Некоторые химические соединения, композиции и способы

Некоторые химические соединения, композиции и способы

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №12/503776, поданной 15 июля 2009 года, которая частично является продолжением Международной заявки №PCT/US 09/00038, поданной 5 января 2009 года и Международной заявки №PCT/US 09/00042, поданной 5 января 2009 года, каждая из которых испрашивает приоритет предварительных заявок на патент США №№61/009971, поданной 4 января 2008 года, 61/194294, поданной 26 сентября 2008 года и 61/201146, поданной 5 декабря 2008 года. Все вышеупомянутые заявки на патент включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Активность клеток может регулироваться внешними сигналами, стимулирующими или ингибирующими внутриклеточные события. Процесс, в результате которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри нее для вызова внутриклеточной реакции, упоминается как сигнальная трансдукция. За последние десятилетия было найдено объяснение каскадам событий сигнальной трансдукции и установлено, что они играют центральную роль во множестве биологических реакций. Установлено, что дефекты различных компонентов путей сигнальной трансдукции являются причиной огромного количества заболеваний, включая многочисленные формы рака, воспалительные нарушения, метаболические расстройства, сосудистые и нейронные нарушения (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 2214-2234).

Киназы представляют класс важных сигнальных молекул. Киназы можно отнести, главным образом, к протеинкиназам и липидкиназам, а некоторые киназы обладают двойственной специфичностью. Протеинкиназы являются ферментами, которые фосфорилируют другие белки и/или самих себя (т.е. аутофосфорилирование). Протеинкиназы могут быть отнесены, главным образом, к трем основным группам на основании их субстратного применения: тирозинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты на тирозиновых остатках (например, erb2, рецептор PDGF, рецептор EGF, рецептор VEGF, src, abl), серин/треонин-киназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты на остатках серина и/или треонина (например, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), и киназы двойной специфичности, которые фосфорилируют субстраты на остатках тирозина, серина и/или треонина.

Липидкиназы являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование липидов. Эти ферменты и образующиеся фосфорилированные липиды и липид-производные биологически активные органические молекулы участвуют во многих различных физиологических процессах, включая пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку. Определенные липидкиназы являются мембрансвязанными и катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в клеточных мембранах или связанных с ними. Примеры таких ферментов включают фосфоинозитид-киназы (такие как PI3-киназы, PI4-киназы), диацилглицерин-киназы и сфингозин-киназы.

Сигнальный путь фосфоинозитид 3-киназ (PI3K) является одной из наиболее высокомутированных систем раковых заболеваний человека. Сигнализация PI3K также является ключевым фактором во многих других заболеваниях человека. Сигнализация PI3K входит во многие болезненные состояния, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартроз, воспалительные заболевания кишечника, хронические обструктивные заболевания легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, расстройства, связанные с диабетическими осложнениями и воспалительные осложнения сердечнососудистой системы, такие как острый коронарный синдром.

PI3K также являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют группу 3'-ОН на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K включает 15 киназ с различной субстратной специфичностью, схемами экспрессии и способами регуляции (Katso et al., 2001). Класс I PI3K (p110α, p110β, p110δ и p110γ) обычно активируется тирозинкиназами или рецепторами, связанными с G-белком для выработки PIP3, который касается последующих эффекторов, таких как эффекторы пути Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Тес и ГТФазы семейства Rho. Киназы PI3 класса II и III играют ключевую роль во внутриклеточной миграции посредством PI(3)P и PI(3,4)P2. PIKK являются протеинкиназами, контролирующими клеточный рост (mTORC1) или контролирующими геномную целостность (ATM, ATR, DNA-PK и hSmg-1).

Дельта (δ) изоформа PI3K класса I участвует, в частности, в ряде заболеваний и биологических процессов. PI3K δ экспрессируется, в основном, в гематопоэтических клетках, включая лейкоциты, такие как Т-клетки, дендровидные клетки, нейтрофилы, мастоциты, В-клетки и макрофаги. PI3K δ полностью задействована в функциях иммунной системы млекопитающих, таких как функция Т-клеток, активация В-клеток, активация мастоцитов, функция дендритных клеток и активность нейтрофилов. За счет ее общей роли в функционировании иммунной системы, PI3K δ также участвует в ряде заболеваний, связанных с нежелательной иммунной реакцией, таких как аллергические реакции, воспалительные заболевания, опосредованный воспалением ангиогенез, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, бронхиальная астма, эмфизема легких и другие респираторные заболевания. Другие PI3K класса I, участвующие в функционировании иммунной системы, включают PI3K г, которые играют важную роль в лейкоцитной сигнализации и вызывают воспаление, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, такие как волчанка.

Последующие медиаторы пути сигнальной трансдукции PI3K включают Akt и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Akt обладает гомологичным доменом plckstrin (РН), которые связывает PIP3, приводя к активации Akt-киназы. Akt фосфорилирует многие субстраты и является центральным последующим эффектором PI3K для разнообразных клеточных реакций. Одной важной функцией Akt является усиление активности mTOR посредством фосфорилирования TSC2 и других механизмов. mTOR является серин-треонин-киназой, связанной с липид-киназами семейства PI3K. mTOR участвует во многих биологических процессах, включая клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную подвижность и выживание. Разрегуляция пути mTOR отмечена в различных типах рака. mTOR является многофункциональной киназой, которая интегрирует фактор роста и сигналы питательных веществ для регуляции трансляции белков, усвоения питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции.

Поэтому киназы, особенно PI3K, являются основными мишенями для разработки лекарств. Сохраняется необходимость в ингибиторах PI3K, пригодных для разработки лекарств. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой необходимости и обладает относительным преимуществом, в том числе предлагая новые классы ингибиторов киназ.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения формулы I, приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемые соли, где

,

W_d является гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом;

В является алкилом или группировкой формулы II;

,

где W_c является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, a q является целым числом 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или является -(CH(R⁹))_z-, и z является целым числом, равным 1;

Y отсутствует или является -N(R⁹)-;

R¹ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, амидо, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано или нитро;

R² является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, алкокси, амино, галогено, циано, гидрокси или нитро;

R³ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкокси, амидо, амино, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, арилом или гетероарилом;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо являются водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкокси, амидо, амино, ацилом, ацилокси, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро; и

каждый из R⁹ независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом.

В некоторых воплощениях изобретения X отсутствует или является -(CH(R⁹))_z-, и z является целым числом, равным 1. В некоторых воплощениях изобретения X отсутствует. В некоторых воплощениях изобретения X является -(CH(R⁹))_z-, и z является целым числом, равным 1. В некоторых воплощениях изобретения X является -CH₂-, -СН(CH₂CH₃) или -CH(CH₃)-.

В некоторых воплощениях изобретения Y отсутствует или является -N(R⁹)-. В некоторых воплощениях изобретения Y отсутствует. В некоторых воплощениях изобретения Y является -N(R⁹)-. В некоторых воплощениях изобретения Y является -NH-, -N(CH₃) или -N(CH₂CH₃)-.

В некоторых воплощениях изобретения X отсутствует или является -(CH(R⁹))_z-, z является целым числом, равным 1, и Y отсутствует или является -N(R⁹)-. В некоторых воплощениях изобретения X отсутствует, и Y является -N(R⁹)-. В некоторых воплощениях изобретения Y отсутствует, и X является -(CH(R⁹))_z-, где z является целым числом, равным 1. В некоторых воплощениях изобретения присутствуют и X, и Y.

Например, в некоторых воплощениях соединений формулы I, если присутствуют X и Y, то Y является -NH- (например, X является -(CH(R⁹))_z-, и Y является -NH-). В некоторых воплощениях изобретения X является -CH₂-, -СН(CH₂CH₃) или -CH(CH₃)-, и Y является -NH-.

В других вариантах соединений формулы I, если присутствуют X и Y, то Y является -N(CH₃)- (например, X является -(CH(R⁹))_z-, и Y является -N(CH₃)-). В некоторых воплощениях изобретения X является -CH₂-, -СН(CH₂CH₃) или -СН(CH₃)-, и Y является -N(CH₃)-.

В других вариантах соединений формулы I, если присутствуют X и Y, то Y является -N(CH₂CH₃)- (например, X является -(CH(R⁹))_z-, и Y является -N(CH₂CH₃)-). В некоторых воплощениях изобретения X является -CH₂-, -СН(CH₂CH₃) или -CH(CH₃)-, и Y является -N(CH₂CH₃)-.

В некоторых воплощениях изобретения группа X-Y является -CH₂-N(CH₃), -CH₂-N(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)-NH- или -CH(CH₃)-NH-.

В некоторых воплощениях изобретения W_d является пиразолопиримидином формулы III(а), или пурином формулы III(b), формулы III(с) или формулы III(d), изображенных ниже:

,

где R^a′ в формуле III(d) является водородом, галогено, фосфатом, мочевиной, карбонатом, амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероалкилом или гетероциклоалкилом; R¹¹ в формуле III(а) является Н, алкилом, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² в формуле III(а), формулы III(с) или формулы III(d) является Н, алкилом, алкинилом, алкенилом, галогено, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом. В некоторых воплощениях изобретения W_d является пиразолопиримидином формулы III(а), где R¹¹ является Н, алкилом, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² является циано, амино, карбоновой кислотой или амидо.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I имеет структуру формулы IV:

,

где R¹¹ является H, алкилом, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² является Н, алкилом, алкинилом, алкенилом, галогено, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I имеет структуру формулы IV, где R¹¹ является Н, алкилом, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² является циано, амино, карбоновой кислотой или амидо.

В некоторых воплощениях соединения формулы IV, R¹¹ является амино. В некоторых воплощениях соединения формулы IV, R¹² является алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероарилом, арилом или гетероциклоалкилом. В некоторых воплощениях соединения формулы IV, R¹² является циано, амино, карбоновой кислотой, амидо, моноциклическим гетероарилом или бициклическим гетероарилом.

В некоторых воплощениях соединения формулы I, это соединение имеет структуру формулы V:

.

В некоторых воплощениях формулы V, NR⁹ является -N(CH₂CH₃)CH₂- или N(CH₃)CH₂-.

В некоторых воплощениях формулы I, это соединение имеет структуру формулы VI:

.

В некоторых воплощениях соединения формулы VI, R³ является -Н, -CH₃, -Cl или -F, и R⁵, R⁶, R₇, и R⁸ независимо являются водородом.

В некоторых воплощениях формулы VI B является группировкой формулы II;

,

где W_c является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, и q является целым числом 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение и его фармацевтически приемлемые соли имеют структуру формулы I-1, где:

,

В является группировкой формулы II;

где W_c в B является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, и q является целым числом из 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или является -(CH(R⁹))_z-, и z является целым числом, равным 1;

Y отсутствует или является -N(R⁹)-;

если Y отсутствует, то W_d является: , или если у присутствует, то W_d является:

R¹ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, амидо, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано или нитро;

R² является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, алкокси, амино, галогено, циано, гидрокси или нитро;

R³ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкокси, амидо, амино, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, арилом или гетероарилом;

каждый из R⁹ независимо является водородом, C₁-C₁₀алкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом; и R¹² является Н, алкилом, алкинилом, алкенилом, галогено, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы IV-A:

.

В некоторых воплощениях соединения формулы IV-A, R¹² является замещенным бензоксазолом.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы V-A:

.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы IV-A или формулы V-A.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы V-B:

.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы VI-A:

.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 является соединением, где В является группировкой формулы II;

,

где W_c является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом; q является целым числом, равным 0 или 1; R¹ является водородом, алкилом или галогено; R² является алкилом или галогено; и R³ является водородом, алкилом или галогено. В некоторых воплощениях изобретения, если оба X и Y присутствуют, то Y является -NH-. В других воплощениях изобретения R³ является -Н, CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -Cl или -F. В других воплощениях изобретения R³ является метилом или хлором. В некоторых воплощениях изобретения R³ является галогеноалкилом. Например, R³ является -CF₃, -CH₂F или -CHF₂.

В некоторых воплощениях изобретения, соединение формулы I или формулы I-1 X является -(CH(R⁹))_z-, где R⁹ является метилом, и z=1; и

W_d является .

В других вариантах соединения формулы I или формулы I-1, соединение преимущественно находится в (S)-стереохимической конфигурации.

В других воплощениях соединения по настоящему изобретению, это соединение имеет структуру формулы V-A2:

или его фармацевтически приемлемой соли, где В является группировкой формулы II:

;

где W_c является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом; q является целым числом 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, амидо, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано или нитро;

R² является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, алкокси, амино, галогено, циано, гидрокси или нитро;

R³ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкокси, амидо, амино, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, арилом или гетероарилом; и

каждый из R⁹ независимо является водородом, алкилом или гетероциклоалкилом.

В некоторых воплощениях соединения формулы V-A2, В является группировкой формулы II:

;

где W_c является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

q является целым числом, равным 0 или 1;

R¹ является водородом, алкилом или галогено;

R² является алкилом или галогено; и

R³ является водородом, алкилом или галогено.

Например, W_c является арилом, таким как фенил. Альтернативно, W_c является циклопропилом. В некоторых случаях W_c является замещенным по меньшей мере одним из CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -Cl или -F.

В некоторых воплощениях соединения формулы V-A2, R³ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкокси, амидо, амино, алкоксикарбонилом, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро. Например, R³ является -Н, CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -Cl или -F. В некоторых воплощениях изобретения R³ является -CH₃ или -Cl. В других воплощениях изобретения R³ является галогеноалкилом. Например, R³ является -CF₃, -CH₂F или -CHF₂.

В некоторых воплощениях соединения формулы V-A2, R⁹ является CH₃. В других воплощениях изобретения R⁹ является -CH₂-CH₃.

В некоторых воплощениях соединения формулы V-A2 это соединение имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях изобретения R² является -Н.

В некоторых воплощениях соединения формулы V-A2 это соединение имеет формулу:

, и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях изобретения R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и галогено.

В некоторых воплощениях изобретения соединение имеет формулу:

, или его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях изобретения, R¹ является -Н, например, формулы:

, или его фармацевтически приемлемые соли. В некоторых воплощениях изобретения, q равен 1, и R² находится в мета-положении, например, формулы:

, или его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях изобретения, R¹ является Н, и R² является Н, например, формулы:

или его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях изобретения, R¹ является Н, q равен 1, и R² является галогено (например, фторо) формулы:

или его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях R¹ является Н, q равен 1, и R² является гало (например, фторо) в мета-положении, например, формулы:

или его фармацевтически приемлемые соли.

В других воплощениях изобретения, соединение формулы V-A2 имеет формулу:

.

В других аспектах соединение имеет формулу:

, или его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и одно или более соединений любой из представленных здесь формул, включая, не ограничиваясь, формулы I, I-1, IV, IV-А, V, V-A, V-A2, V-B, VI и VI-A. В некоторых воплощениях изобретения, композиция находится в жидкой, твердой, полутвердой, гелеобразной или аэрозольной форме.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3 киназы), включающий взаимодействие PI3 киназы с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящем документе. Например, стадия взаимодействия включает использование одного или более соединений любой из представленных в настоящем документе формул, включая, не ограничиваясь, формулы 1, I-1, IV, IV-А, V, V-A, V-A2, V-B, VI и VI-A. В некоторых воплощениях изобретения, стадия взаимодействия включает контактирование с клеткой, содержащей указанную PI3 киназу. В некоторых воплощениях этого способа, ингибирование происходит у субъекта, страдающего расстройством, связанным с дисфункцией одного или более типов PI3 киназ. Некоторые типичные расстройства, включающие дисфункцию одного или более типов PI3 киназ, выбраны из группы, включающей аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, респираторное заболевание, аллергические реакции и различные типы рака. При необходимости, соединение, используемое в этом способе, имеет структуру формулы IV, где R¹¹ является амино, a R¹² является замещенным фенилом.

В некоторых воплощениях этого способа, ингибирование происходит у субъекта, страдающего ревматоидным артритом или респираторным заболеванием, и где соединение имеет структуру формулы IV, и где R¹¹ является амино, a R¹² является бициклическим гетероарилом.

В некоторых воплощениях изобретения способ включает введение субъекту второго терапевтического средства.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, проявляющего нежелательный иммунный ответ. Способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более соединений, раскрытых в настоящем документе, включая соединения формулы 1, I-1, IV, IV-А, V, V-A, V-A2, V-В, VI и/или VI-A, в количестве, которое является эффективным для улучшения указанного нежелательного иммунного ответа. В некоторых воплощениях изобретения одно или более соединений ингибирует активацию В-клеток, независимую от Т-клеток, что подтверждено снижением выработки анти-TNP IgG3 по меньшей мере в пять раз при введении испытуемому животному в дозировке, меньшей, чем 30 мг/кг дважды в день.

В некоторых воплощениях изобретения заболевание, которое лечат, связано с опухолью или болью в суставах пациента. Этот способ может быть эффективным для улучшения одного или более симптомов ревматоидного артрита, что подтверждено снижением среднего диаметра сустава по меньшей мере на 10% через 17 дней и/или снижением диаметра лодыжки по меньшей мере на 5-10% или более спустя несколько дней или несколько недель лечения, включая, например, уменьшение диаметра лодыжки по меньшей мере на 5% через 7 дней лечения. В другом варианте воплощения изобретения нежелательный иммунный ответ подтверждается увеличением выработки антител против коллагена типа II, а использование одного или более соединений по изобретению снижает уровень сывороточного коллагена анти-типа II при ED50 менее, чем примерно 10 мг/кг.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в этом описании, являются включенными в настоящую заявку путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Далее в приложенной формуле изобретения подробно изложены новые признаки настоящего изобретения. Для лучшего понимания признаков и преимуществ настоящего изобретения ниже приведено детальное описание, представляющее дополнительные иллюстративные воплощения изобретения, в которых используются принципы настоящего изобретения, и сопровождающие графические материалы.

На Фиг. 1 отображен типичный протокол измерения независимой от Т-клеток выработки TNP-специфичных антител in vivo.

На Фиг. 2 представлено кратное снижение TNP-специфичной реакции IgG3 на антигены, полученное от соединений 7 и 53 формулы IV в сравнении с контрольным носителем, при пероральном введении.

На Фиг. 3 представлено дозозависимое влияние ежедневного двукратного перорального введения соединения 53 формулы IV на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени в модели развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у контрольных крыс без артрита, контрольных крыс с артритом, которым вводили негативный отрицательный носитель, и контрольных крыс с артритом, которые дважды в день проходили лечение метотрексатом.

На Фиг. 4 представлено дозозависимое влияние соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологии лодыжки при введении в модель развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у контрольных крыс с артритом, которым вводили отрицательный контрольный носитель или метотрексат.

На Фиг. 5 представлено дозозависимое влияние соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологии колена при введении в модель развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у контрольных крыс с артритом, которым вводили отрицательный контрольный носитель или положительный контрольный метотрексат.

На Фиг. 6 представлено дозозависимое влияние соединений 7 и 53 формулы IV на снижение уровня коллагеновых антител анти-типа II in vivo при введении в модель развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у крыс с артритом, которым вводили отрицательный контрольный носитель или метотрексат.

На Фиг. 7 представлено дозозависимое влияние соединения 7 формулы IV на улучшение гистопатологии лодыжки при введении в модель развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у крыс с артритом, которым вводили контрольный носитель, и у крыс с артритом, получавших метотрексат.

На Фиг. 8 представлено дозозависимое влияние ежедневного введения соединения 53 формулы IV на улучшение гистопатологии лодыжки при введении в модель устоявшегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у крыс с артритом, которым вводили контрольный носитель, и у крыс с артритом, получавших Энбрел.

На Фиг. 9 представлено дозозависимое влияние ежедневного двукратного введения соединения 53 формулы IV на улучшение гистопатологии лодыжки при введении в модель устоявшегося коллаген-индуцированного артрита на крысах. Также представлены результаты, полученные у крыс с артритом, которым вводили контрольный носитель, и крыс с артритом, получавших Энбрел.

На Фиг. 10 представлено дозозависимое влияние соединения 53 формулы IV на увеличение среднего объема лап в модели адъювант-индуцированного артрита.

На Фиг. 11 представлено влияние соединения 53 на средний вес крыс в зависимости от времени в моделях адъювант-индуцированного артрита крыс.

На Фиг. 12 представлено влияние соединения 292 ("Cpd-A") формулы V-A2 на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени на моделях развивающегося коллаген-индуцированного артрита на крысах.

На Фиг. 13 представлено влияние соединения 292 ("Cpd-A") формулы V-A2 на гистопатологию лодыжки на моделях устоявшегося коллаген-индуцированного артрита крыс.

На Фиг. 14 представлено влияние соединения 292 ("Cpd-A") формулы V-A2 на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени на моделях адъювант-индуцированного артрита крыс.

На Фиг. 15 представлено влияние соединения 292 ("Cpd-A") формулы V-A2 на замедление общего притока лейкоцитных нейтрофилов, вызванного липосахаридами, на моделях липосахарид-индуцированного воспаления легких крыс.

На Фиг. 16 представлено влияние соединения 292 ("Cpd-A") формулы V-A2 на замедление притока эозинофилов на моделях аллергического овальбумин-индуцированного воспаления легких у крыс.

На Фиг. 17 представлено влияние соединения 200 ("Cpd-B") формулы V-A2 на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени на моделях развивающегося коллаген-индуцированного артрита крыс.

На Фиг. 18 представлено влияние соединения 270 ("Cpd-C") формулы V-A2 на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени на моделях развивающегося коллаген-индуцированного артрита крыс.

На Фиг. 19 представлено влияние соединения 196 ("Cpd-D") формулы V-A2 на снижение роста диаметра лодыжки в зависимости от времени на моделях развивающегося коллаген-индуцированного артрита крыс.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на то, что в настоящем документе показаны и описаны предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области понятно, что эти варианты воплощения изобретения представлены лишь в качестве примеров. Специалисту в данной области понятны многочисленные варианты, изменения и отклонения в рамках настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантов воплощения настоящего изобретения, описанные в настоящем изобретении, могут использоваться в практике настоящего изобретения. Подразумевается, что приложенная формула изобретения определяет границы настоящего изобретения, и таким образом охвачены способы и структуры в этой формуле, а также их эквиваленты.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и другие публикации, перечисленные в настоящем документе, включены сюда путем ссылки.

Используемая в настоящем описании и формуле изобретения единственная форма включает множественные формы, если из контекста явно не следует обратное.

Используемый в настоящем документе термин «агент» или «биологически активный агент» относится к биологическому, фармацевтическому или химическому соединению или его части. Неограничивающие примеры включают простые или сложные органические или неорганические молекулы, пептиды, белки, олигонуклеотиды, антитела, производные антител, фрагменты антител, производные витаминов, углеводы, токсины или химиотерапевтические соединения. Могут быть синтезированы различные соединения, например, небольшие молекулы и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды), а также синтетические органические соединения на основе различных структур ядра. Кроме того, соединения для скрининга могут быть получены из различных природных источников, таких как растительные или животные экстракты и т.п. Специалисту в данной области понятно, что нет ограничений структурной природы агентов настоящего изобретения.

Термин «агонист», используемый в настоящем документе, относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка за счет ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно, термин «агонист» определяется в контексте биологической роли целевого полипептида. Тогда как предпочтительные агонисты настоящего изобретения специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, инициирующие или усиливающие биологическую активность целевого полипептида за счет взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которой является целевой полипептид, также специально включены в это определение.

Термины «антагонист» и «ингибитор» используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию целевого белка за счет ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно, термины «антагонист» и «ингибиторы» определяются в контексте биологической роли целевого белка. Тогда как предпочтительные антагонисты настоящего изобретения специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, ингибирующие биологическую активность целевого белка за счет взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которой является целевой белок, также специально включены в это определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли, или нежелательной иммунной реакции, проявляемой в аутоиммунном заболевании.

«Противораковый агент», «противоопухолевый агент» или «химиотерапевтический агент» относится к любому агенту, пригодному для лечения неопластического состояния. Один класс противораковых агентов включает химиотерапевтические средства. «Химиотерапия» означает введение раковому пациенту одного или более химиотерапевтических лекарств и/или других средств различными способами, включая внутривенное, пероральное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, подкожное, трансдермальное, буккальное или ингаляционное введение или в форме суппозиториев.

Термин «клеточная пролиферация» относится к явлению, в котором количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также включает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличенный размер), в соответствии с пролиферативным сигналом.

Термины «совместное введение», «введение в комбинации с» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают введение животному двух или более агентов, так что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.

Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для действия в намеченном применении, включая, но не ограничиваясь, лечение заболевания, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от намеченного применения (in vitro или in vivo), или пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, например, веса и возраста пациента, серьезности болезненного состояния, способа введения и т.п., что легко может определить специалист в данной области. Этот термин также относится к дозировке, вызывающей конкретную реакцию в целевых клетках, например, снижение адгезии тромбоцитов и/или клеточной миграции. Конкретная доза варьирует в зависимости от конкретного выбранного соединения, режимов введения, возможности введения в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую осуществляется введение, и физической системы доставки, осуществляющей это введение.

Используемые здесь термины «лечение» или «облегчение», или «улучшение» используются взаимозаменяемо. Эти тер