Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk
Патент 2582610
Авторы
- АХМЕД Ферьян (US)
- ДЕКОРНЕ Элен (US)
- МАЦУО Е (JP)
- НАКАМУРА Юсуке (JP)
- УОКЕР Джоэл Р. (US)
- ХАНТЛИ Рэймонд (US)
- ХИСАДА Содзи (JP)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/47 - хинолины; изохинолины
- A61K31/4709 - не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца
- C07D215/46 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, связанными с вышеуказанными атомами азота
- C07D215/54 - в положении 3
- C07D401/04 - связанные непосредственно
- C07D401/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
- C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
- C07D409/04 - связанные непосредственно
- C07D409/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
- C07D409/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту, моделирующему экспрессию MELK, противоопухолевому средству на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве противоопухолевого средства. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 1200 пр.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производному хинолина, которое ингибирует активность MELK, способу его получения и к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H14, материнская эмбриональная киназа с “лейциновой застежкой”, была идентифицирована как новый член семейства серин-треонин киназ snfl/AMPK, которая участвует в эмбриональном развитии млекопитающих (Heyer BS et al., Dev Dyn. 1999 Aug 215(4):344-51). Ген, как было показано, играет важную роль в обновлении стволовых клеток (Nakano I et al., J Cell Biol. 2005 Aug 1, 170(3):413-27), развитии клеточного цикла (Blot J et al., Dev Biol. 2002 Jan 15, 241(2):327-38; Seong HA et al., Biochem J. 2002 Feb 1, 361(Pt 3):597-604) и сплайсинге пре-мРНК (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 2004 Mar 5, 279(10):8642-7. Epub 2003 Dec 29). Кроме того, посредством анализа профиля экспрессии генов с использованием полногеномного ДНК-микрочипа, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H17 23040 генов, недавно было показано, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H18 активирует ген при раке молочной железы (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1):R17, WO2006/016525, WO2008/023841). Более того, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H19 активирует ген в нескольких клетках злокачественной опухоли, например, клетках злокачественной опухоли легких, мочевого пузыря, лимфомы и клетках злокачественной опухоли шейки матки (см. WO2004/031413, WO2007/013665 и WO2006/085684, описание которых включено здесь в качестве ссылки). Анализ Нозерн блот различных человеческих тканей и клеточных линий клеток злокачественных опухолей показал, что http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H21 была сверхэкспрессирована на весьма высоком уровне в большинстве случаев злокачественных опухолей молочной железы и клеточных линий, но не была экспрессирована в нормальных жизненно важных органах (сердце, печени, легких и почках) (WO2006/016525). Кроме того, было показано, что подавление экспрессии http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H22 посредством миРНК существенно подавляет рост клеток злокачественной опухоли молочной железы у человека. Таким образом, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H23 рассматривается в качестве подходящей мишени для терапии злокачественной опухоли при лечении большого количества типов злокачественной опухоли. Авторы настоящего изобретения попытались разработать эффективный http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H26 http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H27 и обнаружили, что соединение может селективно подавлять активность http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H29.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1)-(33).
(1) Соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1 представляет собой
атом водорода,
галоген,
циано,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
необязательно замещенный C1-C6 алкилсульфинил,
необязательно замещенный C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5 [где
R5 представляет собой
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
гидрокси,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси или
-NR8R9 (где
R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) или
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил))],
R2 представляет собой
атом водорода,
галоген,
гидрокси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси),
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу,
-NR6R7 [где
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
C1-C6 аминоалкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил) или
-(CH2)n-R10 (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10 представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу) или
R6 и R7 образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу],
R3 представляет собой
атом водорода,
галоген,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси,
необязательно замещенный C3-C8 циклоалкенил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу,
R4 представляет собой
атом водорода,
галоген
циано,
C1-C6 алкил, который может содержать галоген в качестве заместителя, или
необязательно замещенный C1-C6 алкокси,
R представляет собой
атом водорода или
галоген, и
R101 представляет собой
атом водорода или C1-C6 алкил.
В частности, следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли из соединений, представленных вышеуказанной формулой (I):
где
R1 представляет собой
атом водорода,
галоген,
циано,
C3-C10 циклоалкил,
ароматическую гетероциклическую группу,
C1-C6 алкилсульфинил,
C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5 [где
R5 представляет собой
необязательно замещенный C1-C6 алкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
ароматическую гетероциклическую группу,
гидрокси,
C1-C6 алкокси или
-NR8R9 (где
R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) или
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил), который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B)],
R2 представляет собой
атом водорода,
галоген,
гидрокси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси),
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
-NR6R7 [где
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный C1-C6 алкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
C1-C6 аминоалкил,
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), который может быть замещен гидрокси,
C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил) или
-(CH2)n-R10 (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10 представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B) или
R6 и R7 образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B],
R3 представляет собой
атом водорода,
галоген,
C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
необязательно замещенный C3-C8 циклоалкенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, и
R4 представляет собой
атом водорода или
галоген,
R101 представляет собой
атом водорода,
вышеуказанные заместители являются от одного до трех заместителями, где каждый выбран из следующей Группы заместителей:
Группа заместителей A: галоген, алифатическая гетероциклическая группа, необязательно замещенный алифатический гетероциклический-карбонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом (C1-C6 алкил имеет те же значения, что и вышеуказанный C1-C6 алкил)
Группа заместителей B:
галоген,
гидрокси,
циано,
C1-C6 алкил,
C1-C6 алкокси,
карбоксил,
C1-C6 алкоксикарбонил,
трифторметокси,
дифторметокси,
трифторметил,
дифторметил,
амино,
C1-C6 алкиламино (где C1-C6 алкил может содержать гидрокси в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино,
диаллиламино,
C1-C6 алкилсульфониламино,
C2-C7 алканоиламино,
карбамоил,
сульфамоил,
бензилуреидо,
(C1-C6 алкил)уреидо,
C1-C6 гидроксиалкил,
C1-C6 аминоалкил,
C1-C6 аминоалкиленилокси,
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкил может содержать галоген в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где как C1-C6 алкил, так и C1-C6 алкиленил могут содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть замещен атом дейтерия),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбонил,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбониламино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)аминокарбонил,
алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкил, амино, гидрокси, галоген, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 алкокси в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил, амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино или галоген в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-карбонил (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-карбониламино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил или амино в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)амино,
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)окси,
ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
алифатический гетероциклический-сульфонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом,
C1-C6 аминоалкилкарбониламино,
гидроксифенил,
диметиламинокарбонил,
аминоциклогексиламинокарбонил,
метилпиперазинилфосфонил,
C3-C8 циклоалкил (где циклоалкил может содержать амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя), и
оксо.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (1), где R4 представляет собой атом водорода или галоген, и R101 представляет собой атом водорода.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (2), где
R1 представляет собой R1A [R1A представляет собой циано, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5A (где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил)],
R2 представляет собой R2A {R2A представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C, необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, или -NR6AR7A [где R6A представляет собой атом водорода, и R7A представляет собой-(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 6, и R10A представляет собой необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D, необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E, алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкилом, или ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F]},
R3 представляет собой R3A (R3A представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H), и
R4 представляет собой атом водорода или галоген, и R101 представляет собой атом водорода.
Более конкретно, соединение, представленное следующей формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1A представляет собой
циано,
C1-C6 алкилсульфинил,
C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5A (где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил),
R2A представляет собой
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, или
-NR6AR7A [где
R6A представляет собой атом водорода, и
R7A представляет собой
-(CH2)n-R10A (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10A представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E,
алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкилом, или
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I), или
R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F],
R3A представляет собой
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H,
R4A представляет собой атом водорода или галоген, и
вышеуказанные заместители C - I представляют собой один-три заместителя, каждый из которых независимо выбран из следующих Групп заместителей:
Группа заместителей C: галоген, гидрокси, C1-C6 алкокси и ди(C1-C6 алкил)амино;
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген в качестве заместителя), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где каждый C1-C6 алкил может содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкокси в качестве заместителя) и алифатический гетероциклический-карбониламино;
Группа заместителей E: галоген, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), амино, C2-C7 алканоиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя);
Группа заместителей F: карбамоил, амино, C1-C6 аминоалкил, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) и алифатическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена C1-C6 алкилом;
Группа заместителей G: галоген, гидрокси, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, трифторметокси, C1-C6 аминоалкил, C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), амино, C1-C6 алкилсульфониламино, карбамоил, сульфамоил, (C1-C6 алкил)уреидо, бензилуреидо и алифатическая гетероциклическая группа;
Группа заместителей H: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино, карбамоил, диметиламинопропиламинокарбонил и аминоциклогексиламинокарбонил;
Группа заместителей H: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино, карбамоил, диметиламинопропиламинокарбонил и аминоциклогексиламинокарбонил;
Группа заместителей I: алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкил, амино группу или C1-C6 алкиламино в качестве заместителя); алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил); алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил или амино в качестве заместителя); ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил); C1-C6 аминоалкилокси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино; циклогексил (где циклогексил может содержать амино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя).
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой -CO-R5A (где R5A имеет те же значения, что описаны выше).
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (4), где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (4), где R5A представляет собой метил, н-пропил, изопропил, изобутил или циклопропил.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой циано.
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой метилсульфонил.
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9), где R2 представляет собой -NR6AR7A (где R6A и R7A имеют те же значения, что описаны выше).
Особенно, соединение, представленное следующей формулой (IB) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1A, R3A, R4A, R6A, и R7A имеют те же значения, что описаны выше.
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R6A представляет собой атом водорода, и R7A представляет собой-(CH2)n-R10A (где n и R10A имеют те же значения, что описаны выше).
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (11), где R10A представляет собой трех-восьми-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота, которая может быть замещена C1-C6 алкилом; C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D; фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E; или ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I, где ароматическая гетероциклическая группа представляет собой пиридил, пиримидинил, или пиразолил.
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген в качестве заместителя), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где любой C1-C6 алкил может содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкокси в качестве заместителя) и алифатический гетероциклический-карбониламино.
Группа заместителей E: галоген, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), амино, C2-C7 алканоиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя).
(13) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (11) или (12), где n равно целому числу от 0 до 2.
(14) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F.
(15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R2 представляет собой пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил, необязательно замещенный пиперидино, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F, или необязательно замещенный 1-пиперазинил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F.
(16) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R2 представляет собой пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил, пиперидино, который может содержать заместитель, выбранный из заместителя Fa, или 1-пиперазинил, который может содержать заместитель, выбранный из заместителя Fa, где заместитель Fa представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей амино, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), пирролидинил-(C1-C6 алкиленил), морфолино-(C1-C6 алкиленил), 1-пиперазинил, в котором атом водорода на атоме азота в положении 4 может быть замещен C1-C6 алкилом, и пиперазин-1-ил-(C1-C6 алкиленил), в котором атом водорода на атоме азота в положении 4 может быть замещен C1-C6 алкилом.
(17) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9), где R2 представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C.
(18) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (1)-(9), где R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C.
(19) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H.
(20) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, где ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей тиенил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил, или пирроло[2,3-b]пиридил.
(21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, где ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей пиридил, тиенил, пиримидинил, бензимидазолил и 1H-индазолил.
(22) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(21), где R представляет собой атом водорода.
(23) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из следующей группы соединений:
| соединение | 1 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-метоксихинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 2 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-метилхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 3 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-фторхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 4 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 5 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-метилхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 6 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-метоксихинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 7 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 8 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(трифторметокси)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 9 | : | N1-(3-бромхинолин-4-ил)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин |
| соединение | 10 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-фторхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 11 | : | N1,N1-диметил-N3-(хинолин-4-ил)пропан-1,3-диамин |
| соединение | 12 | : | N-(4-(хинолин-4-иламино)фенил)ацетамид |
| соединение | 13 | : | N1,N1-диметил-N3-(3-(тиофен-2-ил)хинолин-4-ил) пропан-1,3-диамин |
| соединение | 14 | : | N-(4-(6-хлор-3-(4-хлорбензоил)хинолин-4-иламино)фенил)ацетамид |
| соединение | 15 | : | (6-хлор-4-(3-(диметиламино)-пропиламино)хинолин-3-ил)(4-хлорфенил)метанон |
| соединение | 16 | : | 4-(4-ацетамидофениламино)-N-(4-хлорфенил)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 17 | : | N-(4-хлорфенил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 18 | : | N-(4-(6-хлор-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)фенил)ацетамид |
| соединение | 19 | : | (6-хлор-4-(3-(диметиламино)-пропиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 20 | : | N-(4-хлорфенил)-4-(4-хлорфениламино)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 21 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-(трифторметокси)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 22 | : | N-(4-хлорфенил)-4-(пиперидин-3-илметиламино)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 23 | : | N-(4-хлорфенил)-4-((1-этилпирролидин-2-ил)метиламино)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 24 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-хлорхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 25 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 26 | : | этил 6-бром-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 27 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(тиофен-2-ил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 28 | : | этил 6-хлор-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 29 | : | N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-3-(тиофен-2-ил)хинолин-4-амин |
| соединение | 30 | : | N-(4-(3-(тиофен-2-ил)хинолин-4-иламино)фенил)ацетамид |
| соединение | 31 | : | этил 4-(4-ацетамидофениламино)-6-бромхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 32 | : | 4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-N-(4-хлорфенил)хинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 33 | : | (4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-6-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 34 | : | (4-(3-аминопропиламино)-6-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 35 | : | N-(4-(6-бром-3-(тиофен-2-карбонил)хинолин-4-иламино)фенил)ацетамид |
| соединение | 36 | : | (6-бром-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-ил)-(тиофен-2-ил)метанон |
| соединение | 37 | : | N1,N1-диметил-N3-(6-(трифторметокси)хинолин-4-ил)пропан-1,3-диамин |
| соединение | 38 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(пиридин-4-ил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 39 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(3-гидроксифенил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 40 | : | (6-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 41 | : | 4-хлор-1-(6-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-3-ил)бутан-1-он |
| соединение | 42 | : | (6-хлор-4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 43 | : | (6-хлор-4-(4-(диметиламино)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 44 | : | этил 4-(4-аминофениламино)-6-хлорхинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 45 | : | этил 6-хлор-4-(4-(диметиламино)фениламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 46 | : | этил 4-(4-(диметиламино)фениламино)-6-(трифторметокси)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 47 | : | (4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(тиофен-2-ил)метанон |
| соединение | 48 | : | (6-бром-4-(3-(диметиламино)-пропиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 49 | : | 4,4'-(хинолин-4,6-диил)дифенол |
| соединение | 50 | : | 4-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-6-ил)фенол |
| соединение | 51 | : | N1-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-6-метоксихинолин-4-ил)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин |
| соединение | 52 | : | 4-(4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)хинолин-6-ил)фенол |
| соединение | 53 | : | (4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(тиофен-2-ил)метанон |
| соединение | 54 | : | (4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)(тиофен-2-ил)метанон |
| соединение | 55 | : | (4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 56 | : | (4-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон |
| соединение | 57 | : | 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-метокси-N,N-диметилхинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 58 | : | 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-метокси-N-метилхинолин-3-карбоксамид |
| соединение | 59 | : | этил 6-(4-аминофенил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 60 | : | этил 6-(4-карбамоилфенил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 61 | : | этил 6-(6-цианопиридин-3-ил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 62 | : | этил 6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 63 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(4-(метилсульфонамидо)фенил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 64 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 65 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(4-метоксифенил)хинолин-3-карбоксилат |
| соединение | 66 | : | этил 4-(3-(диметиламино)пропиламино)-6-(1H-пиразол-4-ил)х |