислитель - хлорноватистая кислота (HOCl). HOCl очень эффективно окисляет серосодержащие аминокислоты, такие как цистеин и метионин (Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5);572-9). Она также образует хлорамины с аминогруппами как в белках, так и в других биомолекулах (Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10): 1622-30). Она хлорирует фенолы (такие как тирозин) (Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16) и ненасыщенные связи в липидах (Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41), окисляет центры с железом (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354) и перекрестно связывает белки (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4):1293-301).

Протеолитические каскады участвуют как в проникновении клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и в разрушении ГЭБ, миелина и нервных клеток (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-11.). Активация металлопротеиназ матрикса (МПМ) может осуществляться через действие протеаз, расположенных выше в каскаде, а также через окисление дисульфидного мостика (Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186-90). Это окисление может быть либо нитрозилированием, либо окислением, опосредованным HOCl. Обе реакции могут быть следствием активности МПО. В нескольких сообщениях предполагали о роли МПМ в целом и, в частности, МПМ-9 во влиянии на инфильтрацию клеток, а также в повреждении ткани (разрушении ГЭБ и демиелинизации), как при PC, так и при ЕАЕ (для обзора смотри Yong VW. et al. выше). Важность этих конкретных видов механизмов при PC исходит из исследований, где в ткани мозга и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при PC идентифицировали повышенную активность и присутствие протеаз. Поддерживающие данные также получали путем проведения исследований ЕАЕ с мышами, имеющими дефицит некоторых протеаз, для которых подразумевали вовлечение в патологию PC, или путем применения фармакологических подходов.

Предполагают, что демиелинизация зависит от цитотоксических Т-клеток и токсичных продуктов, генерированных активированными фагоцитами (Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7). На потерю аксонов, таким образом, влияют протеазы и реакционноспособные промежуточные соединения кислорода и азота. Когда присутствует МПО, она очевидно будет иметь способность как к активации протеаз (непосредственно, а также через отмену ингибирования, влияя на ингибиторы протеазы), так и к генерации реактивных соединений.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой болезненное состояние, отличающееся ограничением потока воздуха, которое не является полностью обратимым. Ограничение потока воздуха обычно является как прогрессирующим, так и связанным с ненормальной воспалительной реакцией легких на токсичные частицы или газы. ХОБЛ представляет собой важную проблему здравоохранения. В Соединенных Штатах она является четвертой лидирующей причиной хронической заболеваемости и смертности, и в 2020 прогнозируется на 5-ом месте в мире в качестве самого обременительного заболевания. В Великобритании распространение ХОБЛ составляет 1,7% у мужчин и 1,4% у женщин. ХОБЛ охватывает диапазон тяжести заболевания от умеренной до очень тяжелой, причем стоимость лечения быстро возрастает по мере увеличения тяжести.

Уровни МПО в мокроте и бронхоальвеолярных выделениях (БАВ) значительно выше у пациентов с ХОБЛ, чем у нормальных некурящих контрольных пациентов (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453; Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998:12:380-386). Уровни МПО дополнительно повышаются во время обострений данного заболевания (Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000). Роль МПО, вероятно, является более важной при обострениях ХОБЛ (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001:163:349-355).

Помимо деструктивной способности МПО существует сильная клиническая связь с сосудистым заболеванием (Baldus S. et al. Circulation 2003:108:1440-5). Дисфункциональные полиморфизмы МПО ассоциированы с пониженным риском смертности от заболевания коронарных артерий (Nikpoor В. et al. Am Heart J 2001; 142:336), и пациенты с высокими уровнями МПО в сыворотке имеют повышенный риск острого коронарного синдрома. Эффекты МПО на сосудистое заболевание могут простираться до ХОБЛ, так как существует строгое доказательство того, легочные сосуды являются одним из самых ранних мест поражения легких курящих. Описали поразительные изменения в интиме артерий легких, которые показывают взаимосвязь с дозой курения (Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980:122:273-8). Физиологическая функция МПО связана с врожденной защитой хозяина. Эта роль, однако, не является критической, так как в большинстве случаев пациенты с недостаточностью МПО имеют относительно неопасные симптомы (Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301, Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001:20: 889-900). В итоге, существует множество доказательств того, что повышенные уровни МПО при ХОБЛ могут способствовать заболеванию посредством нескольких механизмов. Следовательно, можно ожидать, что избирательный ингибитор МПО облегчит как острые, так и хронические воспалительные аспекты ХОБЛ, и может ослабить развитие эмфиземы.

Атеросклероз

Ингибитор МПО должен ослаблять предрасположенность к атеросклерозу и/или восприимчивость существующих атеросклеротических поражений и, посредством этого, снижать риск острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или инсульта. Несколько групп данных подтверждают роль МПО в атеросклерозе. МПО экспрессируется в плечевых участках и в некротическом ядре атеросклеротических поражений человека, и активный фермент выделили из аутопсических образцов поражений человека (Daugherty, А. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44). Повышенное количество макрофагов, экспрессирующих МПО, продемонстрировали в поражениях человека, связанных с эрозией и разрывом, по сравнению с жировыми прослойками, что свидетельствует об особой роли МПО в острых коронарных синдромах (Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91). Пациенты с установленным заболеванием коронарных артерий имеют более высокие уровни МПО в плазме и в лейкоцитах, чем здоровые контрольные пациенты (Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42). Кроме того, в двух больших проспективных исследованиях уровни МПО в плазме предсказывали риск развития будущих коронарных осложнений или реваскуляризации (Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003) N EngI J Med 349(17): 1595-604). Общая недостаточность МПО у человека имеет частоту случаев 1 на 2000-4000 индивидуумов. Эти индивидуумы в основном выглядят здоровыми, но сообщали о нескольких случаях серьезной инфекции Candida. Интересно, что человек с недостатком МПО менее подвержен сердечно-сосудистому заболеванию, чем контроли с нормальными уровнями МПО (Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)). Полиморфизм в промоторе МПО воздействует на экспрессию, что приводит к появлению индивидуумов с сильной и слабой экспрессией МПО. В трех разных исследованиях генотип с сильной экспрессией связывали с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания (Nikpoor, В. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R„ P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W, et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30). Данные, собранные на протяжении последних десяти лет, указывают на то, что проатерогенные действия МПО включают окисление липопротеинов, индукцию дисфункции эндотелия через потребление оксида азота и дестабилизацию атеросклеротических поражений путем активации протеаз (Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vase Biol 25(6): 1102-11). Недавно несколько исследований сосредоточились на нитро- и хлортирозиновых модификациях липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Поскольку хлортирозиновые модификации in vivo могут генерироваться только хлорноватистой кислотой, продуцируемой МПО, эти модификации рассматриваются как специфические маркеры активности МПО (Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81). Частицы ЛНП, подверженные действию МПО in vitro, становятся агрегированными, что приводит к облегченному поглощению посредством фагоцитарных рецепторов макрофагов и образования пенистых клеток (Hazell, L. J. andR. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72). Хлортирозиновая модификация апоА1, главного аполипопротеина холестерина ЛВП, приводит к ослабленной холестерин-акцепторной функции (Bergt, С., S. et al. (2004) Proc NatI Acad Sci USA; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41). Систематические исследования этих механизмов показали, что в плазме МПО связывается и транспортируется с апоА1. Кроме того, МПО специфически направляется к тем остаткам тирозина апоА1, которые физически взаимодействуют с кассетным транспортером макрофагов АВСА1 во время оттока холестерина из макрофага (Bergt, С. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, В. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47). Таким образом, МПО, по-видимому, имеет двойную усугубляющую роль в атеросклеротических поражениях, то есть увеличивает накопление липидов через агрегацию частиц ЛНП и снижает обратный транспорт холестерина посредством атаки на белок апоА1 ЛВП.

1-β-O-Рибофуранозил-2-оксопирроло[3,2-d]пиримидин-4(3Н,5Н)-тион и 1-(2,3,5-три-O-бензоил-1-β-G-рибофуранозил)-2-оксопирроло[3,2-d]пиримидин-4(3Н,5Н)-тион

раскрыты в J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 343-354. Этим соединениям не приписывают никакой фармакологической активности. 5,7-Димеркапто-1,4,6-триазаинден S

раскрыт в Chem. Pharm. Bull., 1964, 12, 1030-1042 и в патенте Японии JP 02160235 А2. Этому соединению не приписывают никакой фармакологической активности.

В настоящем изобретении раскрыты новые производные пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она, которые неожиданно проявляют полезные свойства в качестве ингибиторов фермента МПО. Эти соединения также могут показывать избирательность в отношении родственных ферментов, например лактопероксидазы (ЛПО) и пероксидазы щитовидной железы (ПЩЗ).

Описание избретения

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)

где:

по меньшей мере один из Х и Y представляет собой S, и другие

представляют собой О или S;

L представляет собой прямую связь или С_1-7алкилен, возможно включающий гетероатом, выбранный из О, S(O)_n и NR⁶, где указанный алкилен возможно включает одну или две двойные связи углерод-углерод, и где указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, галогена, CN и NR⁴R⁵, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно включает карбонил, смежный с кислородом;

n представляет собой целое число 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой водород или

1) насыщенное или частично ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающее карбонильную группу, возможно замещенную одиним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, ОН, С_1-7алкила, С_1-7алкокси, CN, CONR²R³, NR²COR³ и COR³, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-7алкокси и возможно включает карбонил, смежный с кислородом, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или C_1-6алкокси, и где указанные алкил или алкокси возможно включают карбонил, смежный с кислородом, или в любом положении в алкиле;

или

2) ароматическую кольцевую систему, выбранную из фенила, бифенила, нафтила или моноциклической или бициклической гетероароматической кольцевой структуры, содержащей 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанная ароматическая кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, ОН, С_1-7алкила, С_1-7алкокси, CN, CONR²R³, NR²COR³ и COR³; где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси и возможно включает карбонил, смежный с кислородом, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или C_1-6алкокси, и где указанные алкил или алкокси возможно включают карбонил, смежный с кислородом, или в любом положении в алкиле;

R¹² представляет собой водород или галоген, или углерод, возможно замещенный одним-тремя атомами галогена;

в каждом случае, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил или С_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно включает карбонил, смежный с кислородом, где указанный алкил возможно дополнительно замещен галогеном, C_1-6алкокси, СНО, С_2-6алканоилом, ОН, CONR⁷R⁸ и NR⁷OR⁸;

или каждая группа NR²R³, NR⁴R⁵ и NR⁹R¹⁰ независимо представляет собой 5-7-членное насыщенное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR¹¹, где указанное кольцо возможно дополнительно замещено галогеном, C_1-6алкокси, СНО, C_2-6алканоилом, ОН, CONR⁷R⁸ и NR⁷COR⁸;

в каждом случае, R⁷, R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, или группа NR⁷R⁸ представляет собой 5-7-членное насыщенное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR¹¹;

и его фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что соединения 1-β-D-рибофуранозил-2-оксопирроло[3,2-d]пиримидин-4(3Н,5Н)-тион, 1-(2,3,5-три-O-бензоил-1-β-D-рибофуранозил)-2-оксопирроло[3,2-d]пиримидин-4(3Н,5Н)-тион и 5,7-димеркапто-1,4,6-триазаинден исключены из объема защиты.

Соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры и их смеси включены в объем изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах. Все такие таутомеры и смеси таутомеров включены в объем настоящего изобретения.

Если не указано иначе, термин «C_1-6алкил», на который здесь ссылаются, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, 1-пропил, н-бутил, изо-бутил, mpem-бутил, пентил и гексил, но не ограничены ими. Термин «С_1-7алкил» следует интерпретировать аналогичным образом.

Если не указано иначе, термин «С_1-7алкилен», на который здесь ссылаются, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, имеющую две свободные валентности. Примеры таких групп включают метилен, этилен, пропилен, гексаметилен и этилэтилен, но не ограничены ими. Термин «C_1-3алкилен» следует интерпретировать аналогичным образом.

Если не указано иначе, термин «C_1-6алкокси», на который здесь ссылаются, означает алкокси группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси (изо-пропокси), mpem-бутокси и пентокси, но не ограничены ими. Термин «С_1-7алкокси» следует интерпретировать аналогичным образом.

Если не указано иначе, термин «С_2-6алканоил», на который здесь ссылаются, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 5 атомов углерода с возможным расположением карбонильной группы на алкильной группе. Примеры таких групп включают ацетил, пропионил и пивалоил, но не ограничены ими.

Если не указано иначе, термин «галоген», на который здесь ссылаются, означает фторо, хлоро, бромо и йодо.

Примеры насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного кольца, возможно включающего один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающего карбонильную группу, включают циклопропан, циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклопентанон, тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин, тетрагидропиридин, морфолинм, пиперазин, пирролидинон и пиперидинон, но не ограничены ими.

Примеры моноциклической или бициклической гетероароматической кольцевой структуры, содержащей 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, включают фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, бензофуран, индол, изоиндол и бензимидазол, но не ограничены ими.

Примеры 5-7-членного насыщенного азациклического кольца, возможно включающего один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR, включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, но не ограничены ими.

В определении L, «С_1-7алкилен; возможно включающий гетероатом, выбранный из О, S(O)_n и NR⁶; где указанный алкилен возможно включает одну или две двойные связи углерод-углерод» охватывает структуру насыщенной или ненасыщенной прямой или разветвленной цепи из 1-7 атомов углерода, имеющей две свободные валентности, в которой любые два атома углерода, связанных одиночными связями, возможно разделены О, S или NR⁶. Данное определение, таким образом, включает, например, метилен, этилен, пропилен, гексаметилен, этилэтилен, -СН₂=СН₂-, -СН₂СН=СН-СН₂-, -СН(СН₃)=СН₂-, -СН₂=СН₂-СН₂O-, -СН₂O-, -СН₂СН₂O-СН₂-, -СН₂СН₂O-СН₂-СН₂-, -CH₂CH₂S-и -CH₂CH₂NR⁶-.

В одном воплощении R¹ представляет собой водород.

В другом воплощении Х представляет собой S, и Y представляет собой О.

В еще одном другом воплощении Y представляет собой S, и Х представляет собой О.

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой С_1-7алкилен, возможно включающий гетероатом, выбранный из О, S(O)_n и NR⁶, где указанный алкилен возможно включает одну или две двойные связи углерод-углерод, и где указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, C_1-6алкокси, галогена, CN и NR⁴R⁵.

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой С_1-7алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, С_1-6алкокси, галогена, CN и NR⁴R⁵.

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой С_1-7алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой C_1-3алкилен, где указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, C_1-6алкокси, галогена, CN и NR⁴R⁵.

В еще одном другом воплощении L представляет собой C_1-3алкилен, где указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой возможно замещенный метилен (-СН₂-).

В еще одном другом воплощении L представляет собой прямую связь или представляет собой возможно замещенный этилен (-СН₂СН₂-).

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающее карбонильную группу, где указанное кольцо возможно замещено одиним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SC₂NR⁹R¹⁰, ОН, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, CN, CONR²R³, NR²OR³ и COR³, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающее карбонильную группу, где указанное кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из фенила, бифенила, нафтила, или моноциклическую или бициклическую гетероароматическую кольцевую структуру, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, ОН, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, CN, CONR²R³, NR²COR³ и COR³, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен С_1-6алкокси, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или С_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из фенила, бифенила, нафтила, или пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой возможно замещенный фенил.

В еще одном другом воплощении R¹ представляет собой возможно замещенный пиридил.

В еще одном другом воплощении L представляет собой С_1-7алкилен, и R¹ представляет собой Н.

В еще одном другом воплощении L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающее карбонильную группу, где указанное кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, ОН, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, CN, CONR²R³, NR²COR³ и COR³, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, и возможно включающее карбонильную группу, где указанное кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен С_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из фенила, бифенила, нафтила, или пяти- или шестичленного гетероароматического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S; где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, ОН, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, CN, CONR²R³, NR²COR³ и COR³, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси, и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из фенила, бифенила, нафтила, или пяти- или шестичленного гетероароматического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где указанный алкокси возможно дополнительно замещен C_1-6алкокси.

В еще одном другом воплощении Х представляет собой S, Y представляет собой О, L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой возможно замещенный фенил.

В еще одном другом воплощении Х представляет собой S, Y представляет собой О, L представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилен, и R¹ представляет собой возможно замещенный пиридил.

В еще одном другом воплощении Х представляет собой S, Y представляет собой О, L представляет собой C_1-3алкилен, замещенный C_1-3алкокси, и R¹ представляет собой водород.

Конкретные соединения по данному изобретению включают:

1-бутил-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-изобутил-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(пиридин-2-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(2-фтор-бензил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-[2-(2-метоксиэтокси)-3-пропоксибензил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(6-этокси-пиридин-2-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-пиперидин-3-илметил-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-бутил-4-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-он;

1-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(2-метокси-2-метилпропил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(2-этокси-2-метилпропил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(пиперидин-4-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-[(1-метилпиперидин-3-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(2-метоксибензил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(3-метоксибензил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(2,4-диметоксибензил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-OH;

1-{[3-(2-этоксиэтокси)пиридин-2-ил]метил}-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(1Н-индол-3-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-[(5-хлор-1Н-индол-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-[(5-фтор-1Н-индол-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(1Н-индол-6-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-(1Н-индол-5-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1(1Н-имидазол-5-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1(1Н-имидазол-2-илметил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиpимидин-4-oн;

1-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

1-[(4,5-диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он;

7-бром-1-изобутил-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он; и

1-(3-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим аспектом данного изобретения является применение новых соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Другим аспектом данного изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых ингибирование фермента МПО является полезным.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспалительных расстройств, сердечно-сосудистых атеросклеротических расстройств и атеросклеротических расстройств сосудов мозга, заболевания периферических артерий и респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза. Лечение может включать замедление прогрессирования заболевания.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем предупреждения и/или снижения образования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих поражений и бляшек.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем изменения состава бляшек для снижения риска отрыва бляшек и атеротромботических осложнений.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких. Лечение может включать замедление прогрессирования заболевания.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых ингибирование фермента МПО является полезным, включающий введение субъекту, страдающему указанным заболеванием или состоянием или подверженному риску указанного заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, также предложен способ лечения или снижения риска нейровоспалительных расстройств, сердечно-сосудистых атеросклеротических расстройств и атеросклеротических расстройств сосудов мозга или заболевания периферических артерий, или респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, также предложен способ лечения или снижения риска рассеянного склероза у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих поражений и бляшек у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска атеросклероза путем изменения состава бляшек так, чтобы снизить риск отрыва бляшек и атеротромботических осложнений у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых ингибирование фермента МПО является полезным.

В другом аспекте данн