Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка по 35 U.S.C., § 119, притязает на приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов № 61/321729, поданной 7 апреля 2010 года, и озаглавленной «Твердые формы 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты», включенной в данное описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым формам, например кристаллическим формам, соединения 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, фармацевтическим композициям на их основе и способам их применения.

Предпосылки создания изобретения

CFTR представляет собой опосредованный цАМФ/АТФ анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая всасывающие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов в организме, включая ткань дыхательной и пищеварительной системы. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемного повтора трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена соединены большим полярным регуляторным (R)-доменом с несколькими сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и направленную миграцию клеток.

Ген, кодирующий CFTR, идентифицирован и секвенирован (смотрите Gregory R.J. et al. (1990), Nature, 347: 382-386; Rich D.P. et al. (1990), Nature, 347: 368-362; Riordan J.R. et al. (1989), Science, 245: 1066-1073). Дефект в таком гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу («CF») - наиболее известному смертельному заболеванию у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в Соединенных Штатах. В общей популяции в Соединенных Штатах до 10 миллионов людей несут одну копию дефектного гена без явных патологических действий. В противоположность этому индивидуумы с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от вызывающих слабость и пагубных действий CF, включая хроническую болезнь легких.

У пациентов с муковисцидозом мутации в CFTR, эндогенно экспрессированном в респираторном эпителии, ведут к пониженной верхушечной секреции анионов, что вызывает дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Итоговое снижение в транспорте ионов вносит вклад в усиленное накопление слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые в конечном итоге вызывают гибель больных CF. Кроме респираторных заболеваний больные CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточности поджелудочной железы, которые при отсутствии лечения приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом являются бесплодными, и фертильность снижается у женщин с муковисцидозом. В противоположность тяжелым действиям двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена показывают повышенную устойчивость к холере и обезвоживанию, являющемуся результатом диареи, что возможно объясняет относительно высокую частоту CF-гена в популяции.

Анализ последовательности гена CFTR CF-хромосом открыл ряд вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. et al. (1990), Nature, 346: 366-369; Dean M. et al. (1990), Cell, 61: 863-870; и Kerem B-S. et al. (1989), Science, 245: 1073-1080; Kerem B-S. et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 8447-8451). До сих пор идентифицировано свыше 1000 вызывающих заболевания мутаций в CF-гене (, последний просмотр 4 апреля 2011 года). Самой преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в позиции 508 аминокислотной последовательности CFTR, что обычно обозначают как ΔF508-CFTR. Такая мутация встречается в приблизительно 70% случаев муковисцидоза и ассоциируется с тяжелым заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке продуцируемого белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и продвигаться к плазматической мембране. В результате число каналов, присутствующих в мембране, значительно меньше, чем наблюдаемое в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Кроме ухудшенного переноса мутация приводит к нарушению открывания каналов. Вместе пониженное число каналов в мембране и нарушение открывания каналов ведут к уменьшенному переносу анионов через эпителий, что ведет к нарушенному транспорту ионов и жидкостей (Quinton P.M. (1990), FASEB J., 4: 2709-2727). Однако исследования показали, что пониженное число ΔF508-CFTR в мембране является функциональным, хотя менее, чем CFTR дикого типа (Dalemans et al. (1991), Nature Lond., 354: 526-528; Denning et al., цит. выше; Pasyk and Fosket (1995), J. Cell. Biochem., 270: 12347-50). Кроме ΔF508-CFTR, для изменения секреции и модификации развития и/или тяжести заболевания можно было бы регулировать положительно или отрицательно другие вызывающие заболевания мутации в CFTR, которые приводят к нарушению транспорта, синтеза и/или открывания каналов.

Хотя CFTR также переносит различные молекулы, ясно, что транспорт анионов представляет один из элементов важного механизма переноса ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, копереносчика Na⁺/2Cl^-/K⁺, насос Na⁺-K⁺-АТФ-азы и K⁺-каналы базолатеральной мембраны, ответственные за поглощение хлоридов в клетке.

Элементы действуют вместе для достижения направленного транспорта через эпителий через их селективную экспрессию и локализацию в клетке. Поглощение хлоридов происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и насоса Na⁺-K⁺-АТФ-азы и Cl^--каналов, экспрессированных на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида со стороны просвета ведет к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl^--каналы, что приводит к векторному транспорту. Расположение копереносчика Na⁺/2Cl^-/K⁺, насоса Na⁺-K⁺-АТФ-азы и K⁺-каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR на стороне просвета координирует секрецию хлорида через CFTR со стороны просвета. Поскольку вода вероятно никогда активно сама не переносится, ее поток через эпителий зависит от совсем небольших трансэпителиальных осмотических градиентов, генерированных потоком массы натрия и хлорида.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке получающегося белка, что приводит к неспособности такого мутантного белка выходить из ER и перемещаться в плазматическую мембрану. В результате в плазматической мембране зрелый белок присутствует в недостаточных количествах, и хлоридный транспорт в эпителиальных тканях существенно снижается. Действительно, показано, что такой клеточный феномен нарушенного процессинга эндоплазматического ретикулума (ER) переносчиков АВС ER-механизмом лежит в основе не только болезни CF, но и широкого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Двумя путями, на которых может нарушиться функционирование ER-механизма, являются или утрата соединения с экспортом ER белков, что ведет к деградации, или накопление ER таких дефектных/с нарушенной функцией белков [Aridor M. et al., Nature Med., 5(7), pp. 745-751 (1999); Shastry B.S. et al., Neurochem. International, 43, pp. 1-7 (2003); Rutishauser J. et al., Swis. Med. Wkly, 132, pp. 211-222 (2002); Morello J.P. et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P. et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].

Соединение 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота в солевой форме раскрывается в международной публикации РСТ WO 2007056341 (указанная публикация включена в данное описание в качестве ссылки) как модулятор активности CFTR и, таким образом, как применимое лечение в случае CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз. Форма I 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты («форма I соединения 1»), которая, по существу, является кристаллической и несолевой формой, раскрывается в заявке на патент Соединенных Штатов 12/327902, зарегистрированной 4 декабря 2008 года, включенной в данное описание в качестве ссылки. Однако остается потребность в других устойчивых твердых формах указанного соединения, которые можно легко использовать в фармацевтических композициях, подходящих для применения в качестве терапевтических средств.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к твердым полиморфным формам соединения 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты (далее в данном описании «соединение 1»), которое имеет структуру

Полиморфизм является известным явлением для твердых форм соединений. Известно, что физические характеристики полиморфов влияют, например, на растворимость, скорость растворения, свойства текучести, скорость абсорбции и устойчивость. Поэтому выбор определенного полиморфа важен при разработке и получении композиций.

В одном воплощении соединение 1 находится в сольватированной форме, обозначенной в данном описании как «форма А сольвата соединения 1». В одном воплощении формой сольвата является форма А сольвата соединения 1 с метанолом. В другом воплощении сольват представляет собой форму А сольвата соединения 1 с этанолом. Другие воплощения включают

форму А сольвата соединения 1 с ацетоном;

форму А сольвата соединения 1 с 2-пропанолом;

форму А сольвата соединения 1 с ацетонитрилом;

форму А сольвата соединения 1 с тетрагидрофураном;

форму А сольвата соединения 1 с метилацетатом;

форму А сольвата соединения 1 с 2-бутаноном;

форму А сольвата соединения 1 с этилформиатом; и

форму А сольвата соединения с 1,2-метилтетрагидрофураном.

В еще одном аспекте соединение 1 находится в солевой форме. Солевая форма обозначается как «форма А соли HCl соединения 1».

Твердые формы соединения 1, раскрываемые в данном описании, и фармацевтические композиции с ними применимы для уменьшения тяжести CFTR-опосредованных заболеваний, таких как, например, муковисцидоз. Твердые формы соединения 1 можно использовать для получения других твердых форм соединения 1, а также фармацевтических композиций, включающих твердые формы соединения 1, с использованием способов, раскрываемых в данном описании.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой порошковую дифрактограмму формы А сольвата соединения 1.

Фиг.2 предоставляет дифрактограммы форм сольватов соединения 1, выбранных из

1) формы А сольвата соединения 1 с метанолом;

2) формы А сольвата соединения 1 с этанолом;

3) формы А сольвата соединения 1 с ацетоном;

4) формы А сольвата соединения 1 с 2-пропанолом;

5) формы А сольвата соединения 1 с ацетонитрилом;

6) формы А сольвата соединения 1 с тетрагидрофураном;

7) формы А сольвата соединения 1 с метилацетатом;

8) формы А сольвата соединения 1 с 2-бутаноном;

9) формы А сольвата соединения 1 с этилформиатом; и

10) формы А сольвата соединения 1 с 2-метилтетрагидрофураном.

Фиг.3 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с метанолом.

Фиг.4 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с этанолом.

Фиг.5 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с ацетоном.

Фиг.6 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с 2-пропанолом.

Фиг.7 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с ацетонитрилом.

Фиг.8 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с тетрагидрофураном.

Фиг.9 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с метилацетатом.

Фиг.10 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с 2-бутаноном.

Фиг.11 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с этилформиатом.

Фиг.12 предоставляет дифрактограмму формы А сольвата соединения 1 с 2-метилтетрагидрофураном.

Фиг.13 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы А сольвата соединения 1 с ацетоном.

Фиг.14 представляет собой график термогравиметрического анализа (ТГА) формы А сольвата соединения 1 с ацетоном.

Фиг.15 представляет собой конформационное изображение формы А сольвата соединения 1 с ацетоном на основании рентгеноструктурного анализа монокристалла.

Фиг.16 представляет собой, на основании рентгеноструктурного анализа монокристалла, конформационное изображение формы А сольвата соединения 1 в виде димера.

Фиг.17 представляет собой, на основании рентгеноструктурного анализа монокристалла, конформационное изображение формы А сольвата соединения 1, показывающее водородную связь между карбоксильными группами.

Фиг.18 представляет собой конформационное изображение формы А сольвата соединения 1, показывающее ее на основании рентгеноструктурного анализа монокристалла как сольват с ацетоном.

Фиг.19 представляет собой конформационное изображение димера формы А соли HCl соединения 1.

Фиг.20 представляет собой диаграмму упаковки формы А соли HCl соединения 1.

Фиг.21 представляет собой дифрактограмму формы А соли HCl соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Фиг.22 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (вращение при 15,0 кГц) твердого состояния формы А сольвата соединения 1 с ацетоном.

Фиг.23 представляет собой спектр ¹⁹F-ЯМР (вращение при 12,5 кГц) твердого состояния формы А сольвата соединения 1 с ацетоном.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Как используемые в данном описании будут применяться указанные далее определения, если не указано иное.

Термин «CFTR», используемый в данном описании, обозначает трансмембранный регулятор муковисцидоза или его мутацию, способную к регуляторной активности, включая, но без ограничения, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (смотрите, например, для мутаций CFTR , последний просмотр 28 мая 2009 года).

Используемый в данном описании термин «кристаллический» относится к соединениям или композициям, в которых структурные элементы расположены в фиксированных геометрических картинах или кристаллических решетках, так что кристаллические твердые вещества имеют жесткий дальний порядок. Структурные элементы, которые составляют кристаллическую структуру, могут представлять собой атомы, молекулы или ионы. Кристаллические твердые вещества показывают определенные температуры плавления.

Используемый в данном описании термин «по существу кристаллический» относится к твердому веществу с преимущественно дальним порядком в позиции его молекул. Например, по существу кристаллические вещества имеют кристалличность свыше примерно 85% (например, кристалличность свыше примерно 90%, или кристалличность свыше примерно 95%). Также отмечается, что термин «по существу кристаллический» включает дескриптор «кристаллический», который относится к веществам со 100% кристалличностью.

Используемый в данном описании термин «модуляция» обозначает возрастание или снижение, например, активности, на величину, поддающуюся измерению.

Используемый в данном описании термин «изоструктурный сольват» относится к кристаллической решетке соединения с несколькими или повторяющимися пустотами, при этом некоторые или все пустоты могут быть, необязательно, заняты молекулами растворителя, которые являются одинаковыми или различными.

Термин «ДСК» обозначает дифференциальную сканирующую калориметрию.

Термин «ТГА» обозначает термогравиметрический анализ.

Форма А сольвата соединения 1

В одном аспекте изобретение относится к твердой форме соединения 1, которая представляет собой изоструктурную форму сольвата, называемую «форма А сольвата соединения 1».

Форма А сольвата соединения 1, раскрываемая в данном описании, включает кристаллическую решетку соединения 1, в которой поры в кристаллической решетке являются пустыми или заняты или частично заняты одной или несколькими молекулами подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются перечисленным, метанол, этанол, ацетон, 2-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилацетат, 2-бутанон, этилформиат и 2-метилтетрагидрофуран. Некоторые физические характеристики изоструктурных форм сольватов соединения 1, такие как порошковая дифрактограмма, температура плавления и кривая ДСК, существенно не затрагиваются молекулой определенного рассматриваемого растворителя.

В одном воплощении форма А сольвата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 21,50-21,90 градуса, 8,80-9,20 градуса и 10,80-11,20 градуса на дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu K-альфа.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 21,50-21,90 градуса, 8,80-9,20 градуса, 10,80-11,20 градуса, 18,00-18,40 градуса и 22,90-23,30 градуса на дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu K-альфа.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 21,70, 8,98 и 11,04 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 21,70, 8,98, 11,04, 18,16 и 23,06 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 характеризуется пиком при 21,50-21,90 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 21,70 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 8,80-9,20 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 8,98 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 10,80-11,20 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 11,04 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 18,00-18,40 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 18,16 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 22,90-23,30 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 23,06 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 20,40-20,80 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 20,63 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 22,00-22,40 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 22,22 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 18,40-18,80 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 18,57 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 16,50-16,90 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 16,66 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 19,70-20,10 градуса.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 также характеризуется пиком при 19,86 градуса.

В некоторых воплощениях форма А сольвата соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу, схожей с дифрактограммой на фиг.1.

В некоторых воплощениях форма А сольвата соединения 1 характеризуется дифрактограммами, по существу, схожими с дифрактограммами, представленными на фиг.2.

В других воплощениях сольват или смесь сольватов, которые образуют форму А сольвата с соединением 1, выбирают из группы, состоящей из молекул органического растворителя размера, достаточного для того, чтобы соответствовать порам в кристаллической решетке соединения 1. В некоторых воплощениях сольват имеет размер, достаточный для того, чтобы соответствовать порам, имеющим размер примерно 100 ų.

В другом воплощении сольват, который образует форму А сольвата соединения 1, выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата, 2-бутанона, этилформиата и 2-метилтетрагидрофурана. Приводятся дифрактограммы для следующих форм А сольвата соединения 1: с метанолом (фиг.3), этанолом (фиг.4), ацетоном (фиг.5), 2-пропанолом (фиг.6), ацетонитрилом (фиг.7), тетрагидрофураном (фиг.8), метилацетатом (фиг.9), 2-бутаноном (фиг.10), этилформиатом (фиг.11) и 2-метилтетрагидрофураном (фиг.12).

В другом воплощении изобретение относится к форме А сольвата соединения 1 с ацетоном, имеющей пространственную группу P2_l/n и следующие размеры элементарной ячейки: a=16,5235(10) Ǻ, b=12,7425(8) Ǻ, c=20,5512(13) Ǻ, α=90°, β=103,736(4)° и γ=90°.

В другом воплощении изобретение относится к форме А сольвата соединения 1, которая показывает два или больше фазовых переходов при определении ДСК или схожим аналитическим методом, известным специалистам в этой области техники. В некоторых воплощениях кривая ДСК формы А сольвата соединения 1 по существу схожа с кривой ДСК, отображенной на фиг.13.

В другом воплощении данного аспекта ДСК показывает два фазовых перехода.

В другом воплощении ДСК показывает три фазовых перехода.

В другом воплощении один из фазовых переходов происходит между 200 и 207°С.

В другом воплощении один из фазовых переходов происходит между 204 и 206°С.

В другом воплощении один из фазовых переходов происходит между 183 и 190°С.

В другом воплощении один из фазовых переходов происходит между 185 и 187°С.

В другом воплощении температура плавления формы А сольвата соединения 1 находится между 183°С и 190°С.

В другом воплощении температура плавления формы А сольвата соединения 1 находится между 185°С и 187°С.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 включает 1-10 массовых процентов (мас.%) сольвата при определении методом ТГА. В некоторых воплощениях кривая ТГА формы А сольвата соединения 1 по существу схожа с кривой ТГА, отображенной на фиг.14.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 включает 2-5 масс.% сольвата при определении методом ТГА или схожим аналитическим методом, известным специалистам в этой области техники.

В другом воплощении конформация формы А сольвата соединения 1 с ацетоном по существу схожа с конформацией, отображенной на фиг.15, которая основана на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

В другом воплощении форма А сольвата соединения 1 с ацетоном имеет пространственную группу P2_l/n и следующие размеры элементарной ячейки:

a=16,5235(10) Ǻ, α=90°,

b=12,7425(8) Ǻ, β=103,736(4)°,

c=20,5512(13) Ǻ, γ=90°.

Форма А соли HCl соединения 1

В другом аспекте изобретение относится к твердой форме соединения 1, которая представляет собой кристаллическую соль с HCl. Такая твердая форма обозначается как форма А соли HCl соединения 1.

В одном воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 8,80-9,20 градуса, 17,30-17,70 градуса и 18,20-18,60 градуса на порошковой дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu K-альфа.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 8,80-9,20 градуса, 17,30-17,70 градуса, 18,20-18,60 градуса, 10,10-10,50 и 15,80-16,20 градуса на порошковой дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu K-альфа.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 8,96, 17,51 и 18,45 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками при 8,96, 17,51, 18,45, 10,33 и 16,01 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется пиком при 8,80-9,20 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется пиком при 8,96 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 17,30-17,70 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 характеризуется пиком при 17,51 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 18,20-18,60 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 18,45 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 10,10-10,50 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 10,33 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 15,80-16,20 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 16,01 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 11,70-12,10 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 11,94 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 7,90-8,30 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 8,14 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 9,90-10,30 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 10,10 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 16,40-16,80 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 16,55 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 9,30-9,70 градуса.

В другом воплощении форма А соли HCl соединения 1 также характеризуется пиком при 9,54 градуса.

В некоторых воплощениях форма А соли HCl соединения 1 характеризуется как димер, отображенный на фиг.19.

В некоторых воплощениях форма А соли HCl соединения 1 характеризуется диаграммой упаковки, отображенной на фиг.20.

В некоторых воплощениях форма А соли HCl соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу, схожей с дифрактограммой на фиг.21.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме А соли HCl соединения 1, имеющей пространственную группу Р'1 и следующие размеры элементарной ячейки: a=10,2702(2) Ǻ, b=10,8782(2) Ǻ, c=12,4821(3) Ǻ, α=67,0270(10)°, β=66,1810(10)° и γ=72,4760(10)°.

В другом воплощении изобретение относится к набору, включающему форму А сольвата соединения 1 или форму А соли HCl соединения 1 и инструкции по их применению.

Синтез формы А сольвата соединения 1 и формы А соли HCl соединения 1

Твердые формы по изобретению, обозначенные и описанные выше как форма А сольвата соединения 1 и форма А соли HCl соединения 1, можно получить из предшественников, включая соединение 1, и из других твердых форм соединения 1. В данном разделе описывается синтез соединения 1 и других твердых форм соединения 1, а также превращение указанных других твердых форм в твердые формы по изобретению, обозначенные как форма А сольвата соединения 1 и форма А соли HCl соединения 1.

Схема 1. Синтез хлорангидрида, используемого для получения соединения 1

Схема 1 отображает получение 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлорида, который используют для получения соединения 1 (смотрите схему 4). Исходный материал 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота, коммерчески доступен от Saltigo (филиал Lanxess Corporation). Восстановление карбоксильной группы в 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоте дает первичный спирт, который превращают в соответствующий первичный алкилхлорид-5-(хлорметил)-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол с использованием тионилхлорида. Затем алкилхлорид превращают в нитрил 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил путем замещения с использованием цианида натрия. Обработка нитрила 1-бром-2-хлорэтаном в присутствии основания дает 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил. Превращение нитрила в 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту в основной среде с последующей обработкой тионилхлоридом дает нужный хлорангидрид.

Схема 2. Альтернативный синтез нужного хлорангидрида

Схема 2 представляет альтернативный синтез нужного хлорангидрида. Соединение 5-бромметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол вводят в сочетание с этилцианоацетатом в присутствии палладиевого катализатор с образованием соответствующего сложного альфа-цианоэтилового эфира. Омыление сложноэфирной группы до карбоновой кислоты дает цианоэтилсодержащее соединение. Алкилирование цианоэтилсодержащего соединения 1-бром-2-хлорэтаном в присутствии основания дает цианоциклопропилсодержащее соединение. Обработка цианоциклопропилсодержащего соединения основанием дает соль карбоксилат, которую превращают в карбоновую кислоту обработкой кислотой. Затем карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид с использованием агента хлорирования, такого как тионилхлорид или подобный агент.

Схема 3. Синтез амина, используемого для получения соединения 1

Схема 3 отображает получение трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоата, который вводят в сочетание с 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлоридом (смотрите схемы 1 и 2) по схеме 4, и получают соединение 1 в виде соли кислоты. Катализируемое палладием сочетание 2-бром-3-метилпиридина с 3-(трет-бутоксикарбонил)фенилбороновой кислотой дает трет-бутил-3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоат, который затем превращают через ряд стадий в нужное соединение.

Схема 4. Образование соли кислоты соединения 1

Соединение 1 получают в виде соли кислоты, как показано на схеме 4. Сочетание хлорангидрида на схемах 1 или 2 с амином на схеме 3 с использованием триэтиламина и каталитического 4-диметиламинопиридина или подобного соединения сначала дает сложный трет-бутиловый эфир 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоат, который представляет собой сложный трет-бутиловый эфир предшественника соединения 1. Обработка сложного трет-бутилового эфира кислотой, такой как HCl, дает соль HCl соединения 1. Соль HCl соединения 1, которая обычно представляет собой кристаллическое твердое вещество, можно использовать для получения других твердых форм соединения 1, в том числе твердых форм по изобретению формы А сольвата соединения 1 и формы А соли HCl соединения 1.

Получение формы А сольвата соединения 1 из соли HCl соединения 1

Форму А сольвата соединения 1 можно получить путем диспергирования или растворения солевой формы, такой как соль HCl соединения 1, в соответствующем растворителе в течение эффективного периода времени с последующим выделением кристаллической формы А сольвата соединения 1 фильтрацией.

Получение формы А соли HCl соединения 1 из соли HCl соединения 1

Форму А соли HCl соединения 1 можно получить путем растворения соли HCl соединения 1 в минимальном количестве растворителя и удаления растворителя медленным выпариванием. В одном воплощении растворителем является спирт. В другом воплощении растворителем является этанол. Медленное выпаривание, как правило, осуществляют, задерживая выпаривание растворителя. Например, в одном воплощении медленное выпаривание включает растворение соли HCl соединения 1 в склянке, которую накрывают парапленкой, которая содержит проткнутое в ней отверстие.

Получение формы А сольвата соединения 1 из формы I соединения 1

Форма I соединения 1 (описанная выше как раскрытая в заявке на патент Соединенных Штатов 12/327902, зарегистрированной 4 декабря 2008 года) является другой твердой формой соединения 1, которую можно использовать для получения твердых форм по изобретению, в частности, формы А сольвата соединения 1.

Форму I соединения 1 можно получить из соли HCl соединения 1 путем диспергирования или растворения соли HCl в соответствующем растворителе в течение эффективного периода времени. Соответствующим растворителем может быть вода или смесь спирт/вода, такая как смесь 50% метанол/вода, даже если форма соли с HCl соединения 1 только слабо растворяется в воде.

Также можно использовать для получения формы I соединения 1 соли других кислот соединения 1, такие как, например, соли, полученные с другими минеральными или органическими кислотами. Другие соли также являются результатом гидролиза в кислой среде сложного трет-бутилового эфира предшественника соединения 1 (смотрите схему 4). Соли, образованные другими кислотами, могут включать, например, соли кислот азотной, серной, фосфорной, борной, уксусной, бензойной и малоновой. Такие солевые формы соединения 1 могут быть растворимыми или нерастворимыми, в зависимости от используемого растворителя, но отсутствие растворимости не препятствует образованию формы I соединения 1. Эффективный период времени для образования формы I соединения 1 из соли соединения 1 может составлять любое время от 2 до 24 часов или более. Признано, что необходимый период времени обратно пропорционален температуре. Иными словами, чем выше температура, тем меньше время, необходимое для воздействия на диссоциацию кислоты для образования формы I соединения 1. Когда растворителем является вода, перемешивание дисперсии в течение приблизительно 24 часов при комнатной температуре дает форму I с выходом приблизительно 98%. Если для целей способа нужен раствор соли соединения 1, можно использовать повышенную температуру. После перемешивания раствора в течение эффективного периода времени при повышенной температуре, перекристаллизация после охлаждения дает по существу чистую форму I соединения 1. «По существу чистая» относится к чистоте свыше примерно 90% или большей чем примерно 95%, или большей чем примерно 98%, или чистоте большей чем примерно 99%. Выбранная температура зависит частично от используемого растворителя и будет в пределах возможностей ее определения специалистом в данной области техники и типично находится в интервале от комнатной температуры до примерно 80°С.

С другой стороны, форму I соединения 1 можно получить непосредственно из предшественника соединения 1 сложного трет-бутилового эфира (смотрите схему 4) путем обработки соответствующей кислотой, такой как, например, муравьиная кислота, в соответствующих условиях реакции с образованием формы I соединения 1. Например, сложный трет-бутиловый эфир вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой, такой как муравьиная кислота, при 60-80°С в течение 7-9 часов с последующим охлаждением до температуры окружающей среды, добавлением реакционной смеси к воде и повторным нагреванием до 60-80°С в течение эффективного периода времени. Затем форму I соединения 1 выделяют фильтрацией.

Форму I соединения 1 также можно очистить перекристаллизацией из органического растворителя. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются указанным, толуол, кумол, анизол, 1-бутанол, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метилизобутилкетон и смеси 1-пропанол-вода. Температура может быть такая, как описано выше. Например, форму I соединения 1 растворяют в 1-бутаноле при 75°С до тех пор, пока она полностью не растворится. Охлаждение раствора до 10°С со скоростью 0,2°С/мин дает кристаллы формы I соединения 1, которые можно отделить фильтрацией.

Как указано, форму I соединения 1 можно использовать для получения формы А сольвата соединения 1. Соответственно, некое количество формы I соединения 1 суспендируют в соответствующем растворителе в достаточной концентрации в течение достаточного времени. Затем взвесь фильтруют на центрифуге или в вакууме и сушат в условиях окружающей среды в течение достаточного времени, и получают форму А сольвата соединения 1.

В некоторых воплощениях примерно 20-40 мг формы I соединения 1 суспендируют в примерно 400-600 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении примерно 25-35 мг формы I соединения 1 суспендируют в примерно 450-550 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении примерно 30 мг формы I соединения 1 суспендируют в примерно 500 мкл соответствующего растворителя.

В некоторых воплощениях время, в течение которого форму А сольвата соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет от 1 часа до четырех суток. В более частном случае время, в течение которого форму А сольвата соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет