Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы

Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СМЕЖНУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №.61/252803, поданной 19 октября 2009 г., содержание которой включено в данный документ ссылкой.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, известным как фармакологические шапероны, а также композициям и способам с их использованием для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способы для предупреждения и/или лечения болезни Паркинсона.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Множество дегенеративных расстройств центральной нервной системы ассоциированы с паталогической агрегацией белков или липидов. Например, синуклеопатии являются группой заболеваний, которые возникают из-за нарушения гомеостаза белка синуклеина. В частности, агрегация альфа-синуклеина связана с патологическими состояниями, характеризующимися тельцами Леви, такими как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, и мультисистемная атрофия. Аналогично, фрагмент альфа-синуклеина, non-Abeta компонент, найден в амилоидных бляшках заболевания Альцгеймера. Недавно показано, что усиление активности глюкоцереброзидазы (бета-глюкозидазы; GBA) в мозге предотвращает накопление синуклеина в мозге (Sean dark, Ying Sun, You-Hai Xu, Gregory Grabowski и Brandon Wustman, "A biochemical link between Gaucher and Parkinson's disease and a potential new approach to treating synucleinopathies: a pfarmacologial chaperone for beta-glucocerebrosidase prevents accumulation of alpha-synuclein in a Parkinson's mouse model," представленная Society for Neuroscience Annual Meeting, San Diego, CA, 2007). Таким образом, средства, которые увеличивают активность GBA, могут обеспечивать облегчение для пациентов с риском развития или выявлеными дегенеративными расстройствами центральной нервной системы.

[0004] Существует потребность в новых терапевтических соединениях, которые можно использовать для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы, которые обеспечат пациентам более высокое качество жизни и достигнут лучшего клинического результата. В частности, существует потребность в новых терапевтических соединениях для предупреждения и/или лечения синуклеопатии, такой как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, которые обеспечат пациентам более высокое качество жизни и достигнут лучшего клинического результата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а также композициям и способам с их использованием для предупреждения и/или лечения дегенеративного расстройства центральной нервной системы у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, при необходимости, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.

[0006] В одном аспекте, это обеспечивает соединение, а также композиции и способы их использования для предупреждения и/или лечения дегенеративного расстройства центральной нервной системы у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества соединения, определенного формулой I:

,

где

R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или C_1-8 алкил;

R⁴ представляет собой галоген, C_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкил, арил, замещенный арил, алкилциклоалкил или замещенный алкилциклоалкил;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещенным, предпочтительно галогеном, и более предпочтительно одним или несколькими атомами фтора;

R⁶ представляет собой водород, C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 алкил, арилалкил, замещенный арилалкил, алкиларил, или замещенный алкиларил;

Z является необязательным, если Z присутствует, то представляет собой -(CH₂)_1-8-, -С(=O)-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-,

-C(=S)NH-, -S(=O)₂-СН₃, C(=O)-NH-, -S(=O)₂-NR⁹R¹⁰, -C(=O)C_1-8 алкил или -С=(O)СН(NH₂)СН₃;

R⁹ представляет собой водород, C_1-8 алкил или замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-8 алкил или замещенный C_1-8 алкил;

R⁵ представляет собой водород, C_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкил, арил, замещенный арил, C_1-8 алкенил, замещенный С_1-8 алкенил, арилалкил, замещенный арилалкил, алкиларил, замещенный алкиларил, аминоарилалкил или замещенный аминоарилалкил;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и

R⁸ представляет собой водород, галоген или C_1-8 алкил,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, Z не присутствует, R⁷ представляет собой -ОН, R⁵, R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0007] В другом аспекте, это обеспечивает соединение, а также композиции и способы с их использованием для предупреждения и/или лечения а дегенеративного расстройства центральной нервной системы у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества соединения, определенного формулой II:

,

где

R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или -СН₃;

R⁴ представляет собой галоген, -СН₃, фенил, фторфенил, метилфенил, циклогексилметил, где, если R⁴ представляет собой галоген, R² и R³ оба не могут быть атомами водорода;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена;

R⁶ представляет собой водород, фенилалкил или замещенный фенилалкил;

Z является необязательным, если Z присутствует, то представляет собой -(СН₂)-, -С(=O)-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-СН₃,

C(=O)-NH-, -S(=O)₂NR⁹R¹⁰, -C(=S)-NH- или -С(=O)₂-СН₃,

R⁹ представляет собой водород или СН₃;

R¹⁰ представляет собой водород или СН₃;

R⁵ представляет собой водород или аминофенилалкил;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и

R⁸ представляет собой водород, галоген или -СН₃,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, Z не присутствует, R⁷ представляет собой -ОН, R⁵, R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0008] В другом аспекте, это обеспечивает соединение, а также композиции и способы с их использованием для предупреждения и/или лечения дегенеративного расстройства центральной нервной системы у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества соединения, определенного формулой III:

,

где:

R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или -СН₃;

R⁴ представляет собой галоген, -СН₃, фенил, фторфенил, метилфенил, циклогексилметил, где если R⁴ представляет собой галоген, оба R² и R³ не могут быть атомами водорода;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и

R⁸ представляет собой водород, галоген или -СН₃,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, R⁷ представляет собой -ОН и R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0009] Средний специалист в данной области техники понимает, что R², R³ и R⁴ в вышеупомянутых формулах I, II, и III не будут выбраны так, чтобы привести к нестабильной молекуле.

[0010] В еще одном аспекте, здесь обеспечивается соединение, а также композиции и способы с их использованием для предупреждения и/или лечения дегенеративного расстройства центральной нервной системы у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества соединения, выбранного из следующего:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

[0011] В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол, (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол, (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[0012] В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство - синуклеопатия. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство характеризуется тельцами Леви. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство - болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия или болезнь Альцгеймера. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с агрегацией по меньшей мере одного белка. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с агрегацией альфа-синуклеина. В одном варианте осуществления, дегенеративное расстройство связано с агрегацией non-Abeta компонента. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с накоплением по меньшей мере одного гликолипида. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с накоплением по меньшей мере одного гликосфинголипида. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с накоплением глюкоцереброзида. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство связано с мутацией в глюкоцереброзидазе. В одном варианте осуществления способ дополнительно содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического средства. В одном варианте осуществления по меньшей мере одно другое терапевтическое средство является леводопой, антихолинергическим средством, ингибитором катехол-O-метил трансферазы, агонистом рецептора дофамина, ингибитором моноаминоксидазы, ингибитором периферической декарбоксилазы или противовоспалительным средством.

[0013] Настоящее изобретение также обеспечивает способы для предупреждение и/или лечение болезни Паркинсона у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества любого из вышеупомянутых соединений или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства или любой комбинации двух или нескольких из этих соединений.

[0014] В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диола, (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диола, (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте способ осуществления включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0015] В одном варианте осуществления, способ содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического средства. В одном вариант осуществления, по меньшей мере одно другое терапевтическое средство - леводопа, антихолинергическое средство, ингибитор катехол-O-метил-трансферазы, агонист рецептора дофамина, ингибитор моноаминоксидазы, ингибитор периферической декарбоксилазы или противовоспалительное средство.

[0016] Настоящее изобретение также обеспечивает наборы, содержащие:

- контейнер, содержащий эффективное количество любого из соединений настоящего изобретения, отдельно или в комбинации; и

- инструкции по его применению для предупреждения и/или лечения дегенеративного расстройства центральной нервной системы.

В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство центральной нервной системы - болезнь Паркинсона. В одном варианте осуществления дегенеративное расстройство центральной нервной системы - болезнь Альцгеймера.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] Как используется в настоящем документе, следующие термины имеют определения изложенные ниже.

[0018] Используемая в настоящем документе фраза "дегенеративное расстройство центральной нервной системы" означает любое расстройство, связанное с преждевременной дегенерацией любого компонента центральной нервной системы, такого как нейроны, миелиновая оболочка или аксоны. Такие расстройства включают, но не ограничиваясь, мультиинфарктную деменцию, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крейцфельдта - Якоба, дегенерацию лобной доли, корта кобазальную дегенерацию, прогрессивный надъядерный паралич, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, мультисистемную атрофию или болезнь Альцгеймера.

[0019] Используемое в настоящем документе выражение "лечение" означает улучшение одного или нескольких симптомов, связанных с упомянутым расстройством.

[0020] Используемое в настоящем документе выражение "предупреждение" означает ослабление симптома упомянутого расстройства.

[0021] Используемая в настоящем документе фраза "эффективное количество" означает количество, эффективное для предупреждения и/или лечения пациента с риском развития или с диагнозом упомянутого расстройства, и, таким образом, дающее желаемый терапевтический эффект.

[0022] Используемое в настоящем документе выражение "пациент" означает млекопитающее (например, человека).

[0023] Ниже перечислены химические определения различных выражений, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяется к выражениям, как они используются на всем протяжении настоящего описания, кроме ограничений в отдельных случаях, или по-отдельности или как часть большей группы.

[0024] Выражение "алкил" относится к незамещенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к незамещенным алкильным группам из 1-4 атомов углерода.

[0025] Выражение "замещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной, например, одним-четырьмя заместителями, такими как, галоген, гидрокси, алкокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, двузамещенные амины, у которых 2 аминозаместителя выбираются из алкила, арила или аралкила; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенный алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, аралкилтио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, сульфонамидо, например SO₂NH₂, замещенный сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, например CONH₂, замещенный карбамил, например CONHалкил, CONHарил, CONHаралкил или, в некоторых случаях, двумя заместителями на азоте, выбранными из алкила, арила или аралкила; алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино и гетероциклы, такие как, индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п. В случаях, отмеченных выше, где заместитель является дополнительно замещенным, это будет замещение алкилом, алкокси, арилом или аралкилом.

[0026] Выражение "галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[0027] Выражение "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим 6-12 атомов углерода в участке кольца, таком как фенильная, нафтильная, бифенильная и дифенильная группы, каждая из которых может быть замещенной.

[0028] Выражение "аралкил" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкильную группу, такую как бензил. Аналогично, выражение "алкиларил" относится к алкильной группе, связанной непосредственно с арильной группой, такой как метилбензил.

[0029] Выражение "замещенный арил" относится к арильной группе, замещенной, например, одним-четырьмя заместителями, такими как алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсульфониламин, сульфоновая кислота, алкисульфонил, сульфонамидо, арилокси и т.п. Заместитель может быть дополнительно замещен гидрокси, алкилом, алкокси, арилом, замещенным арилом, замещенным алкилом или аралкилом.

[0030] Выражение "гетероарил" относится к необязательно замещенной ароматической группе, например, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, имеющей по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере одно содержащее углеродные атомы кольцо, например, пиридин, тетразол, индазол.

[0031] Выражение "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью из 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-15 атомов углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомов углерода, имеющим одну-четыре двойные связи.

[0032] Выражение "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, замещенной, например, одним-двумя заместителями, такими как, галоген, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алкилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, замещенный карбамил, гуанидино, индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п.

[0033] Выражение "алкинил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью из 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-15 атомов углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомов углерода, имеющим одну-четыре тройные связи.

[0034] Выражение "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, замещенной, например, заместителем, таким как, галоген, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алкилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, замещенный карбамил, гуанидин и гетероцикло, например имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п.

[0035] Выражение "циклоалкил" относится к необязательно замещенным насыщенным циклическим углеводородным кольцевым системам, предпочтительно содержащим 1-3 кольца и 3-7 углеродов на кольцо, которые могут быть дополнительно слиты с ненасыщенным С3-С7 карбоциклическим кольцом. Примерные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примерные замесители включают одну или более алкильных групп, как описано выше, или одну или более групп, описанных выше, как алкильные заместители.

[0036] Выражения "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, например, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, имеющей по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем углеродные атомы. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где гетероатомы азота и серы могут также необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут также необязательно быть кватеринизированы. Гетероциклическая группа может присоединяться к любому гетероатому или атому углерода.

[0037] Примерные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, пирролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, N-оксо-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1, 1-диоксотиенил, диоксанил, изотифзолидинил, тиетанил, трииранил, триазинил и триазолил, и т.п.

[0038] Примерные бициклические гетероциклические группы включают 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-N-оксид, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,1-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранила сульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил и т.п.

[0039] Примерные заместители включают одну или более алкильных или аралькильных групп, как описано выше, или один или несколько групп, описанных выше как алкильные заместители.

[0040] Также включенными являются более мелкие гетероциклы, такие как, эпоксиды и азиридины.

[0041] Выражение "гетероатомы" будет включать кислород, серу и азот.

[0042] Болезнь Паркинсона может быть диагностирована у пациентов в соответствии с клиническими диагностическими критериями компьютерного банка мозга общества болезни Паркинсона Объединенного Королевства (см, Hughes et al., Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:181-184) и/или критериями, описанными Gelb et al., Diagnostic Criteria for Parkinson's disease. Arch Neurol. 1999; 56(1):33-39. Аналогично, тяжесть болезни Паркинсона может быть определена с использованием унифицированной оценочной шкалы болезни Паркинсона. См., например, Fahn и Eiton, Members of the Unified Parkinson's disease Rating Scale Development Committee. Unified Parkinson's disease Rating Scale. B: Fahn et al., Recent developments in Parkinson's disease. Пью Йорк: Macmillan, 1987: 153-163.

[0043] Болезнь Альцгеймера может быть диагностирована у пациентов в соответствии с критериями деменций типа Альцгеймера в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed.: DSM-IV. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1994. Аналогично, кретирии для предполагаемого заболевания Альцгеймера могут быть определены на основе критериев National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association. См. также, McKhann et al., Clinical diagnosis of Alzheimer's Disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984; 34:939-944.

[0044] Мультисистемная атрофия (MSA) характеризуется глиальными цитоплазматическими включениями (также известными как Папп-Лантос тельца) в центрах движения, равновесия и различных центров автоматии головного мозга. Наиболее известный первый признак MSA - проявление "акинетического-ригидного синдрома" (т.е. медлительность начала движения наподобие болезни Паркинсона) обнаруженного в 62% при первом проявлении. Другие известные признаки при появлении включают проблемы с равновесием (обнаруженные в 22%), последующие генито-уринальные проблемы (9%). Для мужчин, первым признаком может быть нарушение эрекции (неспособность достигать или поддерживать эрекцию). И мужчины, и женщины часто сталкиваются с проблемами мочевого пузыря, включая неотложный позыв к мочеиспучканию, частоту, неполное опорожнение мочевого пузыря или неспособность к мочеиспусканию (задержка). Около 1 из 5 пациентов с MSA будут страдать ослабеванием в первый год заболевания. Пока заболевание прогрессирует, три группы симптомов преобладают. Это: (i) паркинсонизм (медленные, неуклюжие движения, почерк становится мелким и тонким, похожим на паутину); (ii) мозжечковая дисфункция (затруднение координации движений и удержания равновесия); и (iii) вегетативная дисфункция (нарушение автоматических функций тела) включая: позотоническую или ортостатическую гипотензию, приводящую к головокружению или обмороку при вставании, недержание мочи, импотенция; констипация; сухость во рту и кожи; затрудненная регуляция температуры тела за счет аномального потоотделения; аномальное дыхание во время сна. Причем, не все эти симптомы проявляются у всех пациентов.

[0045] Деменция с тельцами Леви (DLB) один из наиболее известных типов прогрессирующей деменции. Основной особенностью DLB является прогрессирующее снижение когнитивных способностей, комбинированное с тремя дополнительными определяющими особенностями: (1) ярко выраженными "флуктуациями" в восприимчивости и внимательности, такими как частая сонливость, заторможенность, длительное смотрение в пространство, или дезорганизация речи; (2) периодические зрительные галлюцинации, и (3) паркинсоновские моторные симптомы, такие как ригидность и утрата спонтанных движений. Люди могут также страдать от депрессии. Симптомы DLB обусловлены накоплением телец Леви - скопившихся частиц белка альфа-синуклеина - внутри ядер нейронов в областях мозга, которые контролируют определенные аспекты памяти и регуляцию моторики. Исследователи не знают точно, почему альфа-синуклеин накапливается в тельцах Леви или как тельца Леви обуславливают симптомы DLB, но они знают, что накопление альфа-синуклеина также связано с заболеванием Паркинсона, мультисистемной атрофией, и несколькими другими расстройствами, которые упоминают как "синуклеопатии." Сходство симптомов между DLB и заболеванием Паркинсона, и между DLB и заболеванием Альцгеймера, часто может создавать трудности для врача в постановке точного диагноза. К тому же Тельца Леви часто также обнаруживаются в мозге людей с болезнями Паркинсона и Альцгеймера. Такие данные означают, что либо DLB связана с этими другими случаями деменции, либо, что личность может иметь оба заболевания в одно время. DLB обычно встречается спорадически, у людей, в семейной истории болезни которых не встречается данное заболевание. Однако переодически описывались редкие наследственные случаи.

Соединения

[0046] Ниже представлены новые соединения настоящего изобретения:

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5R)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол

(стереоизомер А)

(3R,4R,5R)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол

(стереоизомер В)

(3R,4R,5R)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол

(стереоизомер А)

(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол

(стереоизомер В)

(3R,4R,5S)-5-этилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-изопропилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-3,4-диол

(4R,5R)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол

(4R,5R)-5-(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(1,1-дифторэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(трифторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(2,2-дифторэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(2-фторэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-циклопропилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(2,2-дифторциклопропил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S,6S)-6-этил-5-(фторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S,6R)-6-этил-5-(фторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S,6S)-5-(дифторметил)-6-этилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S,6R)-5-(дифторметил)-6-этилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-1-бензил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5R)-5-((S)-гидрокси(фенил)метил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-1-бутил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-1-аллил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол

1-((3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-ил)пентан-1-он

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(4-фторбензил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5R)-5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-3,4-диол

(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид

(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-тозилпиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(4-метилбензил)пиперидин-3,4-диол

(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид

(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-фенилпиперидин-1-карботиоамид

(3S,4R,5R)-N-бутил-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-карбоксамид

(3S,4R,5R)-N-бутил-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-карботиоамид

(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамид

(3R,4R,5R)-5-(2-циклогексил-1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(2-циклогексил-1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-(4-фторбензил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5R)-5-((3,5-дифторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-3,4-диол

(3R,4R,5S)-5-((3,5-дифторфенил)фторметил)пиперидин-3,4-диол

1-((3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-ил)этанон