Неконкурентные антагонисты никотиновых рецепторов

Неконкурентные антагонисты никотиновых рецепторов

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют никотиновые рецепторы в качестве неконкурентных модуляторов (например, неконкурентных антагонистов), способам их синтеза, способам применения и их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Никотиновые рецепторы представляют собой мишень для большого числа экзогенных и эндогенных соединений, аллостерически модулирующих их функцию. См. Arias H.R., Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of the nicotinic acetylcholine receptor, Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Biomembranes 1376:173-220 (1998) и Arias H.R., Bhumireddy P., Anesthetics as chemical tools to study the structure and function of nicotinic acetylcholine receptors, Current Protein & Peptide Science 6: 451-472 (2005). Функция никотиновых рецепторов может быть снижена или блокирована структурно различными соединениями, называемыми неконкурентными модуляторами, включая неконкурентные антагонисты (Arias H.R., Bhumireddy P., Bouzat C., Molecular mechanisms and binding site locations for noncompetitive antagonists of nicotinic acetylcholine receptors. The international Journal of Biochemistry & Cell Biology 38; 1254-1276 (2006)).

Неконкурентные модуляторы включают широкий диапазон структурно различных соединений, которые ингибируют функцию рецептора, действуя на участок или участки, отличные от ортостерического участка связывания. Доказано, что модуляция рецептора является в высшей степени сложной. Механизмы действия и аффинности связывания неконкурентных модуляторов различаются по подтипам никотиновых рецепторов (Arias et al., 2006). Неконкурентные модуляторы могут действовать посредством, по меньшей мере, двух различных механизмов: аллостерического и/или стерического механизма.

Механизм действия аллостерического антагониста включает связывание неконкурентного антагониста с рецептором и стабилизацию непроводящего конформационного состояния, а именно состояния покоя или десенсибилизации и/или повышения в рецепторе степени десенсибилизации.

В противоположность этому, непосредственное представление стерического механизма заключается в том, что молекула антагониста физически блокирует ионный канал. Такие антагонисты могут быть названы неконкурентными модуляторами канала (NCM). Некоторые из них ингибируют рецепторы посредством связывания в поре, когда рецептор находится в открытом состоянии, таким образом, физически блокируя проницаемость ионов. Кроме того, некоторые действуют только в качестве абсолютных блокаторов канала в открытом состоянии, другие блокируют открытые и закрытые каналы. Такие антагонисты ингибируют поток ионов посредством механизма, который не подразумевает связывания с ортостерическими участками.

Показано, что барбитураты, диссоциативные анестетики, антидепрессанты и определенные стероиды ингибируют никотиновые рецепторы посредством аллостерических механизмов, включая блокаду каналов в открытых и закрытых состояниях. Исследования барбитуратов поддерживают модель, согласно которой связывание происходит при открытых и закрытых состояниях рецепторов, что приводит к блокаде потока ионов. См. Dilger J.P., Boguslavsky R. Barann M., Kate T., Vidal A.M., Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels, Journal General Physiology 109: 401-414 (1997). Хотя ингибирующее действие местных анестетиков на нервную проводимость является преимущественно опосредованным блокированием потенциалзависимых натриевых каналов, никотиновые рецепторы также являются мишенями местных анестетиков. См. Arias H.R., Role of local anesthetics on both cholinergic and serotonergic ionotropic receptors, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 23: 817-843 (1999) и Arias H.R. & Blanton M.P., Molecular and physicochemical aspects of local anesthetics acting on nicotinic acetylcholine receptor-containing membranes, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2: 385-410 (2002).

Например, тетракаин связывается с каналами рецепторов предпочтительно в состоянии покоя. Диссоциативные анестетики ингибируют ряд никотиновых рецепторов нейронального типа в диапазонах клинических концентраций, например, такие как фенциклидин (PCP) (Connolly J., Boulter J. & Heinemann S.F., Alpha 4-befa 2 and other nicotinic acetylcholine receptor subtypes as targets of psychoactive and addictive drugs, British Journal of Pharmacology 105: 657-666 (1992)), кетамин (Flood P. & Krasowski M.D., Intravenous anesthetics differentially modulate ligand-gated ion channels, Anesthesiology 92: 1418-1425(2000) и Ho K.K. & Flood P., Single amino acid residue in the extracellular portion of transmembrane segment 2 in the nicotinic α7 acetylcholine receptor modulates sensitivity to ketamine, Anesthesiology 100: 857-682 (2004)) и дизоцилпин (Krasowski M.D. & Harrison N.L., General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels, Cellular and Molecular Life Sciences 55; 1278-1303 (1999)). Исследования указывают, что диссоциативные анестетики связываются с единственными или перекрывающимися участками в ионных каналах в состоянии покоя, и позволяют предположить, что локус кетамин/PCP частично перекрывает участок связывания тетракаина в канале рецептора. Дизоцилпин, также известный как MK-801, представляет собой диссоциативный анестетик и противосудорожное средство, которое также действует в качестве неконкурентного антагониста для различных никотиновых рецепторов. Опубликовано, что дизоцилпин является блокатором канала в открытом состоянии нейрональных α4β2-никотиновых рецепторов. См. Buisson B. & Bertrand D., Open-channel blockers at the human α4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor, Molecular Pharmacology 53: 555-563 (1998).

В дополнение к их хорошо известным действиям на системы обратного захвата моноаминов и серотонина, также показано, что антидепрессанты модулируют никотиновые рецепторы. Первые исследования показали, что трициклические антидепрессанты действуют в качестве неконкурентных антагонистов. См. Gumilar F., Arias H.R., Spitzmaul G., Bouzat C., Molecular mechanisms of inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by tricyclic antidepressants. Neuropharmacology 45: 984-76 (2003). В статье Garcia-Golunga et al. опубликовано, что флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), ингибирует мембранные токи, вызванные активацией мышечных или нейрональных никотиновых рецепторов неконкурентным способом, а также увеличением степени десенсибилизации и/или включением блокады каналов. См. Garcia-Colunga J., Awad J.N. & Miledi R., Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac), Proceedings of the National Academy of Sciences USA 94: 2041-2044 (1937) и Garcia-Colunga J., Vazquez-Gomez E. &. Miledi R., Combined actions of zinc and fluoxetine on nicotinic acetylcholine receptors, The Phafmacogenomics Journal 4: 388-393 (2004). Мекамиламин, ранее одобренный для лечения гипертензии, представляет собой классический неконкурентный антагонист никотиновых рецепторов, а также хорошо известно, что он ингибирует функцию рецептора, блокируя ионный канал. См. Giniatuliin R.A., Sokolova E.M., Di Angelantonio S., Skorinkin A., Talantova M.V., Nistri A. Rapid relief of block by mecamyiarnine of neuronal nicotinic acetylcholine receptors of rat chromaffin cells in vitro: an electrophysiological and modeling study. Molecular Pharmacology 58: 778-787 (2000).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

Формула I

где

каждый из R¹ и R² в отдельности представляет собой H, C_1-6алкил или арилзамещенный C_1-6алкил, или R¹ и R² связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного кольца, необязательно замещенного C_1-6алкильными, арильными, C_1-6алкокси или арилокси заместителиями;

R³ представляет собой H, C_1-6алкил или C_1-6алкоксизамещенный C_1-6алкил;

каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ в отдельности представляет собой H, C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

L¹ представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из CR⁸R⁸, CR⁵R⁹CR¹⁰R¹¹ и O;

L² представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂CH₂;

каждый из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ в отдельности представляет собой водород или C_1-6алкил, и

пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения или предотвращения широкого спектра состояний или нарушений и в частности нарушений, характеризующихся дисфункцией никотиновой холинергической нейротрансмиссии или дегенерацией никотиновых холинергических нейронов.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения нарушений и дисфункций, таких как нарушения и дисфункции ЦНС, а также к лечению или предотвращению определенных состояний, например облегчению боли, гипертензии и воспаления у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая его соли, или фармацевтической композиции, которая содержит такие соединения.

Подробное описание изобретения

I. Соединения

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I:

Формула I

где

каждый из R¹ и R² в отдельности представляет собой H, C_1-6алкил или арилзамещенный C_1-6алкил, или R¹ и R² связаны с атом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного кольца, необязательно замещенного C_1-6алкильными, арильными, C_1-6алкокси или арилокси заместителиями;

R³ представляет собой H, C_1-6алкил или C_1-6алкоксизамещенный C_1-6алкил;

каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ в отдельности представляет собой H, C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

L¹ представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из CR⁸R⁸, CR⁵R⁹CR¹⁰R¹¹ и O;

L² представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂CH₂;

каждый из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ в отдельности представляет собой водород или C_1-6алкил, и

пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления R¹ представляет собой H, и R² представляет собой C_1-6алкил. В одном из вариантов осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил. В одном из вариантов осуществления каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой H. В одном из вариантов осуществления L¹ представляет собой CR⁸R⁹, и каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой водород. В одном из вариантов осуществления L² представляет собой CH₂CH₂, в одном из вариантов осуществления пунктирная линия обозначает одинарную связь.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу платного лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного нейрональным никотиновым рецептором, конкретно посредством применения неконкурентных модуляторов (например, неконкурентных антагонистов), включая, но, не ограничиваясь ими, блокаторы каналов, включающему введение соединения по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления заболевание или состояние представляет собой нарушение ЦНС. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой воспаление или воспалительный ответ. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой боль. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой неоваскуляризацию, в другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой гипертензию. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой другое описываемое в данном описании нарушение.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного нейрональным никотиновым рецептором, конкретно посредством применения неконкурентных антагонистов, таких как блокаторы каналов. В одном из вариантов осуществления заболевание или состояние представляет собой нарушение ЦНС, в другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой воспаление или воспалительный ответ. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой боль. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой неоваскуляризацию. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой гипертензию. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой другое описываемое в данном описании нарушение.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению, предназначенному для применения в качестве активного терапевтического вещества. Один аспект, таким образом, относится к соединению по настоящему изобретению, предназначенному для применения в лечении или предотвращении заболевания или состояния, опосредованного нейрональным никотиновым рецептором, конкретно посредством применения неконкурентных антагонистов, таких как блокаторы каналов. В одном из вариантов осуществления заболевание или состояние представляет собой нарушение ЦНС. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой воспаление или воспалительный ответ. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой боль. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой неоваскуляризацию. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой гипертензию. В другом варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой другое описываемое в данном описании нарушение.

Конкретные заболевания или состояния включают депрессию, в том числе большое депрессивное расстройство, гипертензию, синдром раздраженного кишечника (IBS), в том числе IBS-D (с преобладанием диареи), сверхактивный мочевой пузырь (GAB) и зависимости, включая прекращение курения.

В объем настоящего изобретения включены все комбинации аспектов и вариантов осуществления.

Следующие определения предназначены для разъяснения, а не для ограничения определяемых терминов, если конкретный термин, используемый в настоящем описании, не определен конкретно, такой термин следует полагать неопределенным. Предпочтительно термины используют в их принятых значениях.

Как используется на всем протяжении данного описания, предпочтительное количество атомов, таких как атомы углерода, представлены, например, фразой "C_x-yалкил", которая означает алкильную группу, как определено в настоящем описании, содержащую конкретное количество атомов углерода. Подобную терминологию применяют для других предпочтительных терминов, а также диапазонов. Таким образом, например, алкил представляет собой углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода.

Как используется в настоящем описании, термин "алкил" относится к углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, которая может быть необязательно замещенной, с многократными степенями допустимого замещения. Примеры "алкила", как используется в настоящем описании, включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил.

Как используется в настоящем описании, термин "алкилен" относится к двухвалентной группе, такой как "метилен", "этилен" и "ацетилен", которые относятся к двухвалентным формам -CH₂-, -CH₂-CH₂- и -CH=CH-, соответственно.

Как используется в настоящем описании, термин "арил" относится к одному бензольному кольцу или к системе конденсированных бензольных колец, необязательно замещенных с многократными степенями допустимого замещения. Примеры "арильных" групп, включают, но, не ограничиваясь ими, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, антрацен и фенантрен. Предпочтительно арильные кольца содержат от пяти до десяти членов.

Как используется в настоящем описании, система конденсированных бензольных колец, включенная в термин "арил", содержит конденсированные полициклические углеводороды, а именно циклический углеводород менее чем с максимальным количеством некумулятивных двойных связей, например, где насыщенное углеводородное кольцо (циклоалкильное, такое как циклопентильное кольцо) конденсировано с ароматическим кольцом (арильным, таким как бензольное кольцо) с образованием, например, групп, таких как инданил и аценафталенил, а также включает такие группы, в качестве неограничивающих примеров, как дигидронафталин и тетрагидронафталин.

Как используется в настоящем описании, термин "алкокси" относится к группе -OR^a, где R^a представляет собой алкил, как определено в настоящем описании.

Как используется в настоящем описании, термин "арилокси" относится к группе -OR^a, где R^a представляет собой арил, как определено в настоящем описании.

Как используется в настоящем описании, "амино" относится к группе -NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b представляет собой водород. Дополнительно "замещенный амино" относится к группе -NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b в отдельности представляет собой алкил, ариалкил или арил. Как используется в настоящем описании, когда R^a или R^b отличны от водорода, такая группа может быть обозначена как "замещенный амино" или, например, если R^a представляет собой H, и R^b представляет собой алкил, как "алкиламино".

Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый" относится к носителю(ям), разбавителю(ям), эксципиенту(ам) или солевым формам соединений по настоящему изобретению, которые совместимы с другими ингредиентами состава и не являются вредными для реципиента фармацевтической композиции.

Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтическая композиция" относится к соединению по настоящему изобретению необязательно смешанному с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Фармацевтические композиции предпочтительно демонстрируют такую степень стабильности в условиях окружающей среды, что делает их подходящими для целей получения и коммерции.

Как используется в настоящем описании, термины "эффективное количество", "терапевтическое количество" и "эффективная доза" относятся к количеству соединения по настоящему изобретению, достаточному для получения желаемых фармакологических или терапевтических эффектов, таким образом, приводящих к эффективному лечению нарушения. Лечение нарушения может проявляться в задержке или предотвращении начала или прогрессирования нарушения, а также начала или прогрессирования симптомов, ассоциированных с нарушением. Лечение нарушения может также проявляться в снижении или устранении симптомов, купировании прогрессирования нарушения, а также в любом другом вкладе в самочувствие пациента.

Эффективная доза может варьировать в зависимости от факторов, таких как состояние пациента, тяжесть симптомов нарушения и способа введения фармацевтической композиции. Как правило, для введения в эффективной дозе соединения могут быть введены в количестве менее 5 мг/кг массы пациента. Соединения можно вводить в количестве приблизительно от менее 1 мг/кг массы пациента приблизительно до менее 100 мкг/кг массы пациента, и дополнительно приблизительно от 1 мкг/кг до менее 100 мкг/кг массы пациента. Указанные выше эффективные дозы, как правило, представляют такое количество, которое можно вводить в виде однократной дозы или в виде одной или более доз, которые можно вводить в течение периода 24 часов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая общепринятые синтетические способы. Иллюстративные общие синтетические способы описаны ниже, а также конкретные соединения по изобретению получены в рабочих примерах.

В описанных ниже примерах для чувствительных или реакционноспособных групп при необходимости используют защитные группы согласно общим принципам синтетической химии. Защитными группами манипулируют стандартными способами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, включенная в настоящее описание посредством ссылки касательно защитных групп). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения способами, очевидными специалистам в данной области. Выбор способа, а также условий реакции и порядка их выполнения, находится в соответствии с получением соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединений, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по настоящему изобретению, а также к способам их получения.

Соединения можно получать описанными ниже способами с использованием легкодоступных исходных веществ и реагентов. В таких реакциях можно применять модификации, известные специалистам в данной области, но не описанные подробно в настоящем описании.

Если не указано иное, также подразумевают, что описанные в настоящем описании структуры включают соединения, отличающиеся только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием или замены атома углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в объем изобретения. Например, дейтерий широко используется для исследования фармакокинетики и метаболизма биологически активных соединений. Хотя дейтерий ведет себя аналогично водороду с химической точки зрения, существуют значительные отличия в энергии связей и длине связей между связью дейтерий-углерод и связью водород-углерод. Таким образом, замена водорода дейтерием в биологически активном соединении может приводить к соединению, которое, как правило, сохраняет свою биохимическую активность и избирательность, но проявляет значительно отличающиеся свойства (ADME) абсорбции, распределения, метаболизма и/или экскреции по сравнению с его аналогом, не содержащим изотоп. Таким образом, замена дейтерием может приводить к улучшенной эффективности лекарственного средства, безопасности и/или переносимости для некоторых биологически активных соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут кристаллизоваться более чем в одной форме, свойство известное как полиморфизм, и такие полиморфные формы ("полиморфы") входят в объем настоящего изобретения. Полиморфизм, как правило, возникает в ответ на изменения температуры, давления или того и другого. Полиморфизм может также являться результатом вариаций в способе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться по различным известным в данной области физическим характеристикам, таким как дифракционная рентгенограмма, растворимость и температура плавления.

Определенные соединения, из описываемых в настоящем описании, содержат один или более хиральных центров или, в других случаях, могут существовать в виде многочисленных стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. В объем изобретения также включены отдельные изомеры соединений, представленных формулами по настоящему изобретению, а также их любые полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также включает отдельные изомеры соединений, представленных указанными выше формулами, в виде смесей с их изомерами, в которых один или более хиральных центров являются инвертированными.

Когда соединение желательно в виде одного энантиомера, то оно может быть получено стереоспецифическим синтезом, путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения или методами хиральной хроматографии, как известно в данной области. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно проводить любым известным в данной области подходящим способом. См., например, Stereochemistry of organic compounds (Wiley-Interscience, 1994).

Настоящее изобретение включает соль или сольват описанных в настоящем описании соединений, включая их комбинации, такие как сольват соли. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например, гитратированных, а также несольватированных формах, и настоящее изобретение включает все такие формы.

Как правило, но не обязательно, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, включенные в термин "фармацевтически приемлемые соли" относятся к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислой аминокислотой, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль и кальциевая соль; аммонийная соль; соли органических оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина, и соли с основной аминокислотой, такие как соль лизина и соль аргинина. В некоторых случаях, соли могут представлять собой гидраты или сольваты этанола.

Специалистам в области органической химии будет очевидно, что многим органическим соединениям может быть дано более одного систематического названия. Объем настоящего изобретения не следует рассматривать как недостаточность наглядности, вследствие нескольких потенциальных названий, возможных для соединений.

II. Общие синтетические способы

Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что существуют многочисленные способы получения соединений по настоящему изобретению, а также способы получения соединений по настоящему изобретению, которые мечены радиоактивным изотопом, подходящим для различных применений.

Один из способов получения соединений по настоящему изобретению представлен на схеме 1 (см. примеры синтеза). Таким образом, норкамфор (2-норборнанон) может быть алкилирован по соседней карбонильной функциональной группе способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Как правило, для таких преобразований применяют обработку кетона сильным основанием (например, гидридом натрия, алкоксидом натрия, амидом натрия) с образованием промежуточного соединения енолята, с последующей обработкой алкилгалогенидом или алкилсульфонатом. В определенных условиях алкилирование можно проводить α,ω-дигалоалканом (таким как 1,3-дибромпропан) с образованием спиросвязи. Хотя на схеме 1 показано образование спироциклобутана (соединение II), другие размеры колец (например, спироциклопентаны) также можно получать таким образом с использованием других α,ω-дигалогеналканов. Карбонильная функциональная группа может быть затем преобразована в экзоциклический метилен (соединение III) реакцией Виттига (или эквивалентной). Обработкой соединений экзометилена цианидом водорода (или сходными реагентами, такими как тиоцианаты) в присутствии сильной кислоты можно получить соответствующие третичные формамидосоединения способом, известным как реакция Риттера.

Восстановление формамидосоединения с использованием гидридного восстановителя, такого как алюмогидрид лития или бис(метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, дает соответствующий вторичный амин, соединение IV.

Альтернативно, также можно использовать замещенные 2-норборнаноны в качестве исходных веществ при преобразованиях, представленных на схеме 2. Таким образом, каждый из D-камфора и L-камфора (оба коммерчески доступны) можно преобразовать в стереоизомеры соединения V. Другие исходные вещества на основе кетонов также можно использовать. Например, гомолог 2-норборнанона бицикло[2.2.2]октан-2-она можно получить гидрированием бицикло[2.2.2]октан-5-ен-2-она, который в свою очередь может быть получен по методикам, аналогично опубликованным Kozikowski and Schmiesing в J. Org. Chem. 48: 1000-1007 (1983), включенной в настоящее описание посредством ссылки касательно такой реакции. Аналогично, 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-он, полученный, как описано у Black and Vogel, в Helv. Chim. Acta 67: 1612 (1984), включенной в настоящее описание посредством ссылки касательно такой реакции, может быть подвергнут гидрированию, с получением 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-она. Каждый из этих кетонов представляет собой потенциальное исходное вещество для преобразования, подобно представленным на схемах 1 и 2.

Спироциклoпропановую функциональную группу можно установить с использованием реакции Симмонса-Смита и подобных реакций. Таким образом, взаимодействием 3-мителен-2-норборнанона с дийодметаном в присутствии пары цинк-медь получают спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропанол]-3-он, который затем можно преобразовать в соединения по настоящему изобретению с применением описанных выше реакций. Определенные соединения, содержащие спироциклопропаны, известны в литературе, а также служат в качестве начальной точки синтеза соединений по настоящему изобретению. См., например, статью Gream and Pincombe, Aust. J. Chem, 27: 543-585 (1974), включенную в настоящее описание посредством ссылки касательно такой реакции.

Вторичные амины, такие как соединения IV и V, можно преобразовать в третичные амины с промежуточным образованием амидов и карбаматов. Таким образом, последовательной обработкой таких соединений ди-трет-бутилдикарбонатом и алюмогидридом лития получают соответствующий третичный N-метиламин.

Схема I

Схема II

Также возможно введение конкретных радиоактивных изотопов. Например, восстановлением амидов и карбаматов алюмодейтеридом лития или алюмититридом лития в качестве восстановителей можно получить N-тридейтерометиламины или N-тритритиометиламины. Альтернативно, из генерации амида или карбамата, в которой карбонильный углерод представляет собой атом ¹¹C, ¹³C или ¹⁴C, с последующим восстановлением алюмогидридом лития получают амин со встроенным атомом ¹¹C, ¹³C или ¹⁴C, соответственно. При получении соединений, которые необходимо использовать в диагностике (например, в качестве средств визуализации) или при исследованиях функций и метаболизма, часто желательно введение конкретных радиоактивных изотопов.

III. Фармацевтические композиции

Хотя возможно введение соединения по настоящему изобретению в форме совокупного активного химического вещества, предпочтительно вводить соединение в форме фармацевтической композиции или состава. Таким образом, один аспект настоящего изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.

Способ, которым вводится соединение по настоящему изобретению, может быть различным. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально. Предпочтительные фармацевтические композиции для перорального введения включают таблетки, капсулы, каплеты, сиропы, растворы и суспензии. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предоставлены в дозированных формах с модифицированным высвобождением, таким как составы таблеток и капсул с замедленным высвобождением.

Фармацевтические композиции также можно вводить посредством инъекции, а именно: внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально, внутриартериально, интратекально и интрацеребровентрикулярно. Внутривенное введение является предпочтительным способом инъекции. Подходящие носители для инъекции хорошо известны специалистам в данной области и включают 5% растворы декстрозы, физиологический раствор и забуференный фосфатном солевой раствор.

Составы также можно вводить другими способами, например, ректальным введением. Пригодные для ректального введения составы, такие как суппозитории, хорошо известны специалистам в данной области. Соединения также можно вводить посредством ингаляции, например, в форме аэрозоля; местно, например, в форме лосьона; трансдермально, например, с использованием трансдермального пластыря (например, с применением коммерчески доступной технологии от Novartis and Alza Corporation), посредством порошковой инъекции или посредством буккального, сублингвального или интраназального всасывания.

Фармацевтические композиции можно формулировать в единичной дозированной форме или в форме многократных или субединичных доз.

Введение описываемых в настоящем описании фармацевтических композиций может быть периодическим или поэтапным, непрерывным, постоянным или контролируемым путем. Фармацевтические композиции можно вводить теплокровному животному, например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кошка, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна, но предпочтительно вводить человеку. Кроме того, время суток и число раз в сутки введения фармацевтической композиции можно изменять.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении ряда нарушений и состояний, и, по существу, их можно использовать в комбинации с рядом других подходящих терапевтических средств, пригодных для лечения или профилактики таких нарушений или состояний. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к введению соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими терапевтическими соединениями. Например, соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лигандами NNR (такими как варениклин), аллостерическими модуляторами NNR, антиоксидантами (такими как средства, улавливающие свободные радикалы), антибактериальными средствами (такими как пенициллиновые антибиотики), противовирусными средствами (такими как аналоги нуклеозидов, как зидовудин и ацикловир), антикоагулянтами (такими как варфарин), противовоспалительными средствами (такими как NSAID), антипиретиками, анальгетиками, анестетиками (такими как используемые в хирургии), ингибиторами ацетилхолинэстеразы (такими как донепезил и галантамин), антипсихотическими средствами (такими как галоперидол, клозапин, оланзапин и кветиапин), иммунодепрессантами (такими как циклоспорин и метотрексат), нейропротективными средствами, стероидами (такими как стероидные гормоны), кортикостероидами (такими как дексаметазон, преднизон и гидрокортизон), витаминами, минералами, нутрицевтиками, антидепрессантами (такими как имипрамин, флуоксетин, пароксетин, экситалопрам, сертралин, венлафаксин и дулоксетин), анксиолитиками (такими как алпразолам и буспирон), противосудорожными средствами (такими как фенитоин и габапентин), сосудорасширяющими средствами (такими как празозин и силденафил), стабилизаторами настроения (такими как вальпроат и арипипразол), противоопухолевыми средствами (такими как антипролиферативные), антигипертензивными средствами (такими как атенолол, клонидин, амлопидин, верапамил и олмесартан), слабительными средствами, размягчителями стула, диуретиками (такими как фуросемид), антиспазматическими средствами (такими как дицикломин), антидискинетическими средствами и противоязвенными лекарственными средствами (такими как эзомерпазол). Такие комбинации фармацевтически активных средств можно вводить совместно или раздельно, и введение можно проводить одновременно или последовательно в любом порядке при раздельном введении. Количество соединений или средств и относительные сроки введения выбирают для получения желаемого тер