Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2

Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США № 61/459760, поданной 16 декабря 2010, предварительной заявки США № 61/465425, поданной 18 марта 2011, предварительной заявки США № 61/484650, поданной 10 мая 2011, предварительной заявки США № 61/574485, поданной 2 августа 2011, и предварительной заявки США № 61/557295, поданной 8 ноября 2011, где все указанные заявки включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте.

Список последовательностей

Настоящая заявка содержит Список последовательностей, предложенный в формате ASCII через EFS-Web и, следовательно, полностью включенный в настоящее описание в качестве ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 17 ноября 2011, озаглавлена P4569RlWO_PCTSequenceListing.txt и имеет размер 73118 байт.

Область изобретения

Изобретение предлагает способы диагностики и лечения расстройств, связанных с ингибированием TH2, включающих, без ограничения, астму. Изобретение также предлагает способы выбора или идентификации пациентов, подходящих для лечения с помощью определенных терапевтических средств, которые являются ингибиторами пути TH2.

Уровень техники изобретения

Астма представляет собой сложное заболевание и ее встречаемость по всему миру увеличивается. Среди других событий у астматических пациентов наблюдается эозинофильное воспаление в дыхательных путях. Патофизиология заболевания характеризуется непостоянной обструкцией дыхательных путей, воспалением дыхательных путей, гиперсекрецией слизи и субэпителиальным фиброзом. Клинические симптомы включают кашель, свистящее дыхание и одышку. Хотя многие пациенты в достаточной степени поддаются лечению существующими в настоящее время терапевтическими способами, некоторые страдающие от астмы пациенты имеют заболевание, устойчивое к современным терапевтическим способам лечения.

Изобилие лекарственных средств против астмы присутствует на рынке или находится в разработке. Одной из многочисленных мишеней противоастматической терапии является IL-13. IL-13 представляет собой плейотропный цитокин TH2, продуцируемый активированными T-клетками, NKT-клетками, базофилами, эозинофилами и тучными клетками, который активно участвует в патогенезе астмы у предклинических моделей. Несмотря на то, что в литературе описано много фактов, свидетельствующих о связи IL-13 и IL-4 с астмой, клинические испытания многих способов лечения, основанных на применении антагонистов IL-13 и/или IL-4, дают разочаровывающие результаты. В настоящее время не существует способов, основанных на применении антагонистов IL-13 или IL-4, разрешенных для лечения астмы. Кроме того, пациенты с астмой на стадии от умеренной до тяжелой продолжают испытывать недостаток в хороших вариантах альтернативных способов лечения. Таким образом, существует потребность в улучшенных терапевтических способах лечения астмы и в усовершенствованных методах понимания, как лечить астматических пациентов.

Все цитирующиеся здесь документы, в том числе патентные заявки и публикации, полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок в любых целях.

Сущность изобретения

Настоящая заявка предлагает терапевтические средства для ингибирования пути TH2 и усовершенствованные способы их применения. Настоящая заявка также предлагает усовершенствованные способы диагностики заболевания с целью лечения заболевания, необязательно, с использованием ингибитора пути TH2.

Способы лечения и диагностики, предлагаемые в данном документе, можно применять к пациентам, страдающим от астмы, эозинофильного расстройства, респираторных расстройств, расстройства, опосредованного IL-13, и/или расстройства, опосредованного IgE, или от симптомов, связанных с указанными расстройствами. Пациентов, страдающих от астма-подобных симптомов, которые включают пациентов, у которых не диагностирована астма, можно лечить с помощью описанных здесь способов.

В соответствии с одним воплощением пациент, подлежащий лечению с помощью описанных здесь способов, страдает от астмы, эозинофильного расстройства, респираторного расстройства, расстройства, опосредованного IL-13, и/или расстройства, опосредованного IgE, или от симптомов, связанных с указанными расстройствами, но не имеет рака или новообразования. В соответствии с другим воплощением пациент, подлежащий лечению с помощью описанных здесь способов, страдает от астмы, эозинофильного расстройства, респираторных расстройств, расстройства, опосредованного IL-13, и/или расстройства, опосредованного IgE, или от симптомов, связанных с указанными расстройствами, а возраст указанного пациента составляет 12 лет или старше, 18 лет или старше, 19 лет или старше, от 12 до 17 лет или от 18 до 75 лет.

В одном воплощении пациент, которого лечат ингибитором пути TH2 по настоящему изобретению, также получает одно, два, три или более терапевтических средств. В одном воплощении пациент представляет собой астматического пациента. В соответствии с одним воплощением пациент получает ингибитор пути TH2 и одно, два, три или более терапевтических средств, где по меньшей мере одно терапевтическое средство, отличное от ингибитора TH2, представляет собой кортикостероид, антагонист лейкотриена, LABA, композицию, содержащую сочетание кортикостероид/LABA, теофиллин, кромолин натрия, недокромил натрия, омализумаб, LAMA, MABA, ингибитор белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), или ингибитор фермента PDE-4. В соответствии с одним аспектом изобретения ингибитор пути TH2 вводят астматическому пациенту с диагностированным статусом EIP, где диагноз с определением статуса EIP проводят с помощью анализа EID (указанный анализ используют отдельно или в сочетании с другими анализами). В другом воплощении болезненное состояние астматического пациента не контролируют кортикостероидом перед лечением. В другом воплощении астматический пациент также получает второе контролирующее средство. В одном воплощении второе контролирующее средство представляет собой кортикостероид, LABA или антагонист лейкотриена. В следующем воплощении астматический пациент страдает от астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Таким образом, в одном воплощении пациент, подлежащий лечению ингибитором пути TH2, представляет собой пациента с умеренной или тяжелой астмой, состояние которого не контролируют кортикостероидом перед лечением ингибитором пути TH2, а затем лечат ингибитором пути TH2 и одним, двумя, тремя или более контролирующими средствами. В одном воплощении по меньшей мере одно из контролирующих средств представляет собой кортикостероид. В следующем воплощении такой пациент получает ингибитор пути TH2, кортикостероид и другое контролирующее средство. В другом воплощении пациент страдает от легкой стадии астмы и не получает кортикостероид. Следует понимать, что режимы лечения терапевтическими средствами могут отличаться от режима лечения ингибитором TH2, и, следовательно, терапевтические средства и ингибитор TH2, как составные части лечения пациента, можно вводить в разное время. Следовательно, в соответствии с одним воплощением, способ лечения по настоящему изобретению включает стадии введения пациенту ингибитора пути TH2 и, необязательно, введения по меньшей мере одного, двух или трех других терапевтических средств. В одном воплощении ингибитор пути TH2 входит в состав композиции вместе с другим терапевтическим средством. В другом воплощении ингибитор пути TH2 не входит в состав композиции вместе с другим терапевтическим средством.

В соответствии с другим воплощением изобретение предлагает способ лечения астмы, включающий введение антитела против IL-13, содержащего VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, или антитела против IL-13, содержащего HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR имеют соответственно аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, в качестве единообразной дозы. В одном воплощении антитело против IL-13, содержащее VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, вводят в виде единообразной дозы (т.е. не зависящей от массы) 125-1000 мг путем подкожного введения или внутривенного введения с частотой, выбранной из группы, включающей: каждые 2 недели, каждые 3 недели и каждые 4 недели. В одном воплощении антитело против IL-13, содержащее HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR имеют соответственно аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, вводят в виде единообразной дозы (т.е. не зависящей от массы) 125-1000 мг путем подкожного введения или внутривенного введения с частотой, выбранной из группы, включающей: каждые 2 недели, каждые 3 недели и каждые 4 недели. В одном воплощении антитело против IL-13 представляет собой лебрикизумаб, который вводят в виде единообразной дозы (т.е. не зависящей от массы) 125-1000 мг путем подкожного введения или внутривенного введения с частотой, выбранной из группы, включающей: каждые 2 недели, каждые 3 недели и каждые 4 недели. В другом воплощении пациент имеет статус EIP, который диагностируют с помощью анализа общего периостина.

В соответствии с другим воплощением антитело, содержащее VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, вводят с целью лечения астмы в терапевтически эффективном количестве, достаточном для уменьшения с течением времени степени обострения заболевания у пациента или улучшения FEV1. В следующем воплощении изобретение предлагает способ лечения астмы, включающий введение антитела против IL-13, содержащего VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, или антитела против IL-13, содержащего HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR имеют соответственно аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, вводят в виде единообразной дозы (т.е. не зависящей от массы) 37,5 мг, или в виде единообразной дозы 125 мг, или в виде единообразной дозы 250 мг. В некоторых воплощениях дозу вводят путем подкожной инъекции один раз в 4 недели в течение определенного периода времени. В некоторых воплощениях период времени составляет 6 месяцев, один год, два года, пять лет, десять лет, 15 лет, 20 лет, или он равен продолжительности жизни пациента. В некоторых воплощениях астма представляет собой тяжелую астму, и состояние пациента контролируется неадекватно или не контролируется ингаляцией кортикостероидов и вторым контролирующим средством. В другом воплощении для лечения антителом против IL-13, как описано выше, выбирают пациента, имеющего статус EIP, который диагностируют с помощью анализа общего периостина. В другом воплощении способ включает лечение астматического пациента антителом против IL-13, как описано выше, где у пациента заранее диагностирован статус EIP с помощью анализа общего периостина. В одном воплощении возраст астматического пациента составляет 18 лет или старше. В одном воплощении возраст астматического пациента составляет от 12 до 17 лет, а антитело против IL-13 вводят в виде единообразной дозы 250 мг или в виде единообразной дозы 125 мг. В одном воплощении возраст астматического пациента составляет от 6 до 11 лет, а антитело против IL-13 вводят в виде единообразной дозы 125 мг или в виде единообразной дозы 62,5 мг.

Настоящее изобретение предлагает анализ периостина. В одном воплощении анализ периостина представляет собой анализ общего периостина. В другом воплощении анализ общего периостина включает применение одного или нескольких антител против периостина по данному изобретению для связывания общего периостина в биологическом образце, полученном от пациента. В следующем воплощении данного изобретения биологический образец представляет собой сыворотку, полученную из целой крови. В одном воплощении биологический образец получают от астматического пациента. В следующем воплощении астматический пациент представляет собой пациента с умеренной или тяжелой стадией астмы. В следующем воплощении состояние пациента с умеренной или тяжелой стадией астмы не контролируют кортикостероидом, но, необязательно, подвергают лечению одним, двумя, тремя или более контролирующими средствами.

Раскрытые в данном документе анализы с применением антител против периостина и анализы антител можно использовать для диагностики других заболеваний, характеризующихся повышенным уровнем периостина, таких как идиопатический фиброз легких (IPF), неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP) и рак.

Настоящее изобретение предлагает терапевтическое средство, представляющее собой ингибитор пути TH2, для лечения астмы или респираторного расстройства у пациента, где пациент имеет повышенные уровни общего периостина. В одном воплощении мишень, подлежащая ингибированию в пути TH2, выбрана из группы, включающей: IL-9, IL-5, IL-13, IL-4, OX40L, TSLP, IL-25, IL-33 и IgE; а также рецепторы, такие как: рецептор IL-9, рецептор IL-5, рецептор IL-4 альфа, рецептор IL-13 альфа1 и рецептор IL-13 альфа2, OX40, TSLP-R, IL-7R альфа (корецептор TSLP), IL17RB (рецептор IL-25), ST2 (рецептор IL-33), CCR3, CCR4, CRTH2, FcepsilonRI и FcepsilonRII/CD23 (рецепторы IgE). В одном воплощении пациент, подлежащий лечению с помощью способов по настоящему изобретению, страдает астмой от умеренной до тяжелой стадии, необязательно астмой от средней до тяжелой стадии, причем такая астма не контролируется кортикостероидом. В следующем воплощении уровень общего периостина в сыворотке пациента с астмой от умеренной до тяжелой стадии, которая не контролируется кортикостероидом, превышает 20 нг/мл, 21 нг/мл, 22 нг/мл, 23 нг/мл, 24 нг/мл или 25 нг/мл по данным анализа E4. В следующем воплощении подлежащий лечению пациент также имеет повышенные уровни экспрессии одного из мРНК или белков CEA, TARC (CCL17) и MCP-4 (CCL13), или сочетания нескольких или всех вышеперечисленных соединений. В следующем воплощении подлежащий лечению пациент помимо повышенных уровней экспрессии периостина, как описано в настоящем документе, имеет уровень FE_NO, превышающий 21 часть на миллиард или 35 частей на миллиард.

Настоящее изобретение предлагает применение терапевтического средства, которое связывает мишень TH2-индуцированного астматического пути, в способе получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от астмы или респираторного расстройства, где у пациента наблюдаются повышенные уровни общего периостина, и где мишень представляет собой IL-9, IL-5, IL-13, IL-4, OX40L, TSLP, IL-25, IL-33 и IgE; а также рецепторы, такие как: рецептор IL-9, рецептор IL-5, рецептор IL-4 альфа, рецептор IL-13 альфа1 и рецептор IL-13 альфа2, OX40, TSLP-R, IL-7R альфа (ко-рецептор TSLP), IL17RB (рецептор IL-25), ST2 (рецептор IL-33), CCR3, CCR4, CRTH2, FcepsilonRI или FcepsilonRII/CD23 (рецепторы IgE). В одном воплощении пациент имеет статус EIP. В соответствии с одним воплощением у пациента диагностируют статус EIP с помощью анализа по настоящему изобретению. В следующем воплощении анализ представляет собой анализ общего периостина. В другом воплощении с помощью анализа измеряют уровень общего периостина в биологическом образце, полученном от пациента. В одном воплощении с помощью анализа измеряют уровень общего белка периостина в образце сыворотки, полученном от пациента.

Настоящее изобретение включает набор или промышленное изделие для диагностики подтипа астмы у пациента, содержащие:

(1) средства для определения в образце сыворотки, полученном от пациента, общего периостина и, необязательно, уровней экспрессии одного или нескольких белков, выбранных из TARC и MCP-4; и

(2) инструкции по измерению уровней экспрессии общего периостина и, необязательно, белков TARC и/или MCP-4 в образце сыворотки, где повышенные уровни экспрессии одного из указанных белков или сочетания нескольких или всех указанных белков определяют подтип астмы.

В следующем воплощении изобретение предлагает способы идентификации астматического пациента, или пациента с респираторным расстройством, который с большой вероятностью может быть чувствительным к лечению ингибитором пути TH2. В некоторых воплощениях способы включают определение, является ли пациент положительным по эозинофильному воспалению (EIP), с помощью диагностического анализа эозинофильного воспаления (EIDA), где статус EIP свидетельствует о том, что пациент является чувствительным к лечению ингибитором пути TH2.

В другом воплощении изобретение предлагает способы идентификации астматического пациента, или пациента с респираторным расстройством, который с большой вероятностью страдает от тяжелых обострений. В некоторых воплощениях способы включают определение, имеет ли пациент статус EIP, с помощью EIDA, где статус EIP свидетельствует о том, что пациент с большой вероятностью страдает от тяжелых обострений.

В следующем воплощении изобретение предлагает способы идентификации астматического пациента, или пациента с респираторным расстройством, который с меньшей вероятностью может быть чувствительным к лечению ингибитором пути TH2. В некоторых воплощениях способы включают определение, является ли пациент отрицательным по эозинофильному воспалению (EIN), с помощью EIDA, где статус EIN свидетельствует о том, что пациент с меньшей вероятностью является чувствительным к лечению ингибитором пути TH2

В другом воплощении изобретение предлагает способы наблюдения за астматическим пациентом, подлежащим лечению ингибитором пути TH2. В некоторых воплощениях способы включают определение методом EIDA, имеет ли пациент статус EIP или EIN. В одном воплощении способ включает выбор режима лечения ингибитором пути TH2. В одном воплощении статус EIP свидетельствует о необходимости продолжать терапию ингибитором пути TH2, а статус EIN свидетельствует об отсутствии необходимости продолжать терапию ингибитором пути TH2.

В некоторых воплощениях EIDA, используемый в описанных выше способах, включает следующие стадии: (a) определение количества общего периостина в образце, полученном от астматического пациента; (b) сравнение количества общего периостина, определенного на стадии (a), со стандартным количеством; и (c) отнесение указанного пациента к категории чувствительного или не чувствительного к лечению на основе сравнения, проведенного на стадии (b). В некоторых воплощениях общий периостин представляет собой сывороточный периостин, который измеряют с помощью иммунологического анализа. В некоторых воплощениях иммунологический анализ представляет собой иммунологический сэндвич-анализ. В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ проводят с помощью анализатора Elecsys® (Roche Diagnostics GmbH). В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ представляет собой анализ E4. В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 23 нг/мл или больше при использовании анализа E4 на стадии (a). В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 50 нг/мл или больше при использовании анализатора Elecsys® на стадии (a). В одном воплощении стандартное количество для EIN составляет 21 нг/мл или меньше при использовании анализа E4 на стадии (a). В одном воплощении стандартное количество для EIN составляет 48 нг/мл или меньше при использовании анализатора Elecsys® на стадии (a).

В некоторых воплощениях пациент, подходящий для лечения с помощью описанных выше способов, страдает от умеренной или тяжелой астмы. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется кортикостероидом. В некоторых воплощениях кортикостероид вводят путем ингаляции. В некоторых воплощениях ингаляционный кортикостероид представляет собой Qvar®, Pulmicort®, Symbicort®, Aerobid®, Flovent®, Flonase®, Advair® или Azmacort®. В одном воплощении пациент также получает второе контролирующее средство. В некоторых воплощениях второе контролирующее средство представляет собой бронходилататор длительного действия (LABD). В некоторых воплощениях LABD представляет собой агонист бета-2 длительного действия (LABA), антагонист рецептора лейкотриенов (LTRA), мускариновый антагонист длительного действия (LAMA), теофиллин или пероральные кортикостероиды (OCS). В некоторых воплощениях LABD представляет собой Symbicort®, Advair®, Brovana®, Foradil®, Perforomist^TM или Serevent®.

В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 в соответствии с описанными выше способами ингибирует мишень ITK, BTK, IL-9 (например, MEDI-528), IL-5 (например, меполизумаб, CAS № 196078-29-2; ресилизумаб), IL-13 (например, IMA-026, IMA-638 (также называемый анрукинзумаб, INN № 910649-32-0; QAX-576; улавливатель IL4/IL13), тралокинумаб (также называемый CAT-354, CAS № 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (также называемый гуманизированное антитело 13C5.5), IL-4 (например, AER-001, улавливатель IL4/IL13), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33 и IgE (например, XOLAIR, QGE-031; MEDI-4212); а также рецепторы, такие как: рецептор IL-9, рецептор IL-5 (например, MEDI-563 (бенрализумаб, CAS № 1044511-01-4), рецептор IL-4 альфа (например, AMG-317, AIR-645), рецептор IL-13 альфа1 (например, R-1671) и рецептор IL-13 альфа2, OX40, TSLP-R, IL-7Rальфа (корецептор TSLP), IL17RB (рецептор IL-25), ST2 (рецептор IL-33), CCR3, CCR4, CRTH2 (например, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcepsilonRI, FcepsilonRII/CD23 (рецепторы IgE), Flap (например, GSK2190915), Syk-киназа (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935), или он представляет собой мультицитокиновый игибитор CCR3, IL5, IL3, GM-CSF (например, TPI ASM8). В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой ингибитор пути анти-IL13/IL4 или средство, связывающее IgE. В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой антитело против IL-13. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой антитело, содержащее VH с последовательностью SEQ ID NO:9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, антитело против IL-13, содержащее HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR соответственно имеют аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, или лебрикизумаб. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой биспецифическое антитело, которое также связывает IL-4. В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой антитело против IgE. В некоторых воплощениях антитело против IgE представляет собой (i) антитело XOLAIR®, (ii) антитело против M1', содержащее вариабельную тяжелую цепь и вариабельную легкую цепь, где вариабельная тяжелая цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 24, а вариабельная легкая цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 25, или (iii) антитело против M1', содержащее вариабельную тяжелую цепь и вариабельную легкую цепь, где вариабельная тяжелая цепь также содержит HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, а вариабельная легкая цепь также содержит HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, и: (a) HVR-H1 представляет собой остатки 26-35 SEQ ID NO: 24 [GFTFSDYGIA]; (b) HVR-H2 представляет собой остатки 49-66 SEQ ID NO: 24 [AFISDLAYTIYYADTVTG]; (c) HVR-H3 представляет собой остатки 97-106 SEQ ID NO: 24, [ARDNWDAMDY]; (d) HVR-L1 представляет собой остатки 24-39 SEQ ID NO: 25 [RSSQSLVHNNANTYLH]; (e) HVR-L2 представляет собой остатки 55-61 SEQ ID NO: 25 [KVSNRFS]; (f) HVR-L3 представляет собой остатки 94-102 SEQ ID NO: 25 [SQNTLVPWT].

В другом аспекте набор для детекции общего периостина в образце, полученном от астматического пациента, используют для отнесения/распределения астматических пациентов в группы, характеризующиеся чувствительностью или нечувствительностью к терапевтическому лечению ингибитором пути TH2. В некоторых воплощениях общий периостин определяют с помощью EIDA, который включает следующие стадии: (a) определение количества общего периостина в образце, полученном от астматического пациента; (b) сравнение количества общего периостина, определенного на стадии (a), со стандартным количеством; и (c) отнесение указанного пациента к категории чувствительного или не чувствительного к лечению на основе сравнения, проведенного на стадии (b). В некоторых воплощениях общий периостин представляет собой сывороточный периостин, который измеряют с помощью иммунологического анализа. В некоторых воплощениях иммунологический анализ представляет собой иммунологический сэндвич-анализ. В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ проводят с помощью анализатора Elecsys® (Roche Diagnostics GmbH). В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ представляет собой анализ E4. В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 23 нг/мл или больше при использовании анализа E4 на стадии (a). В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 50 нг/мл или больше при использовании анализатора Elecsys® на стадии (a).

В некоторых воплощениях пациент, подходящий для лечения с помощью описанных выше способов, страдает от умеренной или тяжелой астмы. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется кортикостероидом. В некоторых воплощениях кортикостероид вводят путем ингаляции. В некоторых воплощениях ингаляционный кортикостероид представляет собой Qvar®, Pulmicort®, Symbicort®, Aerobid®, Flovent®, Flonase®, Advair® или Azmacort®. В одном воплощении пациенту также вводят второе контролирующее средство. В некоторых воплощениях второе контролирующее средство представляет собой бронходилататор длительного действия (LABD). В некоторых воплощениях LABD представляет собой агонист бета-2 длительного действия (LABA), антагонист рецептора лейкотриенов (LTRA), мускариновый антагонист длительного действия (LAMA), теофиллин или пероральные кортикостероиды (OCS). В некоторых воплощениях LABD представляет собой Symbicort®, Advair®, Brovana®, Foradil®, Perforomist^TM или Serevent®.

В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 в соответствии с описанными выше способами применения ингибирует мишень ITK, BTK, IL-9 (например, MEDI-528), IL-5 (например, меполизумаб, CAS № 196078-29-2; ресилизумаб), IL-13 (например, IMA-026, IMA-638 (также называемый анрукинзумаб, INN № 910649-32-0; QAX-576; улавливатель IL4/IL13), тралокинумаб (также называемый CAT-354, CAS № 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (также называемый гуманизированное антитело 13C5.5), IL-4 (например, AER-001, улавливатель IL4/IL13), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33 и IgE (например, XOLAIR, QGE-031; MEDI-4212); а также рецепторы, такие как: рецептор IL-9, рецептор IL-5 (например, MEDI-563 (бенрализумаб, CAS № 1044511-01-4), рецептор IL-4 альфа (например, AMG-317, AIR-645), рецептор IL-13 альфа1 (например, R-1671) и рецептор IL-13 альфа2, OX40, TSLP-R, IL-7Rальфа (корецептор TSLP), IL17RB (рецептор IL-25), ST2 (рецептор IL-33), CCR3, CCR4, CRTH2 (например, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcepsilonRI, FcepsilonRII/CD23 (рецепторы IgE), Flap (например, GSK2190915), Syk-киназа (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935), или он представляет собой мультицитокиновый ингибитор CCR3, IL5, IL3, GM-CSF (например, TPI ASM8). В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой ингибитор пути анти-IL13/IL4 или средство, связывающее IgE. В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой антитело против IL-13. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой антитело, содержащее VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10, антитело против IL-13, содержащее HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR соответственно имеют аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, или лебрикизумаб. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой биспецифическое антитело, которое также связывает IL-4. В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 представляет собой антитело против IgE. В некоторых воплощениях антитело против IgE представляет собой (i) антитело XOLAIR®, (ii) антитело против M1', содержащее вариабельную тяжелую цепь и вариабельную легкую цепь, где вариабельная тяжелая цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 24, а вариабельная легкая цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 25, или (iii) антитело против M1', содержащее вариабельную тяжелую цепь и вариабельную легкую цепь, где вариабельная тяжелая цепь также содержит HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, а вариабельная легкая цепь также содержит HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, и: (a) HVR-H1 представляет собой остатки 26-35 SEQ ID NO: 24 [GFTFSDYGIA]; (b) HVR-H2 представляет собой остатки 49-66 SEQ ID NO: 24 [AFISDLAYTIYYADTVTG]; (c) HVR-H3 представляет собой остатки 97-106 SEQ ID NO: 24 [ARDNWDAMDY]; (d) HVR-L1 представляет собой остатки 24-39 SEQ ID NO: 25, [RSSQSLVHNNANTYLH]; (e) HVR-L2 представляет собой остатки 55-61 SEQ ID NO: 25 [KVSNRFS]; (f) HVR-L3 представляет собой остатки 94-102 SEQ ID NO: 25 [SQNTLVPWT].

В следующем аспекте изобретение предлагает наборы для измерения общего периостина в биологическом образце, полученном от астматического пациента или от пациента, страдающего от респираторного расстройства, где набор содержит первую молекулу нуклеиновой кислоты, которая гибридизуется со второй молекулой нуклеиновой кислоты, где вторая молекула нуклеиновой кислоты кодирует общий периостин или его часть, или набор содержит антитело, которое связывается с общим периостином. В некоторых воплощениях набор включает вкладыш в упаковку, содержащий информацию по описанным выше способам применения.

В следующем аспекте изобретение предлагает наборы для диагностики подтипа астмы у пациента, которые включают: (1) средства для определения уровней общего периостина в образце сыворотки, полученном от пациента, и, необязательно, уровней экспрессии одного или нескольких белков, выбранных из TARC и MCP-4, в образце сыворотки; и (2) инструкции по измерению уровней общего периостина и, необязательно, TARC и/или MCP-4 в образце сыворотки, где повышенные уровни экспрессии одного из указанных белков, или сочетания нескольких или всех указанных белков, определяют подтип астмы. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит вкладыш в упаковку, позволяющий определить, имеет ли астматический пациент или пациент с респираторным расстройством статус EIP или EIN. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит вкладыш в упаковку, позволяющий определить, обладает ли астматический пациент чувствительностью к ингибитору пути TH2. В некоторых воплощениях набор дополнительно включает вкладыш в упаковку, содержащий информацию по описанным выше способам применения. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит пустой контейнер для биологического образца. В некоторых воплощениях набор содержит два антитела против периостина, которые можно использовать для определения уровней общего периостина с помощью иммунологического анализа.

В другом аспекте способы лечения астмы или респираторного расстройства включают введение антитела против IL-13, содержащего HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 и HVRL3, где HVR соответственно имеют аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, пациенту, страдающему от астмы или респираторного расстройства, в виде единообразной дозы 125-500 мг каждые 2-8 недель. В некоторых воплощениях пациент страдает от умеренной или тяжелой астмы. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется кортикостероидом. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется ингаляционным кортикостероидом. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется флутиказонпропионатом (FP) в общей суточной дозе, составляющей, по меньшей мере, 500 мкг. В некоторых воплощениях кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид Qvar®, Pulmicort®, Symbicort®, Aerobid®, Flovent®, Flonase®, Advair®, Azmacort®. В некоторых воплощениях пациент получает второе контролирующее средство. В некоторых воплощениях пациенту продолжают вводить кортикостероид, необязательно ингаляционный кортикостероид, в процессе лечения антителом против IL-13. В некоторых воплощениях пациенту продолжают вводить второе контролирующее средство в процессе лечения антителом против IL-13. В некоторых воплощениях второе контролирующее средство представляет собой бронходилататор длительного действия. В некоторых воплощениях бронходилататор длительного действия представляет собой LABA, LTRA, LAMA, теофиллин или OCS. В некоторых воплощениях у пациента определяют статус EIP. В некоторых воплощениях у пациента определяют статус EIP с помощью описанного выше набора. В некоторых воплощениях у пациента определяют статус EIP с помощью описанного выше способа. В некоторых воплощениях пациенту вводят базовую дозу 125 мг или 250 мг каждые четыре недели. В некоторых воплощениях возраст пациента составляет 18 лет или старше, или возраст пациента составляет 12-17 лет или 12 лет и старше, или возраст пациента составляет 6-11 лет или 6 лет и старше.

В некоторых воплощениях антитело против IL-13 вводят подкожно. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 вводят с помощью предварительно наполненного шприца или автоинжекторного устройства. В некоторых воплощениях возраст астматического пациента, подлежащего лечению в соответствии с описанными выше способами, составляет 18 лет или старше, уровень периостина в сыворотке указанного пациента составляет ≥50 нг/мл, а состояние пациента не контролируется ингаляционным кортикостероидом и вторым контролирующим лекарственным средством. В некоторых воплощениях сывороточный периостин измеряют с помощью иммунологического анализа, выбранного из группы, включающей анализ периостина Elecsys® и анализ E4. В некоторых воплощениях сывороточный периостин измеряют с помощью описанного выше набора. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой антитело, содержащее VH с последовательностью SEQ ID NO: 9 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 10. В некоторых воплощениях антитело против IL-13 представляет собой лебрикизумаб. В некоторых воплощениях возраст астматического пациента, подлежащего лечению с помощью описанных выше способов, составляет 12 лет и старше, а состояние указанного пациента не контролируется ингаляционным кортикостероидом и вторым контролирующим лекарственным средством.

В следующем аспекте изобретение предлагает способы лечения астмы или респираторного заболевания, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества лебрикизумаба. В некоторых воплощениях лечение приводит к относительному повышению уровня FEV1, составляющему более 5% по сравнению с уровнем, наблюдающимся до лечения лебрикизумабом. В некоторых воплощениях относительное повышение уровня FEV1 составляет более 8% по сравнению с уровнем, наблюдающимся до лечения лебрикизумабом. В некоторых воплощениях лечение приводит к облегчению тяжелых обострений.

В следующем аспекте изобретение предлагает способы лечения пациента, страдающего от астмы или респираторного заболевания, которые включают введение ингибитора пути TH2 пациенту с диагностированным статусом EIP. В некоторых воплощениях способы включают стадию диагностирования пациента, как имеющего статус EIP, с помощью общего анализа периостина. В некоторых воплощениях способы дополнительно включают стадию повторного лечения пациента ингибитором пути TH2, если у пациента обнаружен статус EIP. В некоторых воплощениях для определения наличия у пациента статуса EIP используют сыворотку.

В некоторых воплощениях для определения статуса EIP в соответствии с описанными выше способами используют EIDA, включающий следующие стадии: (a) определение количества общего периостина в образце, полученном от пациента; (b) сравнение количества общего периостина, определенного на стадии (a), со стандартным количеством; и (c) отнесение указанного пациента к категории чувствительного или не чувствительного к лечению на основе сравнения, проведенного на стадии (b). В некоторых воплощениях общий периостин представляет собой сывороточный периостин, который измеряют с помощью иммунологического анализа. В некоторых воплощениях иммунологический анализ представляет собой иммунологический сэндвич-анализ. В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ проводят с помощью анализатора Elecsys® (Roche Diagnostics GmbH). В некоторых воплощениях иммунологический сэндвич-анализ представляет собой анализ E4. В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 23 нг/мл или больше при использовании анализа E4 на стадии (a). В одном воплощении стандартное количество для EIP составляет 50 нг/мл или больше при использовании анализатора Elecsys® на стадии (a).

В некоторых воплощениях пациент, которого можно лечить с помощью описанных выше способов, страдает от умеренной или тяжелой астмы. В некоторых воплощениях астма или респираторное расстройство не контролируется кортикостероидом. В некоторых воплощениях кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид. В некоторых воплощениях ингаляционный кортикостероид представляет собой Qvar®, Pulmicort®, Symbicort®, Aerobid®, Flovent®, Flonase®, Advair® или Azmacort®. В одном воплощении пациенту также вводят второе контролирующее средство. В некоторых воплощениях второе контролирующее средство представляет собой бронходилататор длительного действия (LABD). В некоторых воплощениях LABD представляет собой агонист бета-2 длительного действия (LABA), антагонист рецептора лейкотриенов (LTRA), мускариновый антагонист длительного действия (LAMA), теофиллин или пероральные кортикостероиды (OCS). В некоторых воплощениях LABD представляет собой Symbicort®, Advair®, Brovana®, Foradil®, Perforomist^TM или Serevent®.

В некоторых воплощениях ингибитор пути TH2 в соответствии с описанными выше способами ингибирует мишень ITK, BTK, IL-9 (например, MEDI-528), IL-5 (на