Медицинский продукт с не содержащим частицы, выделяющим действующее вещество покрытием

Медицинский продукт с не содержащим частицы, выделяющим действующее вещество покрытием

Реферат

Данное изобретение относится к вступающему в контакт с организмом медицинскому продукту, такому как, например, кратковременный имплантат и долговременный имплантат, покрытому по меньшей мере одним слоем, который содержит молекулярно-дисперсно распределенное или растворенное действующее вещество в по меньшей мере одном носителе и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, причем этот по меньшей мере один слой образован из стойкого к стиранию раствора, способу получения данного покрытия из стойкого к стиранию раствора и применению покрытого стойким к стиранию раствором медицинского продукта.

Усовершенствования, которые в последнее время произошли с баллонными катетерами, относились и относятся к возможности точного и безопасного размещения стента. PTCA (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) как самостоятельный способ применялась и все еще применяется преимущественно для удаления имеющихся сужений кратковременной дилатацией и вместе с этим расширения сосудов, однако в значительной мере вытесняется имплантацией стента в качестве постоянной опоры, особенно в коронарной области. Однако применение PTCA для профилактики рестенозов находится все еще на начальной стадии развития.

Конечно, явные преимущества применения PTCA по сравнению со стентом состоят не в последнюю очередь в том, что ни в какой промежуток времени после проведения лечения в организме не находится инородное тело как дополнительная нагрузка или инициатор вторичных явлений, таких как рестенозы. Поэтому существуют полученные исходя из проведенных в конце 80-х годов работ высвобождающие действующее вещество баллонные катетеры.

Так, например, описаны разнообразные варианты осуществления баллонных катетеров, у которых находящаяся в непосредственной контакте с внешней средой оболочка имеет отверстия, через которые во время дилатации под давлением растворенное или жидкое действующее вещество выдавливается на стенки сосудов (например, в US 5087244, US 4994033, US 4186745). В EP 0383429 A раскрывают, например, баллонный катетер с очень маленькими отверстиями, через которые при дилатации на стенки сосудов наносят раствор гепарина.

Немногие доступные в настоящее время на рынке выделяющие действующее вещество баллонные катетеры (DEB) имеют недостаток, состоящий в том, что хотя они содержат действующее вещество паклитаксел в виде покрытия на баллоне, но оно при дилатации не выделяется и поэтому данные катетеры не эффективнее, чем непокрытые баллонные катетеры. Другие имеют обнаруженный FDA и европейскими регулирующими органами недостаток, состоящий в том, что при дилатации действующее вещество паклитаксел выделяется в форме труднорастворимых частиц, которые вызывают риск закупорки сосудов в удаленных от места дилатации местах и вместе с этим представляют значительную опасность для пациентов.

На данных примерах показаны трудности, которые возникают с применимостью эффективных действующих веществ, прежде всего в PTCA. Так как действующая способность данных действующих веществ определяется не только их химическими и физиологическими свойствами, а также их физическими свойствами, то также следует особенно принимать во внимание такие физические факторы, как агрегатное состояние, растворимость, вязкость, плотность, температуру кипения и плавления. Данные факторы в значительной мере отвечают за переработку и практичность вещества и в значительной мере определяют возможность применения. Следовательно, успешное применение действующего вещества связано с перерабатываемостью и достижимой доступностью в месте назначения.

В качестве примера также можно упомянуть сильно липофильное и нерастворимое в воде химиотерапевтическое средство паклитаксел, которое применяют в форме эмульсии в качестве раствора для инъекций или инфузионного раствора. В качестве растворителя применяют этанол (примерно 50% об.) и смесь из макроголрицинолеата (Cremophor EL) в качестве эмульгатора, который повышает растворимость в водной системе крови. Оказалось, что добавка Cremophor EL разделяет ответственность за различные сложные проблемы приемлемости (New Engl J of Medicine, Vol 332 Nr 15, 1995:1004). Несмотря на это Cremophor является необходимой и поэтому часто применимой добавкой для повышения растворимости нерастворимых в воде действующих веществ, таких как паклитаксел, циклоспорин, витамин K, пропофол, диазепам, и т.п. Для того чтобы применение паклитаксела распространить на водорастворимые системы, пытались с помощью получения производных паклитаксела, например, с помощью ковалентного соединения с водорастворимыми полимерами, повысить доступность без потерь действующей способности в сосудистой системе организма (US 5648506 A; US 6262107 B1, US 6441025 B2), но успех отсутствовал.

Именно антипролиферативные действующие вещества паклитаксел и рапамицин оказались успешными не только в противоопухолевом лечении, а в основном в качестве средства против избыточного роста клеток. К тому же данные действующие вещества либо системно, либо с помощью медицинского продукта без полимерной матрицы или в твердой и предпочтительно полимерной матрице размещаются в непосредственном контакте с местом лечения в организме. Преимущество несистемного применения очевидно, так как вводимое количество действующего вещества с помощью медицинского продукта настолько мало, что токсическое побочное действие, которое известно при системном введении, не наступает и не происходит нагрузки на организм.

Однако несистемное и значительно более щадящее непосредственное лечение мест заболевания и, в частности, сужающихся участков кровеносных сосудов гидрофобными и эффективными действующими веществами имеет по причине физических свойств недостатки в применении и в доступности и, соответственно, большие ограничения.

Таким образом, требуются особые покрытия, с помощью которых уже в относительно короткое время контролируемое и терапевтически достаточное количество действующих веществ может вводиться в клетку.

Действующие вещества, такие как паклитаксел и рапамицин, оказались особенно пригодными против гиперпролиферативных клеток. Как раз данные высокоэффективные действующие вещества обладают описанными выше недостатками относительно высвобождения частиц при дилатации и нерастворимости в воде. Поэтому, в частности, задача состоит в том, чтобы действующие вещества таким образом наносить на баллон катетера, чтобы образовывалось гидрофильное покрытие, которое во время дилатации сосудов легко отделялось бы от баллона, действующее вещество в коллоидной или растворенной форме высвобождалось и эффективно и прежде всего без образования частиц переносилось на стенки сосудов.

Данную задачу решают с помощью технического решения независимых пунктов формулы изобретения. Далее, предпочтительные варианты осуществления данного изобретения следуют из зависимых пунктов данного изобретения, описания, а также примеров.

Данное изобретение относится к медицинскому устройству, причем поверхность данного устройства полностью или частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно действующее вещество и по меньшей мере один носитель.

В случае приходящего в контакт с организмом медицинского продукта или медицинского устройства, как описано здесь, речь идет об имплантатах, которые на долгое время остаются в организме, таких как стенты и протезы сосудов, и поэтому их в данной работе обозначают как долговременные имплантаты, но так же обозначают удаляемые через ограниченное время устройства, такие как катетеры, например катетеры для мочевого пузыря, дыхательные шланги, венозные катетеры, баллонные катетеры, дилатационные катетеры, PTCA- и PTA-катетеры, катетеры для эмболэктомии, катетеры для вальвулопластики и канюли. У вышеупомянутых катетеров баллон, катетер баллона или расширяемая область катетера снабжены покрытием в виде стойкого к стиранию раствора.

Предпочтительно, если покрытие не является суспензией и твердой дисперсией, так как твердые дисперсии слишком хрупкие и с высокой вероятностью во время имплантации или введения катетера баллона могут откалываться. Особенно большую опасность представляют собой хрупкие или ломкие покрытия, которые наносят на расширяемые медицинские устройства. Это особенно опасно прежде всего в случае имплантатов в полые органы (стенты, баллонные катетеры), так как обломки в этом случае могут вызывать закупорку. Особенно в системе кровеносных сосудов необходимо предотвращать образование обломков покрытия, так как в этом случае в становящихся все меньше сосудах уже самые маленькие фрагменты влекут за собой опасность стенозов и немедленного повреждения соответствующих тканей и приводят к инфаркту миокарда. В случае фрагментов речь может идти как о кристаллической частице активного вещества, так и о частице твердого покрытия, которые отделяются при введении катетера и/или при дилатации баллона катетера.

Понятие "твердая дисперсия" описывает системы в твердом состоянии, которые содержат по меньшей мере одно действующее вещество в инертном носителе. Под широкое понятие "твердая дисперсия" попадают как твердые суспензии, так и твердые растворы. В случае твердой суспензии частицы действующего вещества находятся в носителе. В противоположность этому действующее вещество в твердом растворе имеет молекулярно-дисперсное распределение, то есть оно растворено в основной структуре носителя.

В случае твердых растворов носитель, находящийся в твердом состоянии, выступает твердым растворителем для молекул действующего вещества. В случае кристаллических твердых растворов действующее вещество либо встраивается в кристаллическую решетку, или находится в пространстве между молекулами решетки носителя. Если, напротив, носитель с растворенным действующим веществом имеет аморфное строение, говорят о стекловидном твердом растворе.

Понятие «стойкий к стиранию раствор», как его применяют в данной работе, обозначает систему из по меньшей мере одного действующего вещества, которое находится в молекулярно-дисперсном виде в вязкотекучем носителе, которое является не твердым веществом, а жидкостью. Как в любом растворе, молекулы действующего вещества растворены в носителе. Стойкий к стиранию раствор, как определяют в данной работе, не является текучим. Понятие «молекулярно-дисперсный», как применяют в данной работе, свидетельствует о том, что действующее вещество находится в носителе в виде отдельных молекул, которые распределены в носителе, то есть размер частиц действующего вещества находится в области размеров отдельных молекул действующего вещества.

В частности, о действующем веществе паклитакселе известно, что состоящий из больших частиц или содержащий большие частицы действующего вещества паклитаксел имеет явно меньшую эффективность или не эффективен для профилактики рестенозов по сравнению с очень мелкими кристаллами действующего вещества. По сведениям заявителей данное высказывание распространяется также на рапамицин и на другие показанные средства от рестенозов.

Стойкий к стиранию раствор или покрытие на медицинском устройстве, стенте, баллонном катетере без стента или баллонном катетере со стентом имеет предпочтительно динамическую вязкость от 10⁵ мПа·с до 10¹⁸ мПа·с, более предпочтительно от 1,5·10⁵ мПа·с до 10¹³ мПа·с, еще более предпочтительно от 2,5*10⁵ мПа·с до 10¹² мПа·с и особенно предпочтительно от 10⁶ мПа·с до 10⁹ мПа·с. Таким образом, стойкий к стиранию раствор или покрытие на устройстве по изобретению имеет предпочтительно вязкость >250 Па·с и особенно предпочтительно >1000 Па·с. Все приведенные значения относятся к вязкости при 20°C.

Вязкость является мерой густоты жидкости или газа. Обратной величиной вязкости является текучесть, мера способности жидкости или раствора течь. Чем больше вязкость, тем гуще (менее текучая) жидкость; чем меньше вязкость, тем более жидкой (текучей) является жидкость.

Обычно вязкость связана с понятием вязкости при сдвиге, однако также возможно измерять вязкость при растяжении. Специалистам известно, что для этого имеются различные виды вискозиметров, измерительных приборов для определения вязкости (густоты) жидкости, применение которых принадлежит к области общих знаний специалистов.

Твердое тело находится в твердом агрегатном состоянии. Отличительным признаком твердого тела является постоянный порядок строения (аморфный или кристаллический). Жидкость является веществом в жидком агрегатном состоянии. Жидкость представляет собой вещество, которое не имеет сопротивления изменению формы, но имеет большое сопротивление изменению объема. Таким образом, жидкости имеют постоянный объем, непостоянную форму и находятся в постоянном броуновском движении.

Понятие «стойкий к стиранию раствор», как оно применяется в данной работе, должно предпочтительно также включать расплавы и особенно переохлажденные расплавы. Переохлажденные расплавы представляют собой состояние, при котором вещество остается в агрегатном состоянии, которое в сущности не должно было бы существовать ниже температуры преобразования. Переохлажденные расплавы или жидкости имеют при заданном давлении более низкую температуру, чем соответствует их агрегатному состоянию.

Если исходят из жидкого состояния вещества выше его температуры плавления Tm (расплав), то обычно происходит при снижении температуры ниже Tm кристаллизация вещества. Если, напротив, кристаллизации не происходит при охлаждении расплава после снижения температуры ниже Tm, то образуются так называемые переохлажденные расплавы. В этом случае либо процесс охлаждения по причине высокой скорости охлаждения происходит слишком быстро для процесса кристаллизации, либо молекулы рассматриваемых веществ показывают неблагоприятные свойства для быстрой кристаллизации. При превышении Tm без кристаллизации не происходит скачкообразного изменения энтальпии или свободного объема, как в случае фазового перехода первого рода.

У точки стеклования молекулярная подвижность переохлажденных расплавов снижена настолько, что при последующем понижении температуры равновесного состояния переохлажденных расплавов нельзя достичь так быстро, как система теряет термическую энергию. Молекулы переохлажденных жидкостей при стекловании кинетически замораживаются и поэтому имеют похожее случайное расположение, как и в жидком состоянии. В противоположность переохлажденным расплавам, однако, молекулярная подвижность в стекловидном состоянии существенно ниже.

Состояние переохлажденных расплавов (состояние эластичной резины) и стекловидное состояние вещества разделяются температурой стеклования Tg. Выше данной температуры вещество находится в виде переохлажденного расплава, а ниже вещество находится в стекловидном твердом состоянии, которое отличается вязкостью больше 10¹² Па·с.

При температуре стеклования Tg значение теплоемкости C_p изменяется скачкообразно. В стекловидном состоянии, что означает ниже Tg, значение теплоемкости значительно ниже и потеря тепловой энергии при последующем снижении температуры происходит значительно медленнее. Переход от переохлажденных расплавов к стекловидным твердым растворам отличается, таким образом, скачкообразным изменением теплоемкости. При переходе в стекловидное состояние не происходит изменения энтальпии. Специалистам известно, как можно определить температуру стеклования Tg, так что с помощью определения температуры стеклования Tg можно отличить вариант осуществления покрытия по изобретению в форме переохлажденных расплавов (состояние выше Tg) от покрытия в форме стекловидного твердого раствора.

У покрытий по изобретению в форме переохлажденных расплавов температура стеклования Tg предпочтительно ниже 30°C, предпочтительнее ниже 20°C, еще предпочтительнее ниже 10°C и, в частности, предпочтительно ниже 0°C. Кроме того, следует отметить, что не является решающим, опускалась ли при хранении покрытого медицинского устройства по изобретению или покрытого баллонного катетера по изобретению или покрытого стента по изобретению температура ниже температуры стеклования Tg. Важно, чтобы при введении или имплантации покрытого медицинского устройства по изобретению или покрытого баллонного катетера по изобретению или покрытого стента по изобретению температура была выше Tg. Так как температура тела обычно составляет 37°C, то поэтому Tg должна находиться ниже 37°C, предпочтительно ниже 30°C, предпочтительнее ниже 20°C, еще предпочтительнее ниже 10°C и, в частности, предпочтительно ниже 0°C.

Неожиданно оказалось, что стойкие к стиранию растворы для покрытий медицинских устройств, содержащие по меньшей мере одно действующее вещество, особенно пригодны для того, чтобы способствовать успешному локальному применению действующего вещества и особенно гидрофобного действующего вещества. Растворы имеют по причине их структуры (незначительной степени упорядоченности) преимущество, которое состоит в том, что в них не встречаются сильные силы связей в решетке, которые противостоят быстрому отделению носителя и высвобождению действующего вещества. Стойкие к стиранию растворы, текучесть которых сильно снижена или, соответственно, вязкость которых сильно повышена, имеют дополнительно способность во время введения часто на расстояние больше одного метра в кровеносном сосуде оставаться на медицинском устройстве. Оказалось, что это происходит также во время процесса имплантации или ведения с помощью катетера. Стойкий к стиранию раствор, как определено в данной работе, может быть также описан как раствор с похожей на резину, гелеобразной, вязкотекучей, полутвердой, сильновязкой или высоковязкой консистенцией. То есть стойкие к стиранию покрытия обнаруживают подобное твердому телу состояние в покое, однако начинают деформироваться при влиянии внешних сил и течь. Образующееся при дилатации давление можно рассматривать как такую внешнюю силу, которая деформирует покрытие в форме стойкого к стиранию раствора.

В применяемом согласно данному изобретению стойком к стиранию растворе действующее вещество молекулярно-дисперсно распределено в носителе, так что при контакте с растворяющей средой (такой как кровь или другая биологическая жидкость) действующее вещество уже растворено. В идеальном случае в стойком к стиранию растворе скорость высвобождения действующего вещества определяется только скоростью растворения носителя. Действующее вещество по причине отсутствия энтальпии плавления в процессе растворения высвобождается быстрее, чем все его кристаллические или коллоидные формы.

Часто встречающаяся у чистых аморфных действующих веществ рекристаллизация во время хранения может быть предотвращена с помощью стойких к стиранию растворов. Благодаря растворению действующего вещества в носителе молекулы действующего вещества находятся преимущественно отдельно, так что вследствие этого рекристаллизация затрудняется.

Предпочтительны медицинские устройства, в которых количественное соотношение по меньшей мере одного действующего вещества и по меньшей мере одного носителя составляет от 90% масс. действующего вещества к 10% масс. носителя до 10% масс. действующее вещества к 90% масс. носителя.

Предпочтительными в данной заявке являются все антирестенозные действующие вещества и действующие вещества для лечения и предотвращения заболеваний крови и кроветворных органов, в частности антитромботические и препятствующие свертыванию действующие вещества. Предпочтительными являются, кроме того, антипролиферативные, действующие против микротрубочек, антимитотические и цитостатические действующие вещества.

Предпочтительными являются медицинские устройства, в которых по меньшей мере одно действующее вещество выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, соединения группы лимусов, такие как, например, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус, темсиролимус, лапахон, витамин K, витамин D, пропофол, диазепам. Особенно предпочтительными являются таксаны, рапамицин и их производные (соединения группы лимусов), кумарин, производные кумарина, гепарин, производные гепарина, дабигатран, фондапаринукс, гирудин, лепирудин, ривароксабан и комплексообразователи кальция.

При этом особенно предпочтительны следующие действующие вещества: таксаны такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, а также соединения группы лимусов, такие как, например, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус и темсиролимус. Также предпочтительно, если действующее вещество паклитаксел вводят в комбинации с другим упомянутым действующим веществом.

Пригодными носителями являются вещества, в которых по меньшей мере одно действующее вещество растворимо. Пригодными носителями являются, кроме того, соединения, которые из-за большого количества имеющихся водородных мостиковых связей предотвращают или затрудняют кристаллизацию в переохлажденных расплавах или в растворах и одновременно делают возможным нагревание до температуры плавления без разложения. Важным условием для пригодных носителей является смешиваемость действующего вещества и носителя в расплавленном состоянии, если стойкий к стиранию раствор получают способом расплавления. Или действующее вещество и носитель должны оба быть растворимы в одинаковых растворителях или, соответственно, в смеси растворителей, если стойкий к стиранию раствор получают способом растворения. Пригодный чистый носитель может при комнатной температуре быть как твердым, так и жидким. К стандартным знаниям любого химика-лаборанта принадлежит умение определять, какое действующее вещество растворимо в каком носителе и/или растворителе. Если присутствуют вспомогательные вещества, то они также должны растворяться в веществе носителе или растворителе. Поиск пригодных систем из действующего вещества, вещества-носителя и необязательно вспомогательного вещества и/или необязательно растворителя или смеси растворителей проводят с помощью простых стандартных испытаний на растворимость, и это относится к основным знаниям специалистов и даже каждого лаборанта.

Предпочтительными являются медицинские устройства, в которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: простой полиэфир, полилактоновая кислота, полиэтиленгликоль (PEG), поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, поливиниловый спирт, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, сложные полифосфоэфиры, полиэтиленоксид-пропиленоксид, полиэтиленоксид, гиалуроновая кислота, сополимеры PEG и полипропиленгликоля, липиды, фосфолипиды, полиакриловая кислота, полиакрилаты, карбоксиметилхитозан, ванилин, фарнезол, сорбит, желатин, производные желатина, частичные глицериды жирных кислот с долей моноглицеридов от 50 до 95% масс., целлюлоза, производные целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, крахмалы, производные крахмалов, декстрин, декстран, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, стерины, холестерол, желчные кислоты, холевая кислота, литохолевая кислота, N-алкиллактамы, N-додецилкапролактам, N-децилкапролактам, N-октилкапролактам, N-додецилвалеролактам, N-децилвалеролактам, N-октилвалеролактам, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-сорбитан-моностеарат, сорбитан-монолаурат, сорбитан-монопальмитат, сорбитан-моностеарат, полиоксиэтиленолеиловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир, бис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис[альфа-метил(4-н-додецил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-метил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-н-додецил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, трис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, нонилфенолполигликолевый простой эфир и нонилфенолдигликолевый простой эфир.

Предпочтительными являются устройства, у которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: поли(N-винил)пирролидон, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, полиакриловая кислота, полиакрилаты, сорбит, желатин, крахмалы, производные крахмалов, холевая кислота, литохолевая кислота и поликарбонатуретан.

В частности, предпочтительными являются медицинские устройства, у которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из декспантенола, гиалуроновой кислоты, ванилина, карбоксиметилхитозана или полиэтиленгликоля.

Не являются предпочтительными или не применяются согласно данному изобретению масла, жиры или воска для получения покрытия в форме стойкого к стиранию раствора по изобретению. Если применяют полимеры для получения покрытия по изобретению, то предпочтительны низкомолекулярные полимеры, которые имеют степень полимеризации n (=число мономерных элементов) предпочтительно меньше 100 (n<100), более предпочтительно меньше 80 (n<80), еще предпочтительнее меньше 60 (n<60), еще предпочтительнее меньше 50 (n<50), еще более предпочтительно меньше 40 (n<40), еще предпочтительнее меньше 30 (n<30) и, в частности, предпочтительнее меньше 20 (n<20). Если применяют полиэтиленгликоль, то предпочтительна средняя молекулярная масса от 1000 до 10000 г/моль. Данный раздел относится ко всем раскрываемым вариантам осуществления, а не только к упомянутому.

Следующим вариантом осуществления является применение ингибитора кристаллизации в качестве вспомогательного вещества в покрытии медицинского устройства по изобретению. Ингибитор кристаллизации по причине особого взаимодействия с молекулами действующего вещества предотвращает правильную ассоциацию молекул лекарственного вещества во вторичные ядра и кристаллизацию или, соответственно, рекристаллизацию.

Кроме того, вязкость покрытия можно повышать с помощью добавления вспомогательного вещества, если из-за распределения вспомогательного вещества в носителе снижается молекулярная подвижность действующего вещества в системе. Поэтому данное изобретение относится также к медицинскому устройству, у которого поверхность полностью или частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно молекулярно-дисперсно распределенное действующее вещество, по меньшей мере один носитель и по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Предпочтительно, если доля содержащихся в покрытии по изобретению вспомогательных веществ составляет максимально 15% масс., более предпочтительно максимально 10% масс., еще более предпочтительно максимально 5% масс. и особенно предпочтительно максимально 1% масс. Приведенные значения в % масс. количества вспомогательных веществ относятся к общему весу композиции, которая служит в качестве покрытия устройства по изобретению или, говоря по-другому, к общему весу покрытия по изобретению. При этом предпочтительно вспомогательные вещества в состоянии существенно снижать молекулярную подвижность молекул действующего вещества в стойком к стиранию растворе или предотвращать с помощью взаимодействия с действующим веществом правильную ассоциацию молекул действующего вещества в кристалл. Если покрытие содержит остатки растворителя, то содержание остатков растворителя составляет меньше 5% масс. по отношению к общему весу покрытия по изобретению.

В частности, изобретение относится к медицинскому устройству, в частности стенту, а также баллонному катетеру с или без стента, причем поверхность устройства полностью или частично или по меньшей мере частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно действующее вещество и один носитель, и стойкий к стиранию раствор на поверхности устройства может дополнительно необязательно содержать вспомогательное вещество.

В частности, изобретение относится к медицинскому устройству, причем вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой ингибитор кристаллизации и его выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: сахарные спирты, такие как, например: глюкоза, маннитол, изомальтит (палатинит), лактит и мальтитол, фенолы и бифенолы, мочевина, олеиновая кислота, жирные кислоты, лецитин, соевый лецитин, алкилгликозиды, глицерин, поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, сорбитантристеарат, сложные эфиры сахарозы и полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры карбамидной кислоты, высокодисперсный диоксид кремния, рентгеноконтрастные препараты.

Следующими предпочтительными вспомогательными веществами являются загуститель, желирующее средство или связующее средство. Загуститель служит в рамках данного изобретения для снижения молекулярной подвижности. Существуют также высокомолекулярные ингибиторы кристаллизации, которые также могут классифицироваться как вспомогательные вещества для повышения вязкости. Поэтому в дальнейшем говориться только, в общем, о вспомогательных веществах. Загустители могут связывать воду. Вследствие этого происходит повышение вязкости, или загустители могут служить для того, чтобы также получать высокую вязкость, в частности во время хранения, например, связывая конденсационную воду.

В случае большинства загустителей речь идет о линейных или разветвленных макромолекулах (например, полисахаридах или белках), которые с помощью межмолекулярного взаимодействия, такого как водородные мостики, гидрофобное взаимодействие или ионные связи, могут связываться друг с другом. Предпочтительно загуститель представляет собой растительную камедь. Растительная камедь представляет собой полисахариды природного происхождения, которые могут сильно повышать вязкость раствора даже при низкой концентрации. В пищевой промышленности растительную камедь применяют как загуститель, желирующее средство и стабилизатор.

Поэтому изобретение относится, в частности, к медицинскому устройству, при этом вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой загуститель, который выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: агар, альгиновая кислота, альгинат, смола чикле, смола даммара, экстракт алтея, геллановая камедь (E 418), гуаровая камедь (E 412), гуммиарабик (E 414), камедь из шелухи семян подорожника, камедь из сока ели, камедь плодов рожкового дерева (E 410), камедь карайи (E 416), конжаковая мука (E 425), мастиковая смола, пектин, камедь тары (E 417), трагакаит (E 413), ксантан (E 415), каррагенин, целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, желатин, саго и крахмал.

Условием для вспомогательного вещества является то, чтобы соответствующее вспомогательное вещество растворялось в носителе для того, чтобы взаимодействовать с растворенными молекулами действующего вещества на молекулярном уровне.

Стойкий к стиранию раствор можно получать с помощью расплавления, совместного осаждения, испарения растворителей или концентрирования раствора или с помощью комбинации данных способов. Получение стойкого к стиранию раствора способом расплавления состоит из смешивания носителя, действующего вещества и необязательно вспомогательного вещества в расплавленном состоянии. Данная смесь предпочтительно имеет либо температуру плавления меньше температуры тела, а также меньше температуры хранения, либо находится в области переохлажденного расплава.

Для покрытия предпочтительно наносят раствор действующего вещества и носителя необязательно в комбинации с вспомогательным веществом в легколетучем растворителе. При испарении растворителя остается очень высоковязкий, гомогенный раствор из носителя, необязательно вспомогательного вещества и действующего вещества, который содержит действующее вещество в молекулярно-дисперсной форме и не содержит кристаллов или частиц действующего вещества. Смесь из носителя и действующего вещества при этом образует стойкий к стиранию раствор.

Так как кристаллизацию действующего вещества необходимо предотвратить, предпочтительны растворители с высоким давлением пара, то есть растворители, которые уже при низких температурах (например, 50°C) находятся в виде газа или при комнатной температуре являются легколетучими. Область кипения растворителя составляет предпочтительно 0-150°C, а более предпочтительно 10-100°C и особенно предпочтительно 20-50°C. В качестве органического растворителя пригодны ацетонитрил, диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как, например, диоксан, тетрагидрофуран (THF), петролейный эфир, диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир (MTDC), кетоны, такие как, например, ацетон, бутанон или пентанон, спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, карбоновые кислоты, такие как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, амиды, такие как, например, диметилформамид (DMF) или диметилацетамид, ароматические растворители, такие как, например, толуол, бензол, ксилол, чистые углеводородные растворители, такие как, например, пентан, гексан, циклогексан, галогенированные растворители, такие как, например, хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоруглерод, а также сложные эфиры карбоновых кислот, такие как, например, этиловый эфир уксусной кислоты.

В качестве способа для быстрого переохлаждения расплавов пригодны застывание расплава, распылительное застывание и способ Hot-Spin-Melting. Основным условием для получения стойких к стиранию растворов способом расплавления является смешиваемость носителя, действующего вещества и вспомогательного вещества в расплавленном состоянии. Только с помощью растворения действующего вещества в расплавленном носителе можно достичь молекулярно-дисперсного распределения, которое необходимо для образования стойкого к стиранию раствора в рамках данного изобретения. Как несмешивающееся в данной работе обозначают действующее вещество, которое в концентрации 21% не смешивается расплавом носителя. Проведение подобных испытаний расплавов соответствует знаниям средних специалистов и даже лаборантов-химиков.

Было обнаружено, что способ покрытия следующего вида особенно хорошо решает поставленную задачу. Данный способ покрытия баллонного катетера включает следующие стадии:

a) предоставление непокрытого медицинского устройства, и

b) предоставление раствора покрытия, содержащего по меньшей мере одно антирестенозное действующее вещество и один носитель в по меньшей мере одном растворителе, и

c) нанесение раствора покрытия из по меньшей мере одного действующего вещества и носителя с помощью распыления, окунания, нанесения кистью, намазывания, пипетирования, осаждения из газовой фазы или литьем, и

d) испарение или сушка растворителя при повышенной температуре и/или при пониженном давлении.

Изобретение также включает покрытые медицинские устройства, полученные описанным способом.

Поверхность может дополнительно быть снабжена гемосовместимым слоем в качестве основного покрытия, который наносят с помощью ковалентной фиксации полусинтетических производных гепарина, таких как, например, десульфатированный реацетилированный гепарин или производные хитозана, такие как, например, N-карбоксиметилированный, частично N-ацетилированный хитозан.

После того как медицинское устройство по изобретению вводится в организм или имплантируется, покрытие прижимается к окружающим тканям, остается там прилипшим из-за высокой вязкости и выделяет действующее вещество в молекулярно-дисперсной, растворенной и/или микрокристаллической форме в ткань. В последнем случае образование микрокристаллов вызывается контактом с водной системой крови или водной системой внеклеточной жидкости, так как согласно данному изобретению никаких кристаллов в покрытии не имеется.

Далее разъясн