Производные триазола в качестве лигандов рецепторов гамк

Производные триазола в качестве лигандов рецепторов гамк

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям триазола, обладающим аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) A α5 рецептора, к их получению, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где A, X, Y, u, v, R¹, R² и R³ такие, как описано ниже и в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Рецепторы к главному тормозному нейромедиатору, гамма-аминомасляной кислоте (GABA), делятся на два основных класса: (1) рецепторы GABA A, которые являются членами надсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, и (2) рецепторы GABA B, которые являются членами семейства рецепторов, сопряженных с G-белком. Рецепторный комплекс GABA A, который является мембраносвязанным гетеропентамерным белковым полимером, состоит в основном из субъединиц α, β и γ. В настоящее время всего клонирована и секвенирована 21 субъединица рецептора GABA A. Для конструирования рекомбинантных рецепторов GABA A, которые наиболее точно имитируют биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции нативных рецепторов GABA A, полученных из клеток головного мозга млекопитающих, требуется три типа субъединиц (α, β и γ). Имеется веское доказательство, что сайт связывания бензодиазепина находится между субъединицами α и γ. Среди рекомбинантных рецепторов GABA A, α1β2γ2 имитирует многие эффекты классических подтипов бензодиазепиновых рецепторов (BzR) типа I, тогда как ионные каналы α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 относят к BzR типа II (R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention. M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8: 155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).

Было показано (McNamara and Skelton, Psychobiology (1993) 21: 101-108), что обратный агонист бензодиазепиновых рецепторов β-ССМ улучшает пространственное обучение в водном лабиринте Морриса. Однако β-ССМ и другие традиционные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов способствуют развитию судорог или вызывают судороги, что препятствует их применению у людей в качестве агентов, усиливающих когнитивную функцию. Кроме того, эти соединения не являются селективными в отношении субъединиц рецептора GABA A, тогда как частичный или полный обратный агонист GABA A α5 рецептора, который является относительно неактивным в сайтах связывания GABA А α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, может быть использован для создания лекарственного средства, которое является полезным для усиления когнитивной функции и обладает пониженной или вовсе не обладает просудорожной активностью. Можно также применять обратные агонисты GABA A α5, которые неактивны в сайтах связывания GABA A α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, но которые являются функционально селективными в отношении α5 содержащих субъединиц. Однако особенно предпочтительными являются обратные агонисты, селективные в отношении GABA A α5 субъединиц и относительно неактивные в сайтах связывания GABA A α1, α2 и α3 рецепторов.

В литературе опубликованы данные, подтверждающие связь между GABA A α5 субъединицами и лечением различных заболеваний центральной нервной системы (Neuroscience Letts. (2005) 381: 108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3): 141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B: 51-9, Autism (2007) 11(2): 135-47, Investigacion Clinica (2007) 48: 529-41, Nature Neuroscience (2007) 10: 411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135: 549-60).

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, лекарственные средства, содержащие их, и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений в лечении или предупреждении заболеваний, связанных с GABA A α5. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно являются обратными агонистами GABA A α5.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают аффинностью к GABA A α5 рецептору и могут быть использованы, одни или в комбинации с другими лекарственными средствами, в качестве усилителей когнитивной функции или для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, положительных, отрицательных и/или когнитивных симптомов, ассоциированных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза типа I, расстройств сна, нарушений сердечного ритма, амиотрофического бокового склероза (ALS), деменции, вызванной AIDS, психотических расстройств, психотического расстройства, вызванного употреблением веществ, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, наркомании, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств с когнитивной недостаточностью, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания.

Если не дано иного определения, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют обычное значение, понятное специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Подходящие методы и вещества описаны ниже, хотя при практическом осуществлении или при тестировании данного изобретения могут быть использованы методы и вещества, подобные или эквивалентные описанным здесь.

Использованная в данной заявке номенклатура основана на систематической номенклатуре IUPAC, если не указано иное.

Любая открытая валентность на атоме углерода, кислорода, серы или азота в приведенных здесь структурах указывает на присутствие водорода, если не указано иное.

Определения, которые даны здесь, применимы к терминам независимо от того, упоминаются ли эти термины одни или в сочетаниях. Предусматривается, что определенные здесь термины могут дополнять друг друга с образованием химически релевантных сочетаний, таких как, например, "гетероциклоалкил-арил", "галогеноалкил-гетероарил", "арил-алкил-гетероциклоалкил" или "алкокси-алкил". Указанный последним член такого сочетания представляет собой радикал, который замещен остальными членами сочетания в обратном порядке.

Термин "возможный", или "возможно", означает, что описанное за ним событие или обстоятельство может, но необязательно, иметь место, и что описание включает в себя случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда такое событие или обстоятельство отсутствует.

Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, замещающий(ую) атом водорода на родительской молекуле.

Термин "замещенный" означает, что конкретно указанная группа имеет один или более заместителей. Если какая-либо группа может иметь множество заместителей, и различные возможные заместители указаны, то заместители выбраны независимо, и они необязательно должны быть одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что конкретно указанная группа не имеет заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что конкретно указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании количества заместителей термин "один или более" означает количество заместителей от одного до наивысшего возможного количества замещений, т.е. от замещения одного атома водорода до замещения всех атомов водорода заместителями.

Термины "соединение(я) по данному изобретению" и "соединение(я) по настоящему изобретению" относятся к соединениям формулы (I) и их стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям (например фармацевтически приемлемым солям).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.

Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к тем фармацевтически приемлемым солям, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и с органическими кислотами, выбранными из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоциклических и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" относится к тем фармацевтически приемлемым солям, которые образованы с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых солей с неорганическими основаниями включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями, включают соли с первичными, вторичными и третичными аминами, замещенными аминами, включая природные замещенные амины, циклическими аминами и основными ионообменными смолами, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, новокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.

Термин "сольват" означает кристаллические формы, имеющие либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Если включенным растворителем является вода, то образованным сольватом является гидрат. Когда включенным растворителем является спирт, тогда образованный сольват представляет собой алкоголят.

Термин "стереоизомер" означает соединение, которое обладает идентичной молекулярной связностью и кратностью связи, но которое отличается расположением его атомов в пространстве.

Термины "галогено", "галоген" и "галогенид" используются здесь взаимозаменяемо и означают фторо, хлоро, бромо или йодо. Конкретным галогено по изобретению является фторо. Конкретным примером галогено является фторо.

Термин "алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, м-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Конкретными примерами алкила являются метил и изопропил.

Термин "алкокси" означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.

Термин "галогеноалкил" означает алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода замещен одинаковыми или разными атомами галогенов, в частности атомами фтора. Примеры галогеноалкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин "пергалогеноалкил" означает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогенов.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, в частности одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. "Бициклическая" означает состоящая из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо одинарную связь, либо цепь из одного или двух атомов углерода. В частности, циклоалкильные группы являются моноциклическими группами. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2,2.1]гептанил, бицикло[2,2.2]октанил или адамантил.

Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 9 кольцевых атомов, в том числе 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода. "Бициклическая" означает состоящая из двух циклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо одинарную связь, либо цепь из одного или двух атомов углерода. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Конкретными примерами гетероциклоалкила являются оксетанил, оксетанил, замещенный одним метилом, тетрагидропиранил и морфолинил.

Термин "ароматический" относится к общему понятию ароматичности, определение которого дано в литературе, в частности в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин "арил" означает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примерами арильных группировок являются фенил и нафтил. Конкретными примерами арила являются фенил и фенил, замещенный одним фторо.

Термин "арилокси" означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой арил. Примером арилокси является фенокси.

Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, в том числе 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода. Примерами гетероарильных группировок являются пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил или акридинил. Конкретным примером гетероарила является пиридинил.

Термин "алкилен" означает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или разветвленную насыщенную двухвалентную углеводородную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Примерами алкиленовых групп являются метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, пентилен, гексилен.

Термин "активный фармацевтический ингредиент" (или "API") означает соединение в фармацевтической композиции, обладающее конкретной биологической активностью.

Термин "фармацевтически приемлемый" является качественной характеристикой вещества, используемого в приготовлении фармацевтической композиции, означающей, как правило, что вещество является безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, и является приемлемым для фармацевтического применения в ветеринарии, а также для людей.

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает любой ингредиент, который не обладает терапевтической активностью и является нетоксичным, такой как разрыхлители, связывающие вещества, наполнители, буферные агенты, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и смазывающие вещества, используемые в приготовлении фармацевтических продуктов.

Термин "фармацевтическая композиция" (или "композиция") означает смесь или раствор, содержащая(ий) терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, предназначенную(ый) для ведения млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом.

Термин "константа ингибирования" (Ki) означает абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Она измеряется с использованием анализов конкурентного связывания и равна концентрации, при которой конкретный ингибитор может занять 50% рецепторов в отсутствие конкурирующего лиганда (например радиоактивного лиганда). Значения Ki могут быть преобразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), и чем выше эти значения, тем экспоненциально выше эффективность.

Подробное описание изобретения

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

A представляет собой -CH₂-O- или -CH=CH-;

X представляет собой S или CH;

Y представляет собой O, NR⁹ или CR⁹, при условии, что если X представляет собой S, тогда Y представляет собой CR⁹, и если X представляет собой CH, тогда Y представляет собой O или NR⁹;

u и v, каждый, означают одинарную связь или двойную связь, при условии, что u и v оба не являются двойными связями и оба не являются одинарными связями;

R¹, R² представляют собой алкил, арил, возможно замещенный 1 или 2 галогено, или гетероарил, возможно замещенный 1 или 2 галогено, причем один из R¹ и R² представляет собой алкил;

R³ представляет собой галогено, циано, алкил, галогеноалкил, нитро, -C(O)R⁴ или -C(O)NR⁵R⁶;

R⁴ представляет собой H, алкил, арил, гидрокси, алкокси или арилокси;

R⁵ представляет собой H, алкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, -(CH₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-гетероциклоалкил -(CH₂)_n-арил, -(CH₂)_n-гетероарил, -(CH₂)_m-NR⁷R⁸, или -(CH₂)_m-OR⁷, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены галогено, алкилом, галогеноалкилом, гидроксиалкилом или алкокси;

R⁶ представляет собой H, алкил, или вместе с R⁹ представляет собой алкилен;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой H, алкил или арил;

R⁹ представляет собой H, алкил, или R⁹ вместе с R⁶ представляет собой алкилен;

n означает целое число от 0 до 6;

m означает целое число от 2 до 6;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Конкретными воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Следует иметь в виду также, что каждое воплощение, относящееся к конкретному остатку A, X, Y, u, v, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹, раскрытому в данном документе, может быть объединено с любым другим воплощением, относящимся к другому остатку A, X, Y, u, v, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹, раскрытому в данном документе.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где

А представляет собой -CH₂-O- или -CH=CH-;

X представляет собой S или CH;

Y представляет собой O, NR⁹ или CR⁹, при условии, что если X представляет собой S, то Y представляет собой CR⁹, и если X представляет собой CH, то Y представляет собой O или NR⁹;

u и v, каждый, означают одинарную связь или двойную связь, при условии, что u и v оба не являются двойной связью и оба не являются одинарной связью;

R¹, R² представляют собой алкил, арил, возможно замещенный одним галогено, или гетероарил, причем один из R¹ и R² является алкилом;

R³ представляет собой -C(O)NR⁵R⁶;

R⁵ представляет собой алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный алкилом;

R⁶ представляет собой H;

R⁹ представляет собой H или алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям.

В конкретном воплощении изобретения A связан с триазольным кольцом через атом углерода.

В конкретном воплощении изобретения A представляет собой -CH₂-O-.

В конкретном воплощении изобретения A представляет собой -CH=CH-.

В конкретном воплощении изобретения X представляет собой S, и Y представляет собой CR⁹; или X представляет собой CH, и Y представляет собой O; или X представляет собой CH, и Y представляет собой NR⁹.

В конкретном воплощении изобретения Х представляет собой S, Y представляет собой CR⁹, u означает одинарную связь, и v означает двойную связь; или Х представляет собой CH, Y представляет собой O, u означает двойную связь, и v означает одинарную связь; или X представляет собой CH, Y представляет собой NR⁹, u означает двойную связь, и v означает одинарную связь.

В конкретном воплощении изобретения X и Y вместе с атомами углерода и азота, с которыми они связаны, образуют 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами; в частности, X и Y вместе с атомами углерода и азота, с которыми они связаны, образуют 5-членный гетероарил, выбранный из тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила и пиразол-3-ила.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia)

где A, R¹, R², R³ и R⁹ такие, как определено в данном документе.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib)

где A, R¹, R² и R³ такие, как определено в данном документе.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ic)

где A, R¹, R², R³ и R⁹ такие, как определено в данном документе.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I')

где X, Y, u, v, R¹, R² и R³ такие, как определено в данном документе.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I")

где X, Y, u, v, R¹, R² и R³ такие, как определено в данном документе.

В конкретном воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой алкил, а другой представляет собой арил, возможно замещенный одним галогено, или гетероарил, возможно замещенный одним галогено.

В конкретном воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой метил, этил или бутил, а другой представляет собой фенил, возможно замещенный одним галогено, или пиридинил, возможно замещенный одним галогено.

В конкретном воплощении изобретения один из R¹ и R² представляет собой метил, а другой представляет собой фенил, замещенный одним фторо, или пиридинил.

В конкретном воплощении изобретения R¹ представляет собой алкил, и R² представляет собой арил или арил, замещенный одним галогено.

В конкретном воплощении изобретения R¹ представляет собой метил, и R² представляет собой фенил, замещенный одним фторо.

В конкретном воплощении изобретения R² представляет собой алкил, и R¹ представляет собой арил, арил, замещенный одним галогено, гетероарил или гетероарил, замещенный одним галогено.

В конкретном воплощении изобретения R² представляет собой метил, и R¹ представляет собой фенил, замещенный одним фторо, или пиридинил.

В конкретном воплощении изобретения R³ представляет собой -C(O)NR⁵R⁶.

В конкретном воплощении изобретения R⁵ представляет собой алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный алкилом.

В конкретном воплощении изобретения R⁵ представляет собой изопропил, оксетанил, замещенный метилом, тетрагидропиранил или морфолинил.

В конкретном воплощении изобретения R⁶ представляет собой H.

В конкретном воплощении изобретения R⁹ представляет собой H или алкил.

В конкретном воплощении изобретения R⁹ представляет собой H или метил.

В конкретном воплощении настоящее изобретение к соединениям формулы (I), которые описаны в примерах как индивидуальные соединения, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, заместители, которые встречаются в конкретных примерах, описанных ниже, индивидуально составляют отдельные конкретные воплощения настоящего изобретения.

Конкретными соединениями формулы (I) по настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 3-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-изоксазол-5-карбоновой кислоты;

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

морфолин-4-иламида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

(3-метил-оксетан-3-ил)-амида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

изопропиламида 2-{(Е)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 2-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 2-{(E)-2-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

изопропиламида 2-{(E)-2-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

изопропиламида 4-метил-2-[(E)-2-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-винил]-тиазол-5-карбоновой кислоты;

(тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 4-метил-2-[(E)-2-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-винил]-тиазол-5-карбоновой кислоты; и

их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), которые определены выше, включающему:

а) взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I'), где A представляет собой -CH₂-О-

или

б) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI) и последующее взаимодействие соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I"), где A представляет собой -CH=CH-

где X, Y, u, v, R¹, R² и R³ такие, как определено в данном документе.

Изобретение также относится к соединениям формулы (I), которые определены выше, получаемым способом, описанным выше.

Если не указано иное, соединения формулы (I) могут быть получены по стандартным методикам, которые описаны ниже, где A, X, Y, u, v, R¹, R² и R³ такие, как описано выше, и в формуле изобретения.

Соединения по настоящему изобретению формулы (I'), где А представляет собой -CH₂-O-, и R² представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со Схемами 1 и 2:

Схема 1

Согласно Схеме 1 соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, могут быть подвергнуты взаимодействию с трифенилфосфиноксидом и Tf₂O в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с получением соединения формулы (2). Альтернативно, соединения формулы (1) могут быть обработаны сильным основанием, таким как BuLi, в присутствии этилхлорформиата в подходящем растворителе с получением соединений формулы (2). Соединения формулы (2) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением формулы (3), где i означает целое число от 1 до 7, в частности 1, 2 или 4, наиболее конкретно 1, в подходящем растворителе, таком как бензол, при нагревании с получением соединения формулы (4). Соединения формулы (4) могут быть обработаны восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как THF, с получением соединения формулы (5). Соединения формулы (5) могут быть обработаны TBAF в подходящем растворителе, таком как THF в воде, с получением соединения формулы (6).

Схема 2

Согласно Схеме 2 соединения формулы (6) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениям формулы (7) в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, таком как THF, с получением соединения формулы (I'), где A представляет собой -CH₂-O-, и R² представляет собой алкил.

Соединения по настоящему изобретению формулы (I'), где A представляет собой -CH₂-O-, и R¹ представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно Схемам 3 и 2:

Схема 3

Соединения формулы (8) могут быть обработаны соединениями формулы (9) с получением соединений формулы (10), из которых после обработки основанием, таким как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, образуются соединения формулы (11). Соединения формулы (11) затем могут быть обработаны сильным основанием, таким как BuLi, в подходящем растворителе, таком как THF, и затем подвергнуты взаимодействию с DMF с получением соединения формулы (12). Соединения формулы (12) могут быть обработаны восстановителем, таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы (13). Соединения формулы (13) эквивалентны соединениям формулы (6) по их последующей реакционной способности и могут быть обработаны, как указано выше. Соединения по настоящему изобретению формулы (I'), где A представляет собой -CH₂-O-, и R¹ представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из соединений формулы (13) согласно Схеме 3.

Соединения по настоящему изобретению формулы (I''), где A представляет собой -CH=CH-, и R² представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно Схемам 4 и 5.

Схема 4

Согласно Схеме 4 соединение формулы (14) подвергают взаимодействию с соединением формулы (3), где i означает целое число от 1 до 7, в частности 1, 2 или 4, наиболее конкретно 1, в присутствии Cu(I)I в подходящем растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как DIPEA, с получением соединения формулы (15), которое затем может быть обработано TBAF в подходящем растворителе, таком как THF в воде, с получением соединения формулы (16). Альтернативно, соединение формулы (14) может быть обработано Cu(I)I с азидом натрия и соединением формулы IR² (йодметан) в присутствии аскорбиновой кислоты в активирующих условиях, таких как обработка ультразвуком, с получением соединения формулы (16). Соединения формулы (16) затем могут быть обработаны сильным основанием, таким как BuLi, в подходящем растворителе, таком как THF, и затем подвергнуты взаимодействию с DMF с получением соединения формулы (17).

Схема 5

Согласно Схеме 5 соединения формулы (17) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (18) в присутствии сильного основания, такого как BuLi, в подходящем растворителе, таком как THF, с получением соединения формулы (19). Соединение формулы (19) может быть обработано серной кислотой с получением соединений формулы (I'').

Соединения по настоящему изобретению формулы (I''), где A представляет собой -CH=CH-, и R¹ представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно Схемам 3 и 5. Соединения формулы (16) эквивалентны соединениям формулы (17) по их последующей реакционной способности и могут быть обработаны, как указано выше.

В соответствии со Схемой 6 соединения формулы (I), где R³=-C(O)NR⁵R⁶, могут быть получены по стандартным методикам из соединений формулы (I), где R³=-C(O)R⁴.

Схема 6

Поскольку их получение не описано в Примерах, соединения формулы (I), a также промежуточные продукты могут быть получены аналогичными способами или способами, изложенными выше. Исходные вещества являются коммерчески доступными, известными в данной области, или могут быть получены способами, известными в данной области или аналогичным им.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), которые определены выше, когда они получены способом, который описан выше.

BuLi = н-бутиллитий

CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол

DCM = дихлорметан

DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига)

DMF = диметилформамид

EDAC = гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

HOBt = гидроксибензотриазол

гв = глубокий вакуум

втн = в течение ночи

к.т. = комнатная температура

TBD = 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен

TBTU = тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

Tf₂O = трифторметансульфоновый ангидрид

THF = тетрагидрофуран

В еще одном воплощении предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для приготовления таких композиций и лекарственных средств.

Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с принципами надлежащей медицинской практики. Учитываемые в связи с этим факторы включают конкретное расстройство, которое лечат, конкретное млекопитающее, которого лечат, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, участок доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим медикам.

Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, интрапульмонарное, интрадермальное, интратекальное и эпидуральное и интраназальное введение, и, если желательным является местное лечение, введение в область поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой стандартной форме для введения, например в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы pH, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачив