Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к замещенным производным азола формулы (I), которые обладают эффективностью по отношению к болезни Паркинсона, к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество такого производного, и к способу лечения болезни Паркинсона путем введения такого производного млекопитающим.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее, второе по степени распространенности нейродегенеративное заболевание, которое с трудом поддается лечению и является проблемным с точки зрения общества и экономики, так как количество таких заболеваний непрерывно растет с увеличением числа пожилых людей. В настоящее время около 4 млн. людей в мире страдают от этой болезни и ясно, что количество новых заболеваний в год все время растет, только в США примерно на 50 тысяч в год. Количество заболеваний среди пожилых составляет один больной на 1000. Эта болезнь наиболее тесно связана со старением, с факторами окружающей среды, такими как накопление нейротоксинов из химических веществ, применяемых в сельском хозяйстве и т.д., активный кислород, генетические факторы (примерно от 5% до примерно 10%) и т.д., эти факторы влияют, как известно, на возникновение заболевания. Однако точная причина болезни неизвестна. Что касается генетических факторов, то известно, что мутация генов, таких как α-синуклеин, Parkin, PINK-1, UCH-L1, DJ-1 и т.д., способствует возникновению этой болезни.

Анатомические исследования показывают, что болезнь Паркинсона связана с дегенерацией допаминергических нейронов substantia nigra (черного вещества), расположенных в базальных ганглиях в мозгу. Когда примерно от 60% до примерно 80% допамина, продуцированного нейронами substantia nigra (черного вещества) повреждается, он не может больше способствовать движению экстрапирамидной системы тракта, что приводит к появлению симптомов болезни Паркинсона.

В связи с тем, что точная причина болезни Паркинсона неизвестна, обычно способы лечения применяют для ослабления симптомов болезни, а не для фундаментального лечения. Используемые в настоящее время терапевтические агенты и агенты в стадии разработки включают следующие вещества. Лекарства, которые в основном были созданы и применяются, включают предшественники допамина, такие как леводопа, дополнение к допамину, и агонисты рецепторов допамина, такие как фенофибрат. Кроме того, ингибиторы СОМТ, которые поддерживают концентрацию допамина в мозгу путем ингибирования метаболизма допамина, и ингибиторы МАО-В (моноамин-оксидазы В) также нашли применение. В качестве нейротрансмиттера, способствующего действию лекарства помимо допамина, были получении и применяются антимускариновые агенты и антагонисты NMDA, постоянные усилия предпринимаются для применения или создания нейронных защитных агентов, антиоксидантов, ингибиторов нейронного апоптоза и агонистов для работы мозга, являющихся терапевтическими агентами. Для пациентов в конечной стадии, которые уже не чувствуют улучшения от применения терапевтических средств, применяют оперативное вмешательство, такое как глубокая стимуляция мозга.

Селегилин (Депренил), ингибитор МАО-В, использовали в качестве лекарства для лечения болезни Паркинсона и он считается "золотым" стандартом. Однако его применение имеет много ограничений из-за его гепатотоксичности и образованию в качестве метаболита метамфетамина. Азилект (Разагилин) впервые появился на рынке в Европе в 2005 г. и был одобрен в 2006 г. US FDA в качестве нового ингибитора МАО-В. Он стал новым терапевтическим агентом для лечения болезни Паркинсона, который не имеет недостатков селегилина. Если клинические испытания подтвердят, что азилект обладает свойством защищать нейроны, которое отсутствует у других терапевтических агентов, применяемых в настоящее время, ценность этого лекарства как нового терапевтического агента значительно вырастет.

Однако поскольку и селегилин, и разагилин являются необратимыми ингибиторами МАО-В, они могут ингибировать активность МАО-В до тех пор, пока новая МАО-В не образуется in vivo, тем самым увеличивая возможность появления непредсказуемых побочных эффектов. Чтобы преодолеть эти недостатки, желательно, чтобы появилось новое лекарство, обладающее ингибирующей активностью по отношению к ферменту обратимым образом, которое превосходило бы по безопасности и эффективности обычные необратимые ингибиторы. Хотя уже был создан и находится в стадии клинических испытаний (фаза III) обратимый ингибитор МАО - В, называемый сулфинамидом, до сих пор еще не был получен исключительный по своим свойствам обратимый ингибитор МАО-В.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Таким образом, один аспект данного изобретения предусматривает соединения, обладающие эффективностью против болезни Паркинсона, и их фармацевтически приемлемые соли.

Один из аспектов данного изобретения относится также к фармацевтическим композициям для лечения болезни Паркинсона.

Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающего путем введения эффективного количества заявленного соединения млекопитающему.

Решение задачи

Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены замещенные производные азола формулы (I), обладающие эффективностью против болезни Паркинсона и их фармацевтически приемлемые соли:

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрены фармацевтические композиции для лечения болезни Паркинсона, включающие эффективное количество замещенного производного азола.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения предусмотрены способы лечения болезни Паркинсона у млекопитающего путем введения эффективного количества замещенного производного азола млекопитающему.

Согласно другому аспекту данное изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Паркинсона и к применению эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, пригодного для лечения болезни Паркинсона.

Подробности осуществления одного или более аспектов данного изобретения приведены ниже на сопутствующих рисунках и в описании. Другие признаки будут очевидны из описания и рисунков, а также из формулы изобретения.

Преимущества данного изобретения

Соединение формулы (I) можно применять в виде фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона за счет ингибирования активности МАО-В.

Осуществление изобретения

Ниже будут сделаны ссылки на подробности осуществления аспектов данного изобретения, которые показаны на сопутствующих рисунках.

Один из вариантов данного изобретения относится к замещенным производным азола формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям:

где R выбран из группы, состоящей из замещенных или незамещенных C₄-C₁₅-арилакила и C₄-С₁₅-гетероарилалкила; и замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических C₁-С₁₀алкилов;

Y выбран из группы, состоящей из О и N-R₁;

R₁ обозначает по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C₁-С₃алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

А выбран из группы, состоящей из N, О и S;

В выбран из группы, состоящей из С и N;

Z выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; карбамата, -OC(=O)NR₃R₄; NH₂; NR₅R₆; NC(=NH)NH₂ и -NC(=O)NH₂;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н; C₁-C₅алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH₂ и NR₇R₈; гетероциклического кольца, незамещенного или замещенного C₁-С₃алкилом; или R₃ и R₄ вместе могут образовать 5- или 7-членное гетероциклическое кольцо, незамещенное или замещенное C₁-С₃алкилом;

каждый из R₅ и R₆ независимо выбран из группы, состоящей из Н; C₂-С₃алкена; C₂-С₃алкина; и линейного или разветвленного C₁-С₇алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, -C(O)NH₂, C₁-С₃алкокси и карбамата, или R₅ и R₆ вместе могут образовать замещенный или незамещенный алифатический циклический амин или ароматический циклический амин;

каждый из R₇ и R₈ обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C₁-С₃алкила;

m обозначает целое число от 0 до 4 и

n обозначает целое число от 0 до 5.

Более конкретно, предпочтительным соединением является производное азола и его фармацевтически приемлемая соль, где

R выбран из группы, состоящей из C₄-С₁₅арилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO₂, С(=O)OCH₃, линейных или разветвленных C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; C₄-С₁₅гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)OCH₃, линейного или разветвленного C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н; линейного, разветвленного или циклического C₁-С₁₀алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C₄-С₁₅гетероарилалкила, C₁-С₃-алкилокси, C₁-С₃алкилтио, карбамата, (-OC(=O)NH₂), трет-бутил-ОС(=O)НН-, -NH₃ ⁺, -NH₂, -ОН, -С(=O)ОСН₂СН₂, -NHC(=O)NH₂, трифтормтилсульфанила, трифторметила и -CN; если R обозначает C₄-C₁₅гетероарилалкил, где гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, нафталина, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола; и если R обозначает С₄-C₁₅арилалкил, причем арильная группа выбрана из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталина.

Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пиперидина, пирролидина, триазола и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C₁-C₄алкила, галогена, NO₂, NH₂, CF₃, CN и фенила; карбамата; -OC(-O)NR₃R₄; NH₂; NR₅R₆; NC(=NH)NH₂, и -NC(=O)NH₂;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н; C₁-C₅алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH₂ и NR₇R₈; и пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенного и замещенного C₁-С₃алкила или R₃ и R₄ вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенный или замещенный C₁-С₃алкилом;

каждый из R₅ и R₆ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₂-С₃алкена; С₂-С₃алкина; и линейного или разветвленного C₁-С₄алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, -C(O)NH₂, C₁-С₃алкокси, карбамата, или R₅ и R₆ вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, тетразол, триазол, пирролидин или морфолин, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, кабамата, C₁-С₃алкила, галогена, фенила и NO₂;

каждый из R₇ и R₈ обозначают по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C₁-С₃алкила;

В обозначает С или N;

тип обозначают независимо 0 или 1; и

Y, R₁, А и R₂ имеют значения, указанные выше.

Соединения, хорошо известные специалистам, которые можно легко получить из производных азола, можно применять для синтеза производных азола формулы (I). То есть следует иметь в виду, что следующее ниже описание относящееся к способу получения производного азола не только является иллюстративным и не ограничивает объем данного изобретения, но этот способ может быть модифицирован, если это необходимо.

Схема 1: Синтез азола

R предпочтительно обозначает бензильную группу и R₁, R₂, Z, В, m и n имеют значения, указанные выше. Общий метод синтеза заключается в следующем: альдегид (I) можно применять для получения оксима (II). Затем можно провести [3+2] циклоприсоединение полученного оксима к алкину или нитрилу в присутствии NaOCl с получением азольного соединения (III или IV) с последующим введением нужной функциональной группы с образованием конечного соединения (V).

Схема 2: Синтез тиазола

R предпочтительно обозначает бензил и R₂, Z, В и m имеют значения указанные выше. Синтез проводят следующим образом: исходное вещество амид (VI) используют для получения оксатиазолона (VII). Затем проводят [3+2) циклоприсоединение полученного оксатиазолона к алкину или нφитрилу в присутствии NaOCl, получая тиазол (VIII) с последующим восстановлением этого соединения и введением функциональной группы с получением конечного соединения (X).

Схема 3

R, R₂, Z, A, m и В указаны выше. Синтез осуществляют следующим образом. Исходное соединение (XI) подвергают дебензилированию с получением гидроксифенильного производного (XII) с последующим введением нужной функциональной группы с получением конечного соединения (XIII).

Схема 4

R, R₁, R₂, Z, A, m и В указаны выше. Синтез осуществляют следующим образом. Проводят восстановление нитрофенильного производного (XIV) с получением аминофенильного производного (XV) с последующим восстановительным аминированием альдегида с получением конечного соединения (XVI).

Кроме того, производное азола может быть соединением формулы (I), а также его фармацевтически приемлемыми солями с кислотами или основаниями и его изомерными формами. Соли включают любую соль, если она сохраняет активность родительского соединения в организме субъекта, которому ее нужно ввести, и не оказывает на него вредного воздействия.

Примеры таких солей включают, но без ограничения, неорганические и органические соли, предпочтительными являются соли следующих кислот. Более конкретно, эти кислоты включают уксусную, азотную, аспартовую, сульфоновую, серную, малеиновую, глутаминовую, муравьиную, янтарную, фосфорную, фталевую, таниновую, винную, бромистоводородную, пропионовую, бензосульфоновую, бензойную, стеариновую, эсиловую, молочную, диугольную, дисерную, дивинную, щавелевую, масляную, эдетат кальция, угольную, хлорбензойную, лимонную, эдетовую, гликолиларсаниловую, метилазотную, полигалактоуроновую, гексилрезорциновую, малоновую, гидрабамовую, соляную, йодистоводородную, изетионовую, лактобионовую, миндальную, эстоловую, метилсерную, муциновую, напсиловую, муконовую, п-нитрометансульфоновую, гексановую, пантотеновую, моногидрофосфорную, дигидрофосфорную, салициловую, сульфаминовую, сульфаниловую, метансульфоновую, теоклиновую кислоты и т.д.

Помимо этого могут быть соли оснований, которые включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов. Например, лития, натрия, калия, магния и кальция соли органических оснований, например, бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.д.

Солевые формы могут быть превращены в свободное основание или кислоту путем обработки соответствующими основаниями или кислотой.

Термин "соль присоединения" в данной заявке охватывает сольваты, которые соединения формулы (I) и их соли способны образовать. Такими сольватами могут быть, например, гидраты, алкоголяты и т.д.

Кроме того, следует отметить, что термин "стехиометрически изомерные формы" соединений формулы (I) обозначает все возможные формы соединений формулы (I). Если не указано иное, химическое название соединений обозначает смесь все возможных стереомерных изомерных форм, смеси, содержащие все диастереомеры и энантиомеры соединения.

В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию у двойной связи. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также охвачены данным изобретением.

Как следует из формулы (I), предпочтительными производными азола могут быть следующие соединения.

Примеры соединений, в которых Y обозначает О; Z обозначает карбаматную группу и R, R₁-R₈, А, В, m и n имеют значения, указанные выше:

3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилоксифенил)-изотиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-2-хлорфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-3-бромфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(1-фенил-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4,6-трифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-хлор-5-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-нитро-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

4-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-бензойной кислоты, карбаминовой кислоты метиловый эфир;

3-[4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-изопропил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бифенил-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[4-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[3-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-метокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-этокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-проп-2-инилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-пропокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бутокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-пентокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-гексилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-циклогексилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты, карбаминовой кислоты;

3-(4-метилсульфанилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-метоксиметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

{3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-[4-(3-уреидо-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропиловый эфир карбаминовой кислоты;

4-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-масляной кислоты этиловый эфир;

3-[4-(3-амино-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-гидрокси-бутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-трифторметилсульфанилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4,4,4-трифторбутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-циано-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(5-хлор-тиофен-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(5-метокси-4,6-диметил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(хинолин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензотриазол-1-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

5-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-фуран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир;

1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

2-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(1-оксипиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-1-метил-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

1-{3-[4-пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-ил}-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-1-метил-пиридиний йодид;

3-(4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[3-(трет-бутилнитронил)-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.

Примеры соединений, в которых Y обозначает N-R-₁; Z обозначает карбамат и R, R₁-R₈, А, В, m и n указаны выше, включают следующие производные карбаминовой кислоты:

3-(4-бензиламино-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензил-метил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,6-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,3-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,4-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,5-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,3-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,5-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,4-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,3,5-трихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,3,6-трихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-бис-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-изопропил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2,4-диметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(2-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-фенокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(4-бензилокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[(5-фенил-изоксазол-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[(тиофен-2-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[(фуран-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-{4-[(3,5-диметил-изоксазол-4-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-диметил-4-гидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(3,4,5-тригидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензил-этил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;

3-[4-(бензил-пропил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.

Примеры соединений, в которых Y обозначает О, Z обозначает O-C(=O)NR₃R₄ и R, R₁-R₈, A, B, m и n указаны выше, включают:

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир метилкарбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир этилметилкарбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-1-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир N,N'-диметилгидразин-карбоновой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (3-амино-пропил)-карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (2-аминоэтил-карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-1-ил-карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (4-метил-пиперазин-1-ил)-карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир-4-метил-пиперазин-1-карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты;

4-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметоксикарбонил]-[1,4]-диазепан-1-ий-хлорид.

Примеры соединений, в которых Y обозначает О; Z обозначает NR₅R₆ и R, R₁-R₈, А, В, m и n указаны выше, включают:

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-проп-2-инил-амин;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-ол;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-иловый эфир карбаминовой кислоты;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

3-[4-(2,б-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,4]-триазол;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,3]-триазол;

2-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразол;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразол;

3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

5-имидазол-1-илметил-3-[4-(2,4,6-трифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол;

3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

3-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;

3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-пирролидин-1-илметил-изоксазол;

1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин;

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-диметил-амин;

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-диэтил-амин;

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-мочевина;

N-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-гуанидин;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-ацетамид;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-ацетамид;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамид;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метил-пропионамид;

гидрохлорид 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропилового эфира карбаминовой кислоты;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-гидрокси-пропионамид;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этанол;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1-ол;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-бутан-1-ол;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метил-пропан-1ол;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-метил-бутан-1-ол;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1,3-диол;

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-(2-метокси-этил)-амин;

аллил-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амин;

2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этиловый эфир карбаминовой кислоты;

[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-метил-проп-2-инил-амин;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-изопропил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-бром-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-метил-4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-нитро-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-фенил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-нитро-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-хлоримидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-бромимидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-бром-4,5-дихлоримидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2,4,5-трибром-имидазол-1-илметил)-изоксазол;

3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-этил-имидазол-1-илметил)-изоксазол.

Один из вариантов данного изобретения относится к фармацевтическим композициям для лечения болезни Паркинсона, содержащим замещенное производное азола в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

При получении фармацевтических композиций носитель может быть выбран в соответствии с видом получаемого состава и может быть смешан с производным азола формулы (I) в качестве активного ингредиента в соответствующем количестве.

При приготовлении композиций носитель обычно включает, но без ограничения, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло.

Установлено, что фермент МАО участвует в процессе разложения допамина, вызывая его окислительное повреждение, которое является причиной дегенеративного заболевания мозга, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Более конкретно, известно, что МАО - А и МАО - В, подвергшиеся сверх экспрессии в глиальных клетках и астроцитах мозга пациента