Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях

Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям триазола, обладающим сродством и селективностью к ГАМК A α5 рецептору, их изготовлению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где A, X, Y, Z, R¹, R² и R³ являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Рецепторы основного тормозного нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), делятся на два основных класса: (1) ГАМК A рецепторы, которые являются членами надсемейства лигандзависимых ионных каналов, и (2) ГАМК B рецепторы, которые являются членами семейства рецепторов, связанных с G-белками. Рецепторный комплекс ГАМК A, который представляет собой мембраносвязанный гетеропентамерный белковый полимер, состоит преимущественно из α, β и γ субъединиц. К настоящему времени клонирована и секвенирована всего 21 субъединица ГАМК A рецептора. Для того чтобы сконструировать рекомбинантные ГАМК A рецепторы, которые наиболее близко воспроизводят биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции нативных ГАМК A рецепторов, полученных из клеток мозга млекопитающих, требуется три типа субъединиц (α, β и γ). Это является убедительным доказательством того, что участок связывания бензодиазепина находится между α и γ субъединицами. Среди рекомбинантных ГАМК А рецепторов α1β2γ2 воспроизводит большинство эффектов классических подтипов бензодиазепиновых рецепторов типа-I (BzR), тогда как α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 ионные каналы относят к типу-II BzR (R.M. McKernan, P.J. Whiting, в Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).

McNamara и Skelton (Psychobiology (1993) 21:101-108) показали, что обратный агонист бензодиазепинового рецептора β-ССМ усиливает пространственное обучение в водном лабиринте Морриса. Однако β-ССМ и другие обычные обратные агонисты бензодиазепинового рецептора являются проконвульсантами или конвульсантами, что препятствует их применению у людей в качестве веществ, улучшающих познавательную способность. Кроме того, эти соединения не являются селективными в отношении субъединиц ГАМК A рецептора, тогда как частичный или полный обратный агонист ГАМК A α5 рецептора, который относительно свободен от активности в участках связывания ГАМК A α1 и/или α2 и/или α3 рецептора, можно применять для создания лекарства, которое пригодно для улучшения познавательной способности и при этом обладает пониженной или совсем не обладает активностью проконвульсанта. Также возможно применять ГАМК A α5 обратные агонисты, которые не свободны от активности в участках связывания ГАМК A α1 и/или α2 и/или α3 рецептора, но которые являются функционально селективными в отношении α5 содержащих субъединиц. Однако предпочтительны обратные агонисты, которые являются селективными по отношению к ГАМК a α5 субъединицам и относительно свободными от активности в участках связывания ГАМК A α1, α2 и α3 рецептора.

В опубликованной литературе установлена связь между ГАМК A α5 субъединицами и лечением разных заболеваний центральной нервной системы (Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Meet. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts, (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60).

Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, получение вышеуказанных соединений, лекарства, содержащие их, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений в лечении или предотвращении болезней, связанных с ГАМК A α5 рецептором. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой обратные агонисты ГАМК A α5.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают высоким сродством и селективностью к ГАМК A α5 рецептору и могут быть использованы, отдельно или в сочетании с другими лекарствами, в качестве усилителей когнитивных функций или для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, какое обычно понимается под ними средним специалистом в данной области техники, к которой это изобретение относится. Хотя способы и вещества похожие или эквивалентные тем, что описаны здесь, можно использовать на практике или тестируя изобретение, подходящие способы и вещества описаны ниже.

Номенклатура, используемая в этой заявке, основывается на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

Открытая валентность, находящаяся в структурах на атоме углерода, кислорода, серы или азота, указывает на присутствие водорода, если не указано иное.

Описанные здесь определения, используются независимо от того, встречаются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании. Предполагается, что определения, описанные здесь, могут быть добавлены для образования химически релевантных сочетаний, таких как, например «гетероциклоалкил-арил», «галоалкил-гетероарил», «арил-алкил-гетероциклоалкил» или «алкокси-алкил». Последний член сочетания является радикалом, который замещен другими членами сочетания в обратном порядке.

Когда указывается число заместителей, термин «один или более» относится к диапазону от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех водородов заместителями.

Термин «возможный» или «возможно» обозначает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может происходить, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.

Термин «заместитель» обозначает атом или группу атомов, замещающую атом водорода в исходной молекуле.

Термин «замещенный» означает, что определенная группа содержит один или более заместителей. Когда группа может содержать многочисленные заместители и ряд возможных заместителей приводится, то заместители независимо выбраны, и они не обязаны быть одинаковыми. Термин «незамещенный» означает, что определенная группа не содержит заместителей. Термин «возможно замещенный» означает, что определенная группа не замещена или замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы возможных заместителей. Когда указывается число заместителей, то термин «один или более» означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех водородов заместителями.

Термин «соединение(я) по этому изобретению» и «соединение(я) по настоящему изобретению» относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям (например, фармацевтически приемлемым солям).

Термин «фармацевтически приемлемые эфиры» обозначает производные соединений по настоящему изобретению, в которых карбоксигруппа превращена в эфир. Алкильные, гидроксиалкильные, алкокси-алкильные, амино-алкильные, циклоалкил-алкильные, гетероциклоалкил-алкильные, гетероарил-алкильные и арил-алкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Кроме того, термин «фармацевтически приемлемые эфиры» охватывает производные соединений по настоящему изобретению, в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, таким как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, которые не токсичны для живых организмов.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые ни биологически или иным образом не являются нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения и кислоты, и основания.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает те фармацевтически приемлемые соли, что образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, малочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» обозначает те фармацевтически приемлемые соли, что образованы органическим или неорганическим основанием. Примеры подходящих неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных основания, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе, замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, триметамина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина и полиамина.

Термин «сольват» обозначает кристаллические формы, имеющие либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Если включенным растворителем является вода, то образованный сольват является гидратом. Когда включенным растворителем является спирт, то образованный сольват является алкоголятом.

Термин «стереоизомер» означает соединения, которые имеют одинаковую молекулярную связность и кратность связей, но которые различаются расположением их атомов в пространстве.

Термины «гало», «галоген» и «галид» используются взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Особыми примерами гало являются фтор и хлор.

Термин «алкил» обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, а именно, от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Особыми примерами алкилов являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил, особенно метил и изопропил.

Термин «алкокси» обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси группировок включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси. Особыми примерами алкокси являются метокси и этокси.

Термин «галоалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогенов, особенно атомами фтора. Примеры галоалкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин «пергалоалкил» обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогенов.

Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Особыми примерами гидроксиалкила являются гидрокси-этил и гидрокси-трет-бутил, особенно гидрокси-трет-бутил.

Термин «галогидроксиалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен галогруппой и по меньшей мере еще один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил.

Термин «циклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, особенно одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца либо одинарной связью, либо цепочкой из одного или двух атомов углерода. Особыми циклоалкильными группами являются моноциклические. Примерами моноциклического циклоалкила являются цикпопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантанил. Особый пример циклоалкила включает циклопропил.

Термин «циклоалкилалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил. Особый пример циклоалкилалкила включает циклопропилметил.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему от 4 до 9 кольцевых атомов, включающую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца либо одинарной связью, либо цепочкой из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Особые примеры гетероциклоалкила включают оксетанил, оксетанил, замещенный метилом, тетрагидро-1,6-тиофенил, 1,1-диоксо-тетрагидро-1,6-тиофенил, тетрагидро-пиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксо-тиоморфолинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил. Особые примеры гетероциклоалкила включают оксетанил, замещенный метилом, тетрагидро-пиранил и морфолинил.

Термин «арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Особый пример арила включает фенил.

Термин «арилокси» обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой арил. Примером арилокси является фенокси.

Термин «гетероарил» обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил или акридинил. Особый пример гетероарила включает пиридинил.

Термин «алкилен» обозначает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную группу от 1 до 7 атомов углерода или двухвалентную разветвленную насыщенную углеводородную группу от 3 до 7 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, пентилен, гексилен. Особый пример алкилена включает метилен.

Термин «амин» обозначает группу формулы -NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Альтернативно, R' и R'' вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкил. Термин «первичный амин» обозначает группу, где оба R' и R'' представляют собой водород. Термин «вторичный амин» обозначает группу, где R' представляет собой водород, а R'' нет. Термин «третичный амин» обозначает группу, где оба R' и R'' не являются водородами. Особыми вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин. Особый пример амина включает диметиламин.

Термин «активный фармацевтический ингредиент» (или «АФИ») обозначает соединение в фармацевтической композиции, которое обладает особой биологической активностью.

Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает свойство вещества, которое полезно при получении фармацевтической композиции, которая обычна безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной и применяется в ветеринарии, а также в фармацевтическом производстве человеком.

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает ингредиент, не обладающий терапевтической активностью и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, регулирующие тоничность агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или скользящие вещества, используемые при получении фармацевтических продуктов.

Термин «фармацевтическая композиция» (или «композиция») обозначает смесь или раствор, включающий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми экципиентами, который вводится млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом.

Термин «константа ингибирования» (Ki) обозначает абсолютную связывающую способность конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равняется концентрации, при которой конкретный ингибитор будет захватывать 50% рецепторов, если не присутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki могут быть преоразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), при этом верхние значения указывают на экспоненциально большую эффективность.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится объекту, (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или приостанавливает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных здесь. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, способа и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара, и других факторов.

Термин «лечить» или «лечение» болезненного состояния включает (1) предотвращение болезненного состояния, т.е. клинические симптомы болезненного состояния не развиваются у объекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы болезненного состояния, (2) замедление болезненного состояния, т.е. ограничение развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывая временную или длительную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термин «субъект» обозначает позвоночное животное. В конкретных воплощениях позвоночное животное является млекопитающим. Млекопитающие включают людей, приматов, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, такие как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки. В конкретных воплощениях млекопитающее представляет собой человек. Термин субъект не обозначает конкретный возраст или пол.

Подробное описание изобретения

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

A представляет собой -СН₂-O-, -СН=СН- или -C≡С-;

X представляет собой N или CH;

Y представляет собой N или CR⁹;

Z представляет собой N или CR¹⁰;

R¹, R² представляют собой алкил, арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало, где один из R¹, R² представляет собой алкил;

R³ представляет собой гало, циано, галоалкил, -C(O)R⁴ или -C(O)NR⁵R⁶;

R⁴ представляет собой H, гидрокси, алкокси или арилокси;

R⁵ представляет собой H, алкил, галоалкил, галогидроксиалкил, гидроксиалкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-гетероциклоалкил или -(СН₂)_n-NR⁷R⁸, где циклоалкил и гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним гало, алкилом, галоалкилом, гидроксиалкилом, алкокси или оксо;

R⁶ представляет собой H, алкил или представляет собой алкилен вместе с R⁹ или R¹⁰;

или R⁵ и R⁶ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним оксо;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой H, алкил или арил;

R⁹, R¹⁰ представляют собой H, или один из R⁹, R¹⁰ представляет собой алкилен вместе с R⁶;

n представляет собой целое число от 0 до 6;

и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Особыми воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые эфиры.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где

A представляет собой -СН₂-O-, -CH=СН- или -C≡С-;

X представляет собой N или CH;

Y представляет собой N или CR⁹;

Z представляет собой N или CR¹⁰;

R¹, R² представляют собой алкил, арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало, где один из R¹, R² представляет собой алкил;

R³ представляет собой гало, -C(O)R⁴ или -C(O)NR⁵R⁶;

R⁴ представляет собой алкокси;

R⁵ представляет собой алкил, галоалкил, гидроксиалкил, галогидроксиалкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-гетероциклоалкил или -(СН₂)_n-NR⁷R⁸, где гетероциклоалкил возможно замещен одним или двумя алкилами или оксо;

R⁶ представляет собой H, или представляет собой алкилен вместе с R⁹ или R¹⁰;

или R⁵ и R⁶ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или двумя оксо;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой алкил;

R⁹, R¹⁰ представляют собой H, или один из R⁹, R¹⁰ представляет собой алкилен вместе с R⁶;

n представляет собой целое число от 0 до 1;

и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Кроме того, следует понимать, что каждое воплощение, относящееся к конкретному остатку A, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, как раскрыто здесь, может быть объединено с любым другим воплощением, относящемся к другому остатку A, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, как раскрыто здесь.

В особом воплощении изобретения A связан с триазольным кольцом через атом углерода.

В особом воплощении изобретения A представляет собой -СН₂-O-.

В особом воплощении изобретения по меньшей мере один из X или Y представляет собой N.

В особом воплощении изобретения X представляет собой N, Y представляет собой CR⁹ и Z представляет собой CR¹⁰; или X представляет собой СН, Y представляет собой N и Z представляет собой CR¹⁰; или X представляет собой N, Y представляет собой CR⁹ и Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR¹⁰.

В особом воплощении изобретения X, Y и Z вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют гетероарил, выбранный из пиразинила, пиридазинила и пиридинила, более конкретно пиразинила и пиридинила.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ia)

где A, R¹, R², R³, R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ib)

где A, R¹, R², R³ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ic)

где A, R¹, R², R³ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Id)

где A, R¹, R², R³ и R⁹ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I')

где X, Y, Z, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I'')

где X, Y, Z, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I''')

где X, Y, Z, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

В особом воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой алкил, и другой представляет собой арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало.

В особом воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой метил, этил или бутил, и другой представляет собой фенил, возможно замещенный одним гало, или пиридинил, возможно замещенный одним гало.

В особом воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой метил, и другой представляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.

В особом воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой метил, и другой представляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором в орто или пара положении, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.

В особом воплощении изобретения R¹ представляет собой алкил; и R² представляет собой арил, или арил, замещенный одним гало.

В особом воплощении изобретения R¹ представляет собой метил; и R² представляет собой фенил, или фенил, замещенный одним фтором, особенно в пара положении.

В особом воплощении изобретения R¹ представляет собой метил; и R² представляет собой фенил, 2-фтор-фенил или 4-фтор-фенил.

В особом воплощении изобретения R² представляет собой алкил; и R¹ представляет собой арил, арил, замещенный одним гало, гетероарил или гетероарил, замещенный одним гало.

В особом воплощении изобретения R² представляет собой метил; и R¹ представляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором, особенно в пара положении, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.

В особом воплощении изобретения R² представляет собой метил; и R¹ представляет собой фенил, 2-фтор-фенил, 4-фтор-фенил, пиридин-2-ил или 5-фтор-пиридин-2-ил.

В особом воплощении изобретения R³ представляет собой гало, -C(O)R⁴ или -C(O)NR⁵R⁶.

В особом воплощении изобретения R³ представляет собой Cl, -C(O)R⁴ или -C(O)NR⁵R⁶.

В особом воплощении изобретения R³ представляет собой -C(O)NR⁵R⁶.

В особом воплощении изобретения R³ представляет собой -C(O)R⁴.

В особом воплощении изобретения R⁴ представляет собой незамещенный алкокси, особенно метокси или этокси.

В особом воплощении изобретения R³ представляет собой -C(O)R⁴ и R⁴ представляет собой алкокси.

В особом воплощении изобретения R⁵ представляет собой алкил, галоалкил, гидроксиалкил, галогидроксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный алкилом, или NR⁷R⁸.

В особом воплощении изобретения R⁵ представляет собой изопропил, трифтор-этил, гидрокси-этил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этил, 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил, циклопропил-метил, циклопропил, метил-оксетанил, диоксо-тетрагидро-тиофенил, тетрагидро-пиранил, морфолинил или N(СН₃)₂.

В особом воплощении изобретения R⁶ представляет собой H.

В особом воплощении изобретения R⁵ и R⁶ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним оксо.

В особом воплощении изобретения R⁵ и R⁶ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют диоксо-тиоморфолинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил.

В особом воплощении изобретения оба R⁷ и R⁸ представляют собой алкил, особенно метил.

В особом воплощении изобретения R⁹ представляет собой H.

В особом воплощении изобретения R¹⁰ представляет собой H.

В особом воплощении изобретения R⁶ вместе с R¹⁰ представляет собой алкилен, особенно метилен.

Особое воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано в примерах, в качестве отдельных соединений, а также к их фармацевтически приемлемым солям, а также к их фармацевтически приемлемым эфирам. Кроме того, заместители, как представлено в конкретных примерах, описанных ниже, индивидуально составляют отдельные особые воплощения настоящего изобретения.

Особые соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются теми, что выбраны из группы, состоящей из:

N-Изопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;

6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамида;

N-Циклопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

N-Циклопропилметил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

N-(1,1-Диоксо-тетрагидро-1,6-тиофен-3-ил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;

N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

Метилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамида;

6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-этил)-никотинамида;

6-((4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она;

Метил 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотината;

6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамида;

6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамида;

6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамида;

(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[5-(2-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;

(6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона;

6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-морфолиноникотинамида;

Метилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;

6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;

N-Изопропил-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

N-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

N-(3-Метил-оксетан-3-ил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;

6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамида;

N,N'-Диметил-гидразида 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;

6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамида;

Метилового эфира 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;

6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;

6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;

6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;

6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;

6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;

Изопропиламида 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты;

Этилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;

(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]т