1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны

1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 1-гидроксиимино-3-фенил-пропанам, обладающим фармацевтической активностью, их производству, фармацевтическим композициям их содержащим и их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где R¹-R¹⁰ являются такими, как описано ниже, или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения являются модуляторами или лигандами рецептора GPBAR1. Более конкретно, соединения являются сильными агонистами GPBAR1 и могут быть полезны для лечения и профилактики болезней обмена веществ и воспалительных заболеваний, в частности диабета II типа.

Сахарный диабет является все возрастающей угрозой для здоровья человека. Например, в Соединенных Штатах текущие оценки утверждают, что около 16 миллионов человек страдают от сахарного диабета. Диабет второго типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, составляет примерно 90-95% случаев диабета, убивая около 193000 жителей США каждый год. Диабет второго типа является седьмой ведущей причиной всех смертей. В западных обществах, тип II диабета в настоящее время наблюдается у 6% взрослого населения, во всем мире частота будет расти на 6% в год. Хотя есть определенные наследуемые признаки, которые могут предрасполагать отдельных лиц к развитию диабета II типа, движущей силой нынешнего роста заболеваемости является увеличение сидячего образа жизни, диеты и ожирение, распространенных в настоящее время в развитых странах. Около 80% пациентов с диабетом II типа обладают избыточным весом. Кроме того, все большее число молодых людей подвергаются болезни. Диабет второго типа в настоящее время международно признан в качестве одной из главных угроз для здоровья человека в 21 веке.

Диабет второго типа проявляется как неспособность адекватно регулировать уровень глюкозы в крови и может быть характеризоваться дефектом секреции инсулина или резистентностью к инсулину. В частности те, кто страдает сахарным диабетом II типа, обладают слишком малым количеством инсулина или не могут эффективно использовать инсулин. Резистентность к инсулину относится к неспособности тканей тела надлежащим образом реагировать на эндогенный инсулин. Резистентность к инсулину развивается из-за нескольких факторов, включая генетические, ожирение, увеличение возраста и наличие повышенного уровня сахара в крови в течение длительного периода времени. Диабет второго типа, который иногда называют зрелым, может развиться в любом возрасте, но чаще всего проявляется во взрослом возрасте. Тем не менее, частота диабета II типа у детей растет. У диабетиков уровень глюкозы повышается в крови и моче, вызывая чрезмерное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы жирового и белкового обмена. Без лечения сахарный диабет может привести к опасным для жизни осложнениям, в том числе слепоте, почечной недостаточности и сердечной недостаточности.

Диабет второго типа в настоящее время лечится на нескольких уровнях. Первый уровень терапии - с помощью диеты и/или упражнений, либо самостоятельно, либо в комбинации с лекарственными средствами. Такие средства могут включать инсулин или лекарственные средства, которые снижают уровень глюкозы в крови. Около 49% людей с диабетом типа II нуждаются в пероральных препаратах, около 40% нуждаются в инъекциях инсулина или сочетании инъекций инсулина и пероральных препаратов, и 10% используют только диету и физические упражнения.

Современные способы лечения включают: стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые увеличивают продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы; сахароснижающие препараты, такие как метформин, которые снижают продукцию глюкозы в печени; активаторы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом у (PPARγ), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина и ингибиторы α-глюкозидазы, которые препятствуют продукции глюкозы в пищеварительном тракте. Есть, однако, недостатки, связанные с имеющимися в настоящее время методами лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны со случаями гипогликемии и увеличения веса. Кроме того, пациенты часто теряют восприимчивость к сульфонилмочевинам с течением времени. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто приводят к проблемам с желудочно-кишечным трактом, a PPARγ агонисты, как правило, вызывают увеличение веса и отечность

Желчные кислоты (ЖК) являются амфипатическими молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина и хранятся в желчном пузыре до секреции в двенадцатиперстную кишку и кишечник, играя важную роль в солюбилизации и поглощение жиров и жирорастворимых витаминов. Приблизительный 99% ЖК поглощается снова путем пассивной диффузии и активного транспорта в подвздошной кишке и транспортируются обратно в печень через портальную вену (кишечно-печеночная циркуляция). В печени, ЖК уменьшают свой собственный биосинтез из холестерина путем активации фарнезоидного Х рецептора альфа (FXR α) и малых гетеродимерных партнеров (SHP), что приводит к транскрипционной репрессии 7α-гидроксилазы холестерина, лимитирующей стадии биосинтеза ЖК из холестерина.

GPBAR1, в литературе называемые также TGR5, M-BAR или BG37, недавно был идентифицирован как G-белок сопряженный рецептор (GPCR), реагирующий на ЖК (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 является C(альфа)s сопряженным GPCR и стимуляция связыванием лиганда приводит к активации аденилатциклазы, что в свою очередь приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и последующей активации нижележащих сигнальных путей. Рецепторы человека обладают 86, 90, 82 и 83% аминокислотной идентичности с рецепторами крупного рогатого скота, кроликов, крыс и мышей, соответственно. GPBAR1 обширно экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легких, селезенке, плаценте (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440). ЖК индуцируют интернализацию рецепторов, внутриклеточную продукцию цАМФ и активацию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы в GPBAR1 экспрессирующих HEK293 и CHO клетках.

Было установлено, что GPBAR1 сильно экспрессируются в моноцитах/макрофагах людей и кроликов (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), и лечение ЖК подавляло ЛПС-индуцированную продукцию цитокинов у альвеолярных макрофагов кролика и человека ТНР-1 клеток, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные позволяют предположить, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофагов через активацию GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 был найден в плазматической мембране клеток Купфера, опосредуя ингибируя ЛПС-индуцированную экспрессию цитокинов (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), и синусоидальных эндотелиальных клеток, где соли желчных кислот приводят к увеличению внутриклеточного цАМФ и активации и повышенной экспрессии эндотелиальной синтазы окиси азота (NO) (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Кроме того, GPBAR1 был обнаружен в холангиоцитах печени крыс (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолевая кислота, увеличивают цАМФ в холангиоцитах, предполагая, что GPBAR1 может модулировать дуктальную секрецию и выделение желчи. Действительно, GPBAR1 окраска колокализуется с цАМФ регулируемыми хлоридным каналом муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и апикальным натрий-зависимым транспортером желчных кислот (ASBT). Функциональная связь GPBAR1 с секрецией хлоридов и желчи была показана использованием GPBAR1 агонистов (Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961). Таким образом, GPBAR1 агонисты могут вызвать защитный, а также лечебный механизмы в холестатической печени.

GPBAR1 экспрессируется в кишечных аргентаффинных клеточных линиях, происходящих от человека (NCI-H716) и мыши (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). Стимуляция GPBAR1 посредством ЖК стимулировало продукцию цАМФ в клетках NCI-H716. Увеличение внутриклеточного цАМФ предполагает, что ЖК могут вызвать секрецию глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). Действительно, активация GPBAR1 посредством ЖК. способствовала секреции GLP-1 в STC-1 клетках (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Рецептор-специфичность была продемонстрирована с помощью РНК-интерференционных экспериментов, которые показали, что снижение экспрессии GPBAR1 привело к уменьшению секреции GLP-1. Существуют убедительные доказательства того, что GPBAR1-опосредованное высвобождение GLP-1 и PYY из кишечных L-клеток распространяется и на естественные условия. В изолированной васкулярно перфузируемой толстой кишке крысы ЖК, как было показано, вызывают GLP-1 секрецию (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526). Используя комбинацию фармакологических и генетических экспериментов усиления и потери функции в естественных условиях, было показано, что GPBAR1 сигнализация вызывает высвобождение GLP-1, что приводит к улучшению функционирования печени и поджелудочной железы и повышению толерантности к глюкозе у мышей с ожирением (Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177). У людей, внутрикишечное введение дезоксихолата показало заметное увеличение плазменных уровней GLP-1 и совместно секретируемого PYY (Adrian et at., Gut 1993, 34, 1219-1224).

GLP-1 представляет собой пептид секретируемый аргентаффинными L клетками, и было показано, что он стимулируют высвобождение инсулина глюкозо-зависимым образом у людей (Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304), также исследования на подопытных животных показали, что этот инкретиновый гормон является необходимым для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, GLP-1 может оказывать некоторое благотворное действие при диабете и ожирении, включая 1) увеличение утилизации глюкозы, 2) подавление продукции глюкозы, 3) уменьшение опорожнения желудка, 4) сокращение приема пищи и 5) потерю веса. В последнее время много исследований было сосредоточено на использовании GLP-1 при лечении состояний и заболеваний, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см., например, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; and Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). Тем не менее, применение пептида в клинической практике ограничено в связи с трудным введением и стабильностью в естественных условиях. Таким образом, малые молекулы, которые либо имитируют эффект GLP-1 непосредственно, либо увеличивают секрецию GLP-1, могут быть полезны при лечении различных заболеваний или нарушений, описанных выше, а именно сахарного диабета.

PYY совместно секретируется с GLP-1 из кишечных L-клеток после еды. Продуктом расщепления PYY дипептидилпептидазой-IV (DPP4) является PYY [3-36] (Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803) (Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159). Этот фрагмент составляет около 40% от общего числа PYY-иммунореактивности человеческих и собачьих кишечных экстрактов и около 36% от общей иммунореактивности PYY плазмы натощак до чуть более 50% после еды. PYY [3-36], как сообщается, является селективным лигандом Y2 и Y5 рецепторов. Периферическое введение PYY, как сообщается, снижает секрецию желудочных кислот, моторику желудка, экзокринную секрецию поджелудочной железы (Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701), сокращение желчного пузыря и перистальтику кишечника (Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170). Было продемонстрировано, что внутри дугообразное (IC) или внутрибрюшинное (IP) введение PYY3-36 уменьшало аппетит крыс и, как постоянное лечение, снижало вес тела. Внутривенная (IV) инфузия (0,8 пмоль/кг/мин) в течение 90 мин PYY3-36 снижала потребление пищи у тучных и нормальных людей на 33% в течение 24 часов. Эти исследования предполагают, что PYY система может быть терапевтической мишенью для лечения ожирения (Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654).

Более того, активация GPBAR1 может быть полезна для лечения ожирения и метаболического синдрома. Мышей, кормленных пищей с высоким содержанием жиров (HFD), содержащей 0,5% желчных кислот, весили меньше, чем контрольные мыши только на HFD независимо от приема пищи (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489). Эти эффекты не зависят от FXR-альфа, и, скорее всего, являются результатом связывания ЖК с GPBAR1. Предлагаемый GPBAR1-опосредованный механизм приводит к последующей индукции цАМФ-зависимого активируемого тироидным гормоном фермента типа 2 (D2), который преобразует неактивный Т3 в активную форму Т4, приводя в результате к стимуляции рецепторов гормонов щитовидной железы и содействию расхода энергии. Мыши, лишенные гена D2, были устойчивы к вызванной желчными кислотами потере веса. Как у грызунов, так и у человека, наиболее важные термогенные ткани (бурая жировая ткань и скелетные мышцы) специально ориентированы на этот механизм, т.к. они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. ЖК-GPBAR1-цАМФ-D2 сигнальный путь является критическим механизмом для тонкой настройки энергетического гомеостаза, который может быть направлен на улучшение метаболического контроля.

Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка селективных, непосредственно действующих GPBAR1 агонистов. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с активацией GPBAR1.

Новые соединения настоящего изобретения превосходят соединения, известные в данной области, поскольку они представляют собой небольшие молекулы, и они связывают и избирательно активируют GPBAR1 очень эффективно. Ожидается, что они обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными в данной области, и могут применяться для лечения сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и широкого спектра острых и хронических воспалительных заболеваний

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к 1-гидроксиимино-3-фенил-пропанам формулы

где

R¹ представляет собой -(CH₂)_m-фенил, где m представляет собой 0 или 1 и фенил замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, гидрокси и галогена, или

-(CH₂)_n-гетероарил, где n представляет собой 0 или 1, и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, 1H-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1H-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина, и является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкокси-C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_3-7-цикл оал кил-C_1-7-алкила, карбоксил-C_1-7-алкила и аминокарбонил-C_1-7-алкила;

R² представляет собой водород или C_1-7-алкил,

или в случае когда R⁴ представляет собой водород, тогда R² представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный C_1-7-алкилом;

R³ представляет собой водород, R⁵ представляет собой водород или гидрокси, или R³ и R⁵ заменены двойной связью;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_2-7-алкенила, галоген-C_1-7-алкила,

незамещенного фенила или фенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкокси и C_1-7-алкилсульфонила,

фенил-C_1-7-алкила, где фенил незамещен или замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила и галоген-C_1-7-алкокси,

гетероарила, указанный гетероарил незамещен или замещен C_1-7-алкилом или оксо, и

гетероциклила, указанный гетероциклил выбран из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила и является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом, оксо или C_1-7-алкилкарбонилом

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-7-циклоалкильное кольцо;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-7-алкила;

или R⁴ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу

где m представляет собой 0 или 2;

R⁷ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из

водорода,

галогена, галоген-C_1-7-алкила,

циано, циано-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкила, C_3-7-алкенила, C_1-7-алкинила,

C_1-7-алкокси, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила,

гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, гидрокси-C_3-7-алкенила, гидрокси-C_3-7-алкинила,

гидрокси-C_1-7-алкокси,

карбоксил, карбоксил-C_1-7-алкила, карбоксил-C_3-7-алкенила, карбоксил-C_1-7-алкинила,

карбоксил-C_1-7-алкокси,

тетразолила,

C_1-7-алкоксикарбонила,

C_1-7-алкилсульфонила, C_1-7-алкилсульфонилокси,

C_1-7-алкилсульфониламино, C_3-7-циклоалкилсульфониламино,

-аминосульфонила, (C_1-7-алкил)-аминосульфонила, ди-(C_1-7-алкил)-аминосульфонила, гетероциклилсульфонила,

C_1-7-алкил-амино, ди-(C_1-7-алкил)-амино, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-амино,

С_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-амино, C_1-7-алкокси-галоген-C_1-7-алкил-амино

гидрокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-амино, аминокислоты, присоединенной через аминогруппу аминокислоты,

C_3-7-циклоалкил-амино, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, карбоксил-C_1-7-алкил-(C_1-7-алкил)-аминокарбонила,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_1-7-алкил-аминокарбонила, ди-(C_1-7-алкил)-аминокарбонила,

C_1-7-алкилсульфонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

галоген-C_1-7-алкил-аминокарбонила, гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

гидрокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, галоген-гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_3-7-циклоалкиламинокарбонила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

гетероциклил-аминокарбонила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом или оксо,

гетероциклил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом или оксо,

гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонил-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила,

ди-(C_1-7-алкоксикарбонил)-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкилкарбониламино-C_1-7-алкиламинокарбонила,

C_1-7-алкилкарбониламино, карбоксил-C_1-7-алкилкарбониламино,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкилкарбониламино,

C_3-7-циклоалкила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

C_3-7-Циклоалкил-C_1-7-алкила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

гетероциклила, указанный гетероцикпил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом, галогеном, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, оксо, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C_1-7-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-7-алкилкарбонилом, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонилом или гидроксисульфонил-C_1-7-алкил-аминокарбонилом,

гетероциклилкарбонила, указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом, галогеном, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, оксо, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкилсульфонилом,

гетероарила, указанный гетероарил незамещен или замещен C_1-7-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, тетрагидропиранилом, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом,

фенилокси, где фенил является незамещенным или замещенным от одной до трех групп, выбранных из галогена или карбоксила, и

фенила, указанный фенил является незамещенным или замещенным от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, C_1-7-алкила, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, циано, циано-C_1-7-алкила, амино, C_1-7-алкокси, карбоксил, карбоксил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси-карбонила, тетразолила, карбоксил-C_1-7-алкил-карбониламино,

C_1-7-алкокси-карбонил-C_1-7-алкил-карбониламино, C_1-7-алкилсульфонила,

C_1-7-алкил-сульфониламино, аминосульфонила, C_1-7-алкил-аминосульфонила,

ди-(C_1-7-алкил)-аминосульфонила, гетероциклилсульфонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-карбониламино-C_1-7-алкилсульфонила,

фенил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, тетразолил-аминокарбонила,

тетразолил-C_1-7-алкил-аминокарбонила и карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода,

галогена, галоген-C_1-7-алкила,

циано, циано-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкила, C_3-7-алкенила, C_1-7-алкинила,

C_1-7-алкокси, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила,

гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, гидрокси-C_3-7-алкенила, гидрокси-C_3-7-алкинила,

гидрокси-C_1-7-алкокси,

карбоксила, карбоксил-C_1-7-алкила, карбоксил-C_3-7-алкенила, карбоксил-C_1-7-алкинила,

карбоксил-C_1-7-алкокси,

тетразолила,

C_1-7-алкоксикарбонила,

C_1-7-алкилсульфонила, C_1-7-алкилсульфонилокси,

C_1-7-алкилсульфониламино, C_3-7-циклоалкилсульфониламино,

-аминосульфонила, (C_1-7-алкил)-аминосульфонила, ди-(C_1-7-алкил)-аминосульфонила, гетероциклилсульфонила,

C_1-7-алкил-амино, ди-(C_1-7-алкил)-амино, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-амино,

C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-амино, C_1-7-алкокси-галоген-C_1-7-алкил-амино

гидрокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-амино, аминокислоты, присоединенной через аминогруппу аминокислоты,

C_3-7-циклоалкил-амино, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, карбоксил-C_1-7-алкил-(C_1-7-алкил)-аминокарбонила,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_1-7-алкил-аминокарбонила, ди-(C_1-7-алкил)-аминокарбонила,

C_1-7-алкилсульфонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

галоген-C_1-7-алкил-аминокарбонила, гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

гидрокси-C_1-7-алкил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, галоген-гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-аминокарбонила,

C_3-7-циклоалкиламинокарбонила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

гетероциклил-аминокарбонила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным

C_1-7-алкилом или оксо,

гетероциклил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом или оксо,

гидрокси-C_1-7-алкил-аминокарбонил-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила,

ди-(C_1-7-алкоксикарбонил)-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкилкарбониламино-C_1-7-алкиламинокарбонила,

C_1-7-алкилкарбониламино, карбоксил-C_1-7-алкилкарбониламино,

C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкилкарбониламино,

C_3-7-циклоалкила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкила, где C_3-7-циклоалкил является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом или карбоксилом,

гетероциклила, указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом, галогеном, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, оксо, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C_1-7-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-7-алкилкарбонилом, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонилом или гидроксисульфонил-C_1-7-алкил-аминокарбонилом,

гетероциклилкарбонила, указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным C_1-7-алкилом, галогеном, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси, оксо, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкилсульфонилом,

гетероарила, указанный гетероарил незамещен или замещен C_1-7-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, тетрагидропиранилом, карбоксилом, карбоксил-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом,

фенилокси, где фенил является незамещенным или замещенным от одной до трех групп, выбранных из галогена или карбоксила, и

фенила, указанный фенил является незамещенным или замещенным от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, C_1-7-алкила, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, циано, циано-C_1-7-алкила, амино, C_1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C_1-7-алкила,

C_1-7-алкокси-карбонила, тетразолила, карбоксил-C_1-7-алкил-карбониламино,

C_1-7-алкокси-карбонил-C_1-7-алкил-карбониламино, C_1-7-алкилсульфонила,

C_1-7-алкил-сульфониламино, аминосульфонила, C_1-7-алкил-аминосульфонила,

ди-(C_1-7-алкил)-аминосульфонила, гетероциклилсульфонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-карбониламино-C_1-7-алкилсульфонила, фенил-C_1-7-алкил-аминокарбонила, тетразолил-аминокарбонила, тетразолил-C_1-7-алкил-аминокарбонила и карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонила; и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-7-алкила;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Еще одним аспектом изобретения является применение соединений формулы I в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, ассоциированных с модуляцией активности GPBAR1. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, ассоциированного с модуляцией активности GPBAR1, такого как, например, сахарный диабет, в частности диабет II типа или гестационный диабет.

Подробное описание изобретеения

Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют тот же смысл, как обычно понимается квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Кроме того, следующие далее определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

Номенклатура, используемая в настоящем изобретении основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

Термин "соединение (соединения) данного изобретения» и «соединение (соединения) по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы I и их стереоизомерам, сольватам или солям (например, фармацевтически приемлемые соли).

Термин "заместитель" обозначает атом или группу атомов заменяющих атом водорода на исходной молекуле.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод, фтор, при этом хлор и бром представляют особый интерес. Более конкретно, галоген относится к фтору и хлору.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из от одного до двадцати атомов углерода, в частности от одного до шестнадцати атомов углерода, более конкретно одного до десяти атомов углерода. Термин "C_1-10-алкил" относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из от одного до десяти атомов углерода, такому как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметил-бутил и т.п. Более конкретно, термин "алкил" включает в себя также низшие алкильные группы, как описано ниже.

Термин "низший алкил" или "C_1-7-алкил", отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленной и разветвленной C_1-7 алкильной группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности, метил и этил.

Термин "низший алкенил" или "С_2-7-алкенил" означает прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особо предпочтительно от 3 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил, в частности, 2-пропенил(аллил).

Термин "низший алкинил" или "C_2-7-алкинил" означает прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и от 2 до 7 атомов углерода. Примерами низших алкинильных групп являются этинил и 1-пропинил (-C≡C-CH₂).

Термин "циклоалкил" или "С_3-7-циклоалкил" означает насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более конкретно циклопропил. Кроме того, термин «циклоалкил» включает в себя также бициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода. Бициклические означает состоящие из двух насыщенных карбоциклов, имеющих один или более общих атомов углерода. Примерами бициклических циклоалкилов являются [2,2,1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил.

Термины "низший циклоалкилалкил" или "C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкил" относятся к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на циклоалкильную группу. Среди низших циклоалкилалкильных групп, представляющих особый интерес, находится циклопропилметил.

Термин "низший алкокси" или "C_1-7-алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет значение, данное ранее. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси.

Термин "низший алкоксиалкил" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкокси группой. Среди низших алкоксиалкильных групп особый интерес представляют метоксиметил и 2-метоксиэтил.

Термин "низший алкоксиалкоксиалкил" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен на низшую алкокси группу, которая сама также дополнительно замещена низшей алкокси группой. Среди низших алкоксиалкоксиалкильных группы особый интерес представляет-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃.

Термин гидрокси означает группу -OH.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксильной группой. Среди особо интересных низших гидроксиалкильных групп находятся гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "низший гидроксиалкенил" или "гидрокси-C_1-7-алкенил" относится к низшим алкенильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низший алкенильной группы замещен гидроксильной группой. Среди особо интересных низших гидроксиалкенильных групп находится 3-гидрокси-пропенил.

Термин "низший гидроксиалкинил" или "гидрокси-C_1-7-алкинил" относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен гидроксильной группой. Среди особо интересных низших гидроксиалкинильных групп находится 3-гидрокси-пропинил.

Термин "низший галогеналкил" или "галоген-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, в частности, фтором или хлором, особо фтором. Среди низших галогеналкильных групп особый интерес представляют трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, и особо интересными являются трифторметил или дифторметил.

Термин "низший галогеналкокси" или "галоген-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы заменен на атом галогена, в частности, фтор или хлор, особо фтор. Среди низших галогеналкоксигрупп особый интерес представляют трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, более конкретно трифторметокси.

Термин "карбоксил" означает группу -COOH.

Термин "низший карбоксилалкил" или "карбоксил-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксилалкильных групп особый интерес представляют карбоксилметил (-CH₂-COOH) и карбоксилэтил (-CH₂-CH₂-COOH).

Термин "низший карбоксилалкенил" или "карбоксил-C_1-7-алкенил" относится к низшим алкенильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен карбоксильной группой. Среди особо интересных низших карбоксилалкенильных групп находится 3-карбоксил-пропенил(-CH=CH-CH₂-COOH).

Термин "низший карбоксилалкинил" или "карбоксил-C_1-7-алкинил" относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен карбоксильной группой. Среди особо интересных низших карбоксилалкинильных групп находится 3-карбоксил-пропинил.

Термин "низший карбоксилалкокси" или "карбоксил-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен карбоксильной группой. Особо интересной низшей карбоксилалкоксигруппой является карбоксилметокси (-O-CH₂-COOH).

Термин "низший карбоксилалкиламинокарбонил" или "карбоксил-C_1-7-алкиламинокарбонил" относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен карбоксил-C_1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-COOH.

Термин "низший алкоксикарбонил" или "C_1-7-алкоксикарбонил" относится к группе-COOR, где R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Особо интересными низшими алкоксикарбонильными группами являются этоксикарбонил или метоксикарбонил.

Термин "низший алкоксикарбонилалкил" или "C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил" означает низшие алкильные группы, как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен C_1-7-алкоксикарбонилом. В частности низшей алкоксикарбонилалкильной группой является -CH₂-COOCH₃.

Термин "ди-(низший алкоксикарбонил)-алкил" или "ди-(C_1-7-алкоксикарбонил)-C_1-7-алкил" означает низшие алкильные группы, как определено выше, где два атома во