Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов

Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Изобретение относится к соединениям, применимым в синтезе аналогов халихондрина В.

Мезилат эрибулина, нетаксановый ингибитор динамики микротрубочек, представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог морского природного продукта халихондрина В. Способы получения эрибулина и других аналогов халихондрина В описаны в публикации Международной Заявки WO 2005/118565 и патенте США 6214865. Новые промежуточные соединения для синтеза аналогов халихондрина В, в частности эрибулина, являются желательными.

Краткое изложение сущности изобретения

В целом, изобретение относится к соединениям, применимым для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин, включая его фармацевтически приемлемые соли, например мезилат эрибулина.

В одном аспекте изобретение предоставляет соединение, имеющее формулу (I):

где X представляет собой галоген или оксо; Z представляет собой уходящую группу; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(O)OY₁, -C(R)H(CH₂)_nOY₁ или -C(R)HCH₂C(O)OY₁; R представляет собой H или -OY₂; Y₁ и Y₂, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; и n равно 1 или 2. Иллюстративные соединения имеют формулу (Ia):

В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой, например, -(CH₂)₃OY₁, где Y₁, вместе с кислородом, с которым он связан, представляет собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. Например, Y₁ представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил.

В других вариантах осуществления X представляет собой галоген и/или Z представляет собой галоген или (C1-C6)алкилсульфонат (такой как трифлат, йодид или бромид).

В других вариантах осуществления соединения имеют формулу (Ib):

где Y₁ представляет собой Н, пивалоил, бензоил, п-бромбензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, п-метоксибензоил или o-фталоил или их соль.

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY₁ или -C(R)H(CH₂)OY₁; Х представляет собой бром, хлор, фтор или оксо; или Z представляет собой С1-С12алкокси, С2-С12алкилсульфонат, С2-С12алкенсульфонат, карбоциклический С6-С20арилсульфонат, С4-С19гетероарилсульфонат, моноциклический С1-С6гетероарилсульфонат, (С6-С15)арил(С1-С6)алкилсульфонат, (С4-С19)гетероарил(С1-С6)алкилсульфонат, (С1-С6)гетероарил(С1-С6)алкилсульфонат или диазоний; или их комбинации.

В других вариантах осуществления, когда Q представляет собой -(CH₂)₃OY₁, Z представляет собой трифлат и Х представляет собой йодид, Y₁ не является пивалоилом; когда Q представляет собой -(CH₂)₃OY_1, Y₁ является пивалоилом и Z представляет собой трифлат, Х не является йодидом; или, когда Q представляет собой -(CH₂)₃OY₁, Y₁ является пивалоилом и Х является йодидом, Z не является трифлатом. Альтернативно, когда Z представляет собой трифлат и Х представляет собой йодид, Q не является -(CH₂)₃OY₁.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (II):

где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY₁, -C(R)H(CH₂)_nOY₁ или -C(R)HCH₂C(O)OY₁; R представляет собой H или -OY₂; n равно 1 или 2; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; T представляет собой оксо или -OY₅; и Y₅ представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y₅, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу.

Иллюстративные соединения имеют формулу:

В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой -(СΗ₂)₃ΟY₁. В этих вариантах осуществления Y₁, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, может представлять собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила; каждый из Y₃ и Y₄ может представлять собой, независимо и вместе с атомом кислорода, с которым он связан, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила, или Y₃ и Y₄, вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, могут представлять собой защитную циклическую карбонатую, циклическую боронатую, ацетальную, кетальную или циклическую силиленовую группу для гидроксила или 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил; T может представлять собой -OY₅; и/или Y₅, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, может представлять собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. В этих вариантах осуществления Y₁, например, представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил; Y₃ и Y₄, например, каждый независимо, представляет собой три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил, или Y₃ и Y₄ вместе представляют собой ди(C1-C6алкил)силилен; и/или Y₅ представляет собой, например, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил или o-фталоил.

В других вариантах осуществления X представляет собой галоген. Эти соединения могут также иметь формулу (IIc):

где Y₁ и Y₅ являются следующими:

Y 1	Y 5
Н	Н
Бензоил	бензоил
п-бромбензоил	п-бромбензоил
пивалоил	Н
пивалоил	ацетил
пивалоил	бензоил
2-нафтоил	Н
2-нафтоил	2-нафтоил
1-нафтоил	Н
1-нафтоил	1-нафтоил
п-метоксибензоил	Н
п-метоксибензоил	п-метоксибензоил
о-фталоил или его соль	Н

Конкретное соединение представляет собой:

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (III):

где Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY₁, -C(R)H(CH₂)_nOY₁ или -C(R)HCH₂C(О)OY₁; R представляет собой Н или -OY₂; n равно 1 или 2; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; U представляет собой галоген или -OY₆; Y₅ представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y₅, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу; и Y₆ представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, или Y₆, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, при условии, что, когда Q представляет собой -(CH₂)₃OY₁, U представляет собой -OY₆, где -OY₆ представляет собой уходящую группу, и Y_l, Y₃ и Y₄ представляют собой защитные группы, Y₅ не является Н. Иллюстративные соединения имеют формулу (IIIa):

а

В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой -(СН₂)₃OY₁. В этих вариантах осуществления Y₁, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой, например, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила; каждый из Y₃ и Y₄ представляет собой, например, независимо и вместе с атомом кислорода, с которым он связан, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила, или Y₃ и Y₄, вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, представляют собой, например, защитную циклическую карбонатную, циклическую боронатную, ацетальную, кетальную или циклическую силиленовую группу для гидроксила или 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил; и/или Y₅, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой, например, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. В конкретных примерах Y₁ представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил; Y₃ и Y₄, каждый независимо, представляет собой три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил, или Y₃ и Y₄ вместе представляют собой ди(C1-C6алкил)силилен; и/или Y₅ представляет собой ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил или o-фталоил.

В других вариантах осуществления Y₅ представляет собой H или защитную группу для гидроксила; Y₆ представляет собой H; или -OY₆ представляет собой уходящую группу, такую как (C1-C6)алкилсульфонат, (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)сульфонат, (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат. Конкретные уходящие группы включают мезилат, толуолсульфонат, изопропилсульфонат, фенилсульфонат или бензилсульфонат.

Конкретный пример соединения имеет формулу:

Дополнительные соединения изобретения описаны в данном описании.

Изобретение дополнительно относится к применению соединений изобретения, например соединений Е-АМ, в производстве соединений ER-804028 и аналогов халихондрина В, таких как эрибулин или его фармацевтическая соль, например мезилат эрибулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу получения соединения ER-804028 путем

(i) взаимодействия соединения, имеющего формулу (I):

с соединением, имеющим формулу (IV):

где Y₃ и Y₄, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, в условиях сочетания Нозаки-Хияма-Киши (NHK) с получением соединения формулы (II):

(ii) взаимодействия продукта стадии (i) в условиях фрагментации Вазелла с получением соединения формулы (III):

; и

(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в условиях внутримолекулярной этерификации Вильямсона с получением соединения ER-804028:

В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли путем

(i) взаимодействия соединения, имеющего формулу (I):

с соединением, имеющим формулу (IV):

где Y₃ и Y₄, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, в условиях сочетания NHK с получением соединения формулы (II):

(ii) взаимодействия продукта стадии (i) в условиях фрагментации Вазелла с получением соединения формулы (III):

(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в условиях внутримолекулярной этерификации Вильямсона с получением соединения ER-804028:

(iv) взаимодействия соединения ER-804028 с соединением ER-803896:

в условиях для получения соединения ER-804029:

, и

(v) взаимодействия соединения ER-804029 в условиях для получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли. Способ может включать образование соли эрибулина для получения его фармацевтически приемлемой соли, например, мезилата эрибулина. Дополнительные промежуточные соединения описаны в данном описании.

В соединениях изобретения присутствуют асимметрические или хиральные центры. Настоящее изобретение включает разнообразные стереоизомеры соединений и их смесей, если не указано иное. Индивидуальные стереоизомеры соединений настоящего изобретения получают синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения смесей соединений с последующим разделением, как хорошо известно в данной области. Эти способы разделения продемонстрированы путем непосредственного разделения смеси диастереомеров на хиральных хроматографических колонках или методами хиральной ВЭЖХ. Способы хирального разделения были описаны ранее (G.B. Cox (ed.) в Preparative Enantioselective Chromatography, 2005, Blackwell Publishing). Альтернативно, хиральное соединение может быть получено путем асимметрического синтеза, в котором преобладает получение одного диастереомера над другим. Геометрические изомеры могут также существовать в соединениях настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает разнообразные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей у углерод-углеродной двойной связи, такие как изомеры Z или E конфигурации. Также признают, что для структур, в которых возможны таутомерные формы, описание одной таутомерной формы является эквивалентным описанию обоих, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления диастереомер соединения изобретения присутствует в смеси при отношении, равном 10:1, 20:1, 30:1, 50:1 или выше, по сравнению с другими диастереомерами.

Соединения, используемые в изобретении, могут представлять собой изотопно-меченые соединения. Используемые изотопы включают водород, углерод, азот и кислород (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸О и ¹⁷О). Изотопно-меченые соединения могут быть получены путем синтеза соединения с использованием легко доступного изотопно-меченого реагента вместо реагента, не меченного изотопом.

Для любых из следующих химических определений число, следующее за атомным символом, указывает на общее число атомов этого элемента, которые присутствуют в конкретном химическом фрагменте. Как следует понимать, другие атомы, такие как атомы водорода, или группы заместителей, как описано в данном описании, могут присутствовать, при необходимости, чтобы удовлетворять валентностям атомов. Например, незамещенная C2алкильная группа имеет формулу -CH₂CH₃. При использовании с группами, определенными в данном описании, ссылка на число атомов углерода включает двухвалентный углерод в ацетальных и кетальных группах, но не включает карбонильный углерод в ацильных, сложноэфирных, карбонатных или карбаматных группах. Ссылка на число атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только такие атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.

Термин "ацеталь" означает >CHR (или -CHR-), где R представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил.

Термин "ацил" означает -C(O)R, где R представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил. В примерах ацильных групп, R представляет собой Н, C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20, и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, моноциклический C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил или (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в ацильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Термин "алкил" означает прямую или разветвленную цепь насыщенной циклической (т.е. циклоалкильной) или ациклической углеводородной группы из от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Примеры алкильных групп включают C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил и т.п. Если не указано иное, алкильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными галогеном, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидогруппой.

Термин "алкиламино" означает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин "[алкенил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин "[арил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин "[арилалкил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арилалкил. Термин "диалкиламино" означает -NR₂, где каждый R независимо представляет собой выбранный алкил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную алкильную группу. Алкиленовые группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными таким же образом, как алкильные группы. Например, C1алкиленовая группа представляет собой -CH₂-.

Термин "алкилендитио" означает -S-алкилен-S-.

Термин "алкилтио" означает -SR, где R представляет собой алкил.

Термин "алкенил" означает прямую или разветвленную цепь циклической или ациклической углеводородной группы из, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и содержащую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и т.п. Алкенильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными таким же образом, как алкильные группы. Алкенильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, могут также быть замещены арильной группой.

Термин "алкокси" означает -OR, где R представляет собой алкил.

Термин "арил" означает моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, имеющую одну или несколько ароматических колец, где кольцевая система является карбоциклической или гетероциклической. Гетероциклические арильные группы также называются гетероарильными группами. Гетероарильная группа включает от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из O, N и S.

Примеры карбоциклических арильных групп включают C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил. Предпочтительная арильная группа представляет собой C6-10арильную группу. Конкретные примеры карбоциклической арильной группы включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические кольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и из от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-C6, C1-C4 и C2-C6).

Моноциклические гетероарильные группы предпочтительно включают от 5 до 9 элементов кольца. Другие гетероарильные группы предпочтительно включают от 4 до 19 атомов углерода (например, C4-C10). Конкретные примеры гетероарильных групп включают пиридинил, хинолинил, дигидрохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, дигидрохиназолил и тетрагидрохиназолил. Если не указано иное, арильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, необязательно замещены алкилом, алкенилом, арилом, арилалкилом, галогеном, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидогруппой.

Термин "арилалкил" означает -R'R", где R' представляет собой алкилен и R" представляет собой арил. Термин "арилалкилокси" означает -OR, где R представляет собой арилалкил.

Термин "арилокси" означает -OR, где R представляет собой арил.

Термин "карбамат" означает -OC(O)NR₂, где каждый R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил.

Термин "карбонат" означает -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил.

Термин "карбоксил" означает -C(O)OH в форме свободной кислоты, ионизированной или солевой форме.

Термин "циклический боронат" означает -OBRO-, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси или 2,6-диацетамидофенил.

Термин "циклический карбонат" означает -OC(O)O-.

Термин "циклический силилен" означает -OSiR₂O-, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или алкокси. Термин "диалкилсилилен" означает циклический силилен, где каждый R представляет собой алкил.

Термин "сложный эфир" означает -OC(O)R, где -C(O)R представляет собой ацильную группу, как определено в данном описании, которая связана с атомом кислорода защищенного гидроксила, как определено ниже.

Термин "простой эфир" означает -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, арилалкил, силил или 2-тетрагидропиранил.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "кеталь" означает >CR₂ (или -CR₂-), где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил или обе R группы вместе представляют собой алкилен.

Термин "оксо" или (O) означает =O.

Термин "силил" означает -SiR₃, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильной группы включают три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил. Следует понимать, что, когда силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, эти группы являются независимо выбранными. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Термин "сульфонат" означает -OS(О)₂R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил. В примерах сульфонатов R представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Термин "сульфонил" означает -S(О)₂R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или силил. Предпочтительные R группы для сульфонила являются такими, как описано выше для сульфонатов.

Термин "защитная группа для гидроксила" означает любую группу, способную к защите атома кислорода, к которому она присоединена при взаимодействии или связывании. Защитные группы для гидроксила известны в данной области, например, как описано в Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4^th Edition, 2006. Примеры защитных групп (с атомом кислорода, к которому они присоединены) независимо выбирают из сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, сульфонатов и простых эфиров.

В примерах сложноэфирных защитных групп для гидроксила R ацильной группы представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры ацильных групп для применения в сложных эфирах включают формил, бензоилформил, ацетил (например, незамещенный или хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, трифенилметоксиацетил и п-хлорфеноксиацетил), 3-фенилпропионил, 4-оксопентаноил, 4,4-(этилендитио)пентаноил, пивалоил (Piv), винилпивалоил, кротоноил, 4-метоксикротоноил, нафтоил (например, 1- или 2-нафтоил) и бензоил (например, незамещенный или замещенный, например п-метоксибензоил, фталоил (включая соли, такие как триэтиламиновая и калиевая), п-бромбензоил и 2,4,6-триметилбензоил). Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в сложноэфирной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

В примерах карбонатных защитных групп для гидроксила R представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры включают метил-, 9-флуоренилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил-, 2-(триметилсилил)этил-, 2-(фенилсульфонил)этил-, винил-, аллил-, трет-бутил-, п-нитробензил- и бензилкарбонаты. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

В примерах карбаматных защитных групп для гидроксила каждый R независимо представляет собой Н, C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры включают N-фенил- и N-метил-N-(o-нитрофенил)карбаматы. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Примеры простых эфирных защитных групп для гидроксила включают простые С1-С12алкиловые эфиры (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкиловые), C2-C12алкениловые эфиры (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкениловые), (C6-C15)арил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкиловые эфиры, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиловые эфиры и силиловые эфиры (например, три(C1-C6алкил)силиловые, три(C6-C10ариловые или C1-C6гетероарил)силиловые, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силиловые и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силиловые). Конкретные примеры алкиловых эфиров включают метиловый и трет-бутиловый, и примером алкенилового эфира является аллиловый эфир. Примеры алкоксиалкиловых эфиров и алкилтиоалкиловых эфиров включают метоксиметиловые, метилтиометиловые, (2-метоксиэтокси)метиловые и β-(триметилсилил)этоксиметиловые эфиры. Примеры арилалкиловых эфиров включают бензиловый, п-метоксибензиловый (MPM), 3,4-диметоксибензиловый, трифенилметиловый (тритиловый), o-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, нафтилметиловый и 2- и 4-пиколиловый эфиры. Конкретные примеры силиловых эфиров включают триметилсилиловый (TMS), триэтилсилиловый (TES), трет-бутилдиметилсилиловый (TBS), трет-бутилдифенилсилиловый (TBDPS), триизопропилсилиловый (TIPS) и трифенилсилиловый (TPS) эфиры. Примером арилалкилоксиалкилового эфира является бензилоксиметиловый эфир. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Соседние гидроксильные группы могут быть защищены диольной защитной группой, такой как ацетальная (например, C1-C6алкил), кетальная (например, C2-C6алкил или C3-C6 циклоалкил), циклическая силиленовая, циклическая карбонатная и циклическая боронатная. Примеры ацетальных и кетальных групп включают метилен, этилиден, бензилиден, изопропилиден, циклогексилиден и циклопентилиден. Примером циклической силиленовой является ди-трет-бутилсилилен. Еще одна диольная защитная группа представляет собой 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил. Примеры циклических боронатов включают метил-, этил-, фенил- и 2,6-диацетамидофенилборонаты.

Защитные группы могут быть замещенными, как известно в данной области; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, нитро, циано, карбоксилом или галогеном. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещенными оксо, арилсульфонильными, галогеновыми и триалкилсилиловыми группами. Предпочтительными защитными группами являются TBS и Piv. Защитные группы, которые являются ортогональными, удаляют в различных условиях, как известно в данной области.

Термин "уходящая группа" означает группу, которая вытесняется во время химической реакции. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, см., Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley и Sons, N.Y. (1992). Такие уходящие группы включают галоген, C1-C12алкокси (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 и C3-C6алкокси), C1-C12алкилсульфонат (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкилсульфонат), C2-C12алкенилсульфонат (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенилсульфонат), карбоциклический C6-C20арилсульфонат (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арилсульфонат), C4-C19гетероарилсульфонат (например, C4-C10гетероарилсульфонат), моноциклический C1-C6гетероарилсульфонат (например, C1-C4 и C2-C6гетероарилсульфонат), (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат и диазоний. Алкилсульфонаты, алкенилсульфонаты, арилсульфонаты, гетероарилсульфонаты, арилалкилсульфонаты и гетероарилалкилсульфонаты могут быть необязательно замещены галогеном (например, хлором, йодом, бромом или фтором), алкокси (например, C1-C6алкокси), арилокси (например, C6-C15арилокси, C4-C19гетероарилокси и C1-C6гетероарилокси), оксо, алкилтио (например, C1-C6алкилтио), алкилендитио (например, C1-C6алкилендитио), алкиламино (например, C1-C6алкиламино), [алкенил]алкиламино (например, [(C2-C6)алкенил](C1-C6)алкиламино), [арил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил](C1-C6)алкиламино), [арилалкил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино), диалкиламино (например, ди(C1-C6алкил)амино), силилом (например, три(C1-C6алкил)силилом, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силилом, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силилом и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силилом), циано, нитро или азидогруппой. Алкенилсульфонаты могут быть необязательно замещены карбоциклическим арилом (например, C6-C15арилом), моноциклическим C1-C6гетероарилом или C4-C19гетероарилом (например, C4-C10гетероарилом). Арилсульфонаты могут быть необязательно замещены алкилом (например, C1-C6алкилом) или алкенилом (например, C2-C6алкенилом). Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в уходящей группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают хлор, йод, бром, фтор, метансульфонат (мезилат), 4-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат, OTf), нитрофенилсульфонат (нозилат) и бромфенилсульфонат (брозилат). Уходящие группы также могут быть дополнительно замещены, как известно в данной области.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль в пределах объема тщательной медицинской оценки, пригодные для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и соответствуют разумному отношению благоприятный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 и в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl и C.G. Wermuth), Wiley- VCH, 2008. Иллюстративные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валератные соли и т.п. Предпочтительной солью является мезилатная соль.

Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидными из следующего описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединения и способы их применения в синтезе аналогов халихондрина В. В частности, соединения применимы для синтеза C14-C35 части аналогов халихондрина В. Соединение ER-804028 представляет собой C14-C35 фрагмент, который использовали в синтезе эрибулина:

Аналоги халихондрина В, например эрибулин или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть синтезированы из C14-C35 фрагмента, как описано в Патенте США 6214865 и публикации Международной Заявки WO 2005/118565. В одном примере, описанном в указанных ссылках, С14-С15 часть, например, ER-804028, молекулы сочетают с С1-С13 частью, например, 803896 с получением соединения ER-804029 и осуществляют дополнительные реакции для получения эрибулина (схема 1):

Схема 1

Литиирование С14-С35 сульфонового фрагмента с последующим сочетанием с С1-С13 альдегидным фрагментом дает смесь диастереомерных спиртов (ER-804029). Дополнительная манипуляция с защитной группой и окислением с последующим удалением сульфонильной группы и внутримолекулярной реакцией Нозаки-Хияма-Киши (NHK) позволяет получить промежуточное соединение, которое, когда его окисляют и обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом, претерпевает внутримолекулярное замыкание кольца окси-Михаэля. Образование кеталя, опосредованное п-толуолсульфонатом пиридиния, и преобразование конечного спирта в амин дает эрибулин.

Например, как описано в WO 2005/118565 (пример 6), соединение ER-804029:

подвергают взаимодействию, например окислению, с получением соединения ER-804030:

соединение ER-804030 подвергают взаимодействию, например десульфонилированию, с получением соединения ER-118049:

соединение ER-118049 подвергают взаимодействию, например, в условиях реакции сочетания с получением смеси 118047/118048:

смесь 118047/118048 подвергают взаимодействию, например окислению, с получением соединения ER-118046:

соединение R-118046 подвергают взаимодействию с получением соединения ER-811475:

соединение ER-811475 подвергают взаимодействию с получением соединения ER-076349: