Способы лечения ревматоидного артрита с применением антагонистов il-17

Способы лечения ревматоидного артрита с применением антагонистов il-17

Реферат

Для настоящей заявки испрашивается на приоритет на основании предварительной заявки на выдачу патента США № 61/410533, поданной 5 ноября 2010, описание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к новым способам лечения ревматоидного артрита, в которых используют терапевтически эффективное количество молекулы, связывающей IL-17, например, IL-17-антитело, такое как антитело AIN457 (которое также называют «секукинумабом»).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим воспалительным системным аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии. Оно характеризуется симметричным синовитом, приводящим к повреждению хряща и разрушению суставов, и может быть осложнено многочисленными внесуставными проявлениями. Учитывая присутствие аутоантител, таких как ревматоидный фактор (РФ) и антитело против цитруллинированного белка (ACPA), РА считают аутоиммунным заболеванием. РА обычно является прогрессирующим заболеванием со снижением функционального статуса, значительной частотой заболеваемости и преждевременной смертностью, наблюдаемыми при развившемся РА. Заболевание может возникать в любом возрасте, при этом пик заболеваемости наблюдается от сорока до шестидесяти лет. Целью длительного лечения РА является ремиссия заболевания.

Модифицирующие заболевание противоревматические средства (DMARD), гетерогенный набор средств, сгруппированных по применению и поведению, представляют собой первую линию лечения пациентов с РА. DMARD применяют для уменьшения опухания суставов и боли, снижения уровня маркеров острой фазы, ограничения прогрессирования повреждения суставов и улучшения функции суставов. DMARD, чаще всего метотрексат (MTX), назначают после диагностирования заболевания (т.е., раннего РА), обычно до развития эрозивного заболевания и деформаций, наблюдаемых в случае развившегося РА. Терапию MTX начинают, если персистирует боль и синовит (особенно, если нарушается функция), и могут быть добавлены дополнительные DMARD (со стероидами или без стероидов), чтобы добиться контроля заболевания. К сожалению только примерно 2/3 пациентов отвечают на DMARD, и DMARD только частично контролируют развившееся заболевание РА.

По радиологическим данным прогрессирование продолжается даже у 5-20% пациентов с РА, подвергнутых лечению DMARD, у которых достигается ремиссия или клиническое улучшение, которое приближает ремиссию. DMARD также вызывают неблагоприятные эффекты (например, повреждение печени, подавление костного мозга и тяжелую инфекцию легких), что ограничивает их длительное применение.

Вследствие неадекватных ответов и опасностей, ассоциированных с длительным лечением DMARD, биологические препараты были введены для лечения РА второй линии. В общем, средства против TNF (Cimzia®, Enbrel®, Humira®, Remicade®, Simponi®) являются первыми биологическими препаратами, применяемыми при неудачном лечении DMARD и у пациентов, неадекватно отвечающих на DMARD, и ингибитор TNF часто сочетают с MTX (или другим DMARD) для агрессивного лечения развившегося РА. К сожалению, 30-40% пациентов с развившимся РА не могут отвечать на антагонисты TNF-α, и большинство пациентов, которые исходно отвечают, не достигают полной ремиссии или утрачивают реакцию с течением времени. Также возникли вопросы по поводу кратковременной и долговременной переносимости и безопасности хронического биологического лечения, в частности реактивации серьезных инфекций (например, инфекций туберкулеза), печеночной токсичности, усиления сердечнососудистого заболевания, индукции (или обострения) демиелинизирующих состояний и повышенной частоты злокачественных заболеваний вследствие антагонизма TNF-альфа. M. Khraishi (2009) J. Rheumatol. Suppl. 82: 25-32; Salliot с соавторами (2009) Ann. Rheum. Dis. 68: 25-32. Однако ингибитор TNF обычно продолжают принимать, за исключением случаев, когда он становится неэффективным или возникает нежелательное явление, и в такой момент клиницист может перевести пациента на любой другой ингибитор TNF или биологическое средством с другим механизмом действия (например, Kineret® [антагонист IL-1R], MabThera® [антагонист CD20], Orencia® [слитый белок CTLA4] или Actemra® [антагонист рецептора IL-6]). Scott с соавторами (2010) The Lancet 376: 1095-1108.

С учетом указанных выше проблем современной терапии РА понятно, что существует необходимость в разработке новых средств лечения пациентов с РА.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Секукинумаб, новое биологическое средство для РА, находящееся в клинической разработке, является высоко аффинным полностью человеческим моноклональным антителом, которое ингибирует активность интерлейкина-17A человека. В исследовании РА для подтверждения концепции (PoC) пациентам с активным РА, которые находились на стабильной дозе MTX, вводили возрастающие одну и затем две (с интервалом в 21 день) дозы секукинумаба 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг внутривенно. Hueber с соавторами (2010) Sci. Transl. Med. 2(52): 52-72. Лечение секукинумабом приводило к быстрому улучшению клинических проявлений РА у многих пациентов по сравнению с плацебо. Полученные данные являются свидетельством того, что нейтрализация IL-17A вероятно является эффективной у РА-пациентов с активным РА. Однако, поскольку ответ пациента на биологическое лечение является вариабельным, и желательно избегать назначения лекарственного средств пациентам, которые будут к нему резистентными, авторы изобретения нашли способы лечения РА, которые сначала позволяют идентифицировать таких пациентов, которые наиболее вероятно соответствующим образом отвечают на антагонизм IL-17. Авторы идентифицировали подгруппу пациентов, имеющих РА, у которых наблюдается повышенная вероятность ответа на антагонизм IL-17, которых авторы назвали «пациентами с РА высокого риска».

Таким образом, одной задачей изобретения является предоставление способов идентификации и лечения «пациентов с РА высокого риска» с использованием терапевтически эффективного количества антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба) или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента).

Другой задачей изобретения является предоставление способов определения вероятности того, что пациент с РА будет отвечать на лечение антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17 (например, IL-17-антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, например, секукинумабом) или молекулой, связывающей рецептор IL-17 (например, IL-17-антителом или его антигенсвязывающим фрагментом), благодаря определению того, является ли данный пациент пациентом с РА высокого риска.

Другой задачей изобретения является предоставление способов лечения воспалительного артрита, например, АС, РА и ПсА, с использованием терапевтически эффективного количества антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба) или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента), посредством доставки такого антагониста IL-7 в виде части терапевтической схемы, например, во время осуществления схемы индукции и поддерживающей схемы.

Соответственно, в настоящем описании раскрыты способы лечения ревматоидного артрита (PA), включающие введение терапевтически эффективного количества антагониста IL-17 пациентам с РА высокого риска.

В настоящем описании также раскрыты способы лечения ревматоидного артрита (РА), включающие: a) отбор пациента для лечения на основе того, что пациент является пациентом с РА высокого риска; и b) введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста IL-17.

В настоящем описании раскрыты способы лечения ревматоидного артрита (РА), включающие: a) анализ образца от пациента в отношении: i) ревматоидного фактора (РФ), антитела против цитруллинированного белка (ACPA), или РФ и ACPA; и ii) C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), или обоих показателей СРБ и СОЭ; и b) затем введение пациенту антагониста IL-17, если пациент является РФ+, ACPA+ или РФ+ и ACPA+, и пациент имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты способы лечения ревматоидного артрита (РА), включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста IL-17, при условии, что пациент выбран для лечения на основе того, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ. В некоторых вариантах стадия введения включает: a) введение антагониста IL-17 пациенту во время осуществления схемы индукции; и b) затем введение антагониста IL-17 пациенту во время осуществления поддерживающей схемы.

В настоящем описании раскрыты способы лечения ревматоидного артрита (РА), включающие: a) введение пациенту с РА высокого риска трех доз приблизительно по 10 мг/кг антагониста IL-17, при этом каждую из трех доз доставляют через неделю; и b) затем введение пациенту приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 каждый месяц, начиная с первого месяца после доставки третьей внутривенной дозы.

В настоящем описании раскрыты терапевтические схемы для лечения ревматоидного артрита (РА), включающие: a) отбор пациента, имеющего РА, на основе следующих критериев: i) пациент является РФ+, ACPA+, или одновременно и РФ+ и ACPA+; и ii) пациент имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ; и b) введение пациенту трех доз приблизительно по 10 мг/кг an антагониста IL-17, при этом первую дозу доставляют в нулевую неделю, вторую дозу доставляют во вторую неделю, и третью дозу доставляют в четвертую неделю; и c) затем введение пациенту приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 дважды в месяц, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца, начиная с восьмой недели.

В настоящем описании раскрыты способы определения вероятности того, что пациент с РА будет отвечать на лечение антагонистом IL-17, включающие анализ образца от пациента в отношении: a) ревматоидного фактора (РФ), антитела против цитруллинированного белка (ACPA) или РФ и ACPA; и b) C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), или одновременно и СРБ и СОЭ, при этом пациент вероятно отвечает на лечение РА антагонистом IL-17, если пациент является РФ+, ACPA+ или РФ+ и ACPA+: и пациент имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении ревматоидного артрита (РА), отличающегося тем, что антагонист IL-17 следует вводить пациенту с РА высокого риска.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении ревматоидного артрита (РА), отличающегося тем, что антагонист IL-17 следует вводить пациенту, выбранному для лечения на основе того, что пациент является пациентом с РА высокого риска.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении пациента с РА высокого риска. В некоторых вариантах пациент с РА высокого риска: a) является серопозитивным в отношении ревматоидного фактора (РФ+), антитела против цитруллинированного белка (ACPA+), или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), высокую скорость оседания эритроцитов (СОЭ), или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ. В некоторых вариантах высокий уровень СРБ составляет ≥10 мг/л, измеряемый по вчСРБ. В некоторых вариантах высокая СОЭ ≥28 мм/час.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении ревматоидного артрита (РА), отличающегося тем, что антагонист IL-17 следует вводить пациенту, при условии, что пациент выбран для лечения на основе того, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA +; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении ревматоидного артрита (РА), отличающегося тем, что антагонист IL-17 следует: a) вводить пациенту с РА высокого риска в виде трех доз приблизительно по 10 мг/кг, при этом каждую из трех доз доставляют через неделю; и b) затем вводить пациенту в виде дозы приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг каждый месяц, начиная с первого месяца после доставки третьей внутривенной дозы.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для применения при лечении ревматоидного артрита (РА), отличающегося тем, что: a) образец от пациента анализируют в отношении: i) ревматоидного фактора (РФ), антитела против цитруллинированного белка (ACPA), или РФ и ACPA; и ii) C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или одновременно и СРБ и СОЭ; и b) антагонист IL-17 вводят пациенту, если пациент является РФ+, ACPA+ или РФ+ и ACPA+и пациент имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты применения антагониста IL-17 для производства лекарственного средства для лечения РА, отличающиеся тем, что антагонист IL-17 следует вводить пациенту с РА высокого риска.

В настоящем описании раскрыты применения антагониста IL-17 для производства лекарственного средства для лечения РА, отличающиеся тем, что антагонист IL-17 следует вводить пациенту с РА высокого риска во время осуществления схемы индукции с последующей поддерживающей схемой.

В настоящем описании раскрыта фармацевтическая композиция для лечения РА, содержащая в качестве активного ингредиента антагонист IL-17, при этом антагонист IL-17 следует вводить пациенту с РА высокого риска.

В настоящем описании раскрыта фармацевтическая композиция для лечения РА, содержащая в качестве активного ингредиента антагонист IL-17, при этом антагонист IL-17 следует вводить пациенту с РА высокого риска во время осуществления схемы индукции с последующей поддерживающей схемой.

В настоящем описании раскрыты терапевтические схемы лечения РА, включающие: a) отбор пациента с РА высокого риска; b) введение пациенту приблизительно 10 мг/кг антагониста IL-17 в 0, 2 и 4 неделю; и c) затем введение пациенту приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 ежемесячно, начиная с 8 недели.

В настоящем описании раскрыты способы лечения пациента с РА или пациента с РА высокого риска, включающие: a) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в таком введении, во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) молекулы, связывающей IL-17, составляющую приблизительно 360 мкг/мл; и b) затем введение пациенту молекулы, связывающей IL-17, во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает: i) средний минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, в стационарном состоянии приблизительно от 8 мкг/мл до приблизительно 30 мкг/мл; и/или ii) среднюю AUG_tau в стационарном состоянии приблизительно от 331 мг*сутки/л до приблизительно 1323 мг*сутки/л.

В настоящем описании раскрыты молекулы, связывающие IL-1, для применения при лечении пациента с РА или пациента с РА высокого риска, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) молекулы, связывающей IL-17, приблизительно 360 мкг/мл; и b) затем следует вводить пациенту во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает: i) средний минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, в стационарном состоянии приблизительно от 8 мкг/мл до приблизительно 30 мкг/мл; и/или ii) среднюю AUC_tau в стационарном состоянии приблизительно от 331 мг*сутки/л до приблизительно 1323 мг*сутки/л.

В настоящем описании раскрыты способы лечения пациента с РА высокого риска, включающие: a) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в таком введении, во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) молекулы, связывающей IL-17, приблизительно 401 мкг/мл; и b) затем введение пациенту молекулы, связывающей IL-17, во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает: i) средний минимальный уровень в стационарном состоянии молекулы, связывающей IL-17, приблизительно от 9,4 мкг/мл до приблизительно 31 мкг/мл; и/или ii) среднюю AUG_tau в стационарном состоянии приблизительно от 314 мг*сутки/л до приблизительно 1256 мг*сутки/л.

В настоящем описании раскрыта молекула, связывающая IL-17, для применения при лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) молекулы, связывающей IL-17, приблизительно 401 мкг/мл; и b) затем следует вводить пациенту во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает: i) средний минимальный уровень в стационарном состоянии молекулы, связывающей IL-17 приблизительно от 9,4 мкг/мл до приблизительно 31 мкг/мл; и/или ii) среднюю AUG_tau в стационарном состоянии приблизительно от 314 мг*сутки/л до приблизительно 1256 мг*сутки/л.

В некоторых вариантах поддерживающая схема обеспечивает средний минимальный уровень в стационарном состоянии молекулы, связывающей IL-17, приблизительно от 9,4 мкг/мл до приблизительно 17,3 мкг/мл. В некоторых вариантах поддержание обеспечивает средний минимальный уровень в стационарном состоянии молекулы, связывающей IL-17, приблизительно 9,4 мкг/мл или приблизительно 17,3 мкг/мл. В некоторых вариантах схема индукции включает в себя внутривенное введение молекулы, связывающей IL-17, раз в две недели. В некоторых вариантах поддерживающая схема включает в себя ежемесячное подкожное введение молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем описании раскрыты наборы, содержащие: a) фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-17, для применения при лечении ревматоидного артрита (РА) у пациента; и b) инструкции, описывающие, как вводить указанную фармацевтическую композицию пациенту при этом пациент характеризуется как: i) пациент, являющийся РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и AGFA+; и ii) имеющий высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 в препарате лекарственного средства для лечения RA, при условии, что пациент отобран для лечения на основе: a) того, что он является РФ+, ACPA+, или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для производства лекарственного средства для лечения РА у пациента, характеризуемого тем, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ, при этом лекарственное средство готовят так, что они содержатся в емкостях, каждая емкость содержит достаточное количество антагониста IL-17, чтобы обеспечить доставку, по меньшей мере, приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 на стандартную дозу.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для производства лекарственного средства для лечения РА у пациента, характеризуемого тем, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ, при этом лекарственное средство готовят так, что они содержатся в емкостях, каждая емкость содержит достаточное количество антагониста IL-17, чтобы обеспечить доставку, по меньшей мере, приблизительно 10 мг/кг на стандартную дозу.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для производства лекарственного средства для лечения пациента с РА, характеризуемого тем, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ, при этом лекарственное средство готовят в дозе, обеспечивающей возможность внутривенной доставки приблизительно 10 мг/кг на стандартную дозу.

В настоящем описании раскрыты антагонисты IL-17 для производства лекарственного средства для лечения пациента с РА, характеризуемого тем, что: a) он является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и b) имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ, при этом лекарственное средство готовят в дозе, обеспечивающей возможность доставки приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 на стандартную дозу.

В настоящем описании раскрыты способы тестирования in vitro для отбора пациента для лечения РА, включающие в себя определение того: i) является ли пациент РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+ и ACPA+; и ii) имеет ли пациент высокий уровень СРБ, высокую СОЭ, или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ. В некоторых вариантах раскрытых способов тестирования in vitro пациент имеет улучшенный терапевтический ответ на следующую схему лечения: a) введение пациенту трех доз приблизительно 10 мг/кг антагониста IL-17, при этом первую дозу доставляют в нулевую неделю, вторую дозу доставляют во вторую неделю и третью дозу доставляют в четвертую неделю; и a) затем введение пациенту приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг антагониста IL-17 дважды в месяц, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца, начиная с восьмой недели.

В настоящем описании раскрыты способы получения передаваемой формы информации о пациенте, имеющем РА, включающие: a) анализ образца от пациента в отношении: i) ревматоидного фактора (РФ), антитела против цитруллинированного белка (ACPA), или РФ и ACPA: и ii) C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или одновременно и СРБ и СОЭ; и b) перевод результата, полученного на стадии a) в форму передаваемой информации.

В настоящем изобретении также предлагаются способы лечения воспалительного артрита, включающие введение трех индукционных доз (например, внутривенных индукционных доз) приблизительно 10 мг/кг или нескольких (например, 1, 2, 3, 4 или 5) индукционных доз приблизительно 150 мг (например, подкожных индукционных доз) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба) или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента) пациенту, имеющему воспалительный артрит, выбранный из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), спондилоартропатии, анкилозирующего спондилита (спондилоартрита) и псориатического артрита. В некоторых вариантах индукционные дозы доставляют раз в две недели и затем пациенту ежемесячно вводят поддерживающие дозы (например, подкожные поддерживающие дозы) приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг, например, приблизительно 75 мг или приблизительно 150 мг) антагониста IL-17 (например, секукинумаба), например, начиная через месяц после доставки последней индукционной дозы.

В настоящем изобретении также предлагаются способы лечения RA, включающие в себя отбор пациента с РА (например, пациента с РА высокого риска) или пациента, имеющего повышенных исходные уровни СРБ, введение пациенту приблизительно 10 мг/кг (например, внутривенным путем) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба) или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, IL-17-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента) раз в две недели (например, в 0, 2 и 4 недели) и затем введение пациенту приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг, например, приблизительно 75 мг или приблизительно 150 мг) (например, подкожным путем) антагониста IL-17 ежемесячно (например, начиная с 8 недели).

В некоторых вариантах раскрытых способов, наборов, применений, фармацевтических композиций и схем пациент с РА высокого риска: a) является серопозитивным в отношении ревматоидного фактора (РФ+), антитела против цитруллинированного белка (ACPA+) или одновременно и РФ+ и ACPA+: и b) имеет высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), высокую скорость оседания эритроцитов (СОЭ), или одновременно и высокий уровень СРБ и высокую СОЭ.

В некоторых вариантах раскрытых способов, наборов, применений, фармацевтических композиций и схем антагонистом IL-17 является молекула, связывающая IL-17, или молекула, связывающая рецептор IL-17. В некоторых вариантах молекулой, связывающей IL-17, или молекулой, связывающей рецептор IL-17, является молекула, связывающая IL-17 (например, IL-17-антитело), выбранная из группы, состоящей из: a) секукинумаба; b) IL-17-антитела, которое связывается с эпитопом IL-17, содержащим Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro 126, Ile127, Val128, His129; c) IL-17-антитела, которое связывается с эпитопом IL-17, содержащим Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) IL-17-антитела, которое связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи; e) IL-17-антитела, которое связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro 126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи, при этом молекула, связывающая IL-17, имеет K_D приблизительно 100-200 пМ, и при этом молекула, связывающая IL-17, имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недель; и f) IL-17-антитела, которое включает антитело, выбранное из группы, состоящей из: i) вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина (V_H), содержащего аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8; вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина (V_L), содержащего аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10; iii) домена V_H иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8, и домена V_L иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10; iv) домена V_H иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3; v) домена V_L иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; vi) домена V_H иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13; vii) домена V_H иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, и домена V_L иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; и viii) домена V_H иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и домена V_L иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.

В предпочтительных вариантах раскрытых способов, наборов, применений, фармацевтических композиций и схем молекулой, связывающей IL-17, является антитело человека. В еще более предпочтительных вариантах раскрытых способов, наборов, применений, фармацевтических композиций и схем молекулой, связывающей IL-17, является секукинумаб.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показан дизайн исследования CAIN457F2201.

Фигура 2: На фигуре A показан ответ ACR20 c переносом данных последнего наблюдения (LOCF) при лечении до 16 недели в исследовании CAIN457F2201 в полной популяции для анализа (FAS); на фигуре B показан ответ ACR20 (LOCF) при лечении до 16 недели у пациентов с РА высокого риска; на фигуре показан ответ ACR20 в течение времени до 52 недели у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR) в FAS.

Фигура 3: На фигуре A показан ответ ACR50 (LOCF) при лечении до 16 недель в исследовании CAIN457F2201 в полной популяции для анализа (FAS); на фигуре B показан ответ ACR50 с течением времени до 52 недели у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR), в FAS.

Фигура 4: На фигуре A показан ответ ACR70 (LOCF) при лечении до 16 недели в исследовании CA1N457F2201 в полной популяции для анализа (FAS); на фигуре B показан ответ ACR70 с течением времени до 52 недели у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR) в FAS.

Фигура 5: На фигуре A показано изменение DAS28-СРБ по сравнению с исходным уровнем (LOCF) при лечении до 16 недели в исследовании CAIN457F2201 в FAS; на фигуре B показан ответ DAS28-СРБ с течением времени до 52 недели у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR), в FAS.

Фигура 6: На фигуре A показано изменение оценок HAQ© по сравнению с исходным уровнем (LOCF) при лечении до 16 недели в исследовании CAIN457F2201 в FAS; на фигуре B показан ответ HAQ© с течением времени до 52 недели у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR), в FAS.

На фигуре 7 показан ответ ACR20/50/70 на 52 неделе у пациентов, отвечающих на лечение (R), и пациентов, не отвечающих на лечение (NR), в FAS.

Фигура 8: На фигуре A показан ответ ACR20/50/70 в % на 16 неделе у пациентов с РА высокого риска и пациентов, не являющихся пациентами с РА высокого риска. На фигуре B показан ответ DAS28-СРБ на 16 неделе у пациентов с РА высокого риска и пациентов, не являющихся пациентами РА высокого риска.

На фигуре 9 показаны доли пациентов с ответом ACR20 в зависимости от группы дозирования и исходных уровней СРБ в исследовании CAIN457F2201. Колонки представляют слева направо всех пациентов, пациентов с исходным уровнем СРБ выше 10 мг/л, выше 20 мг/л и выше 30 мг/л, соответственно.

На фигуре 10 показана имитация фармакокинетики (ФК) секукинумаба у пациентов с ревматоидным артритом. Сплошной линией показана ФК без методики индукции (одна дозы 300 мг подкожно в 0 неделю), Точечная линия показывает ФК в случае применения методики подкожной индукции (300 мг подкожно в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю), и пунктирная линия показывает ФК в случае применения методики внутривенной индукции (10 мг/кг внутривенно в 0, 2 и 4 неделю). После каждого из трех вариантов следовало введение 300 мг подкожно раз в 4 недели для поддерживания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Критерии классификации РА Американской коллегии ревматологии (ACR) 1987 года позволяют отличать пациентов с развитым РА от людей с сочетанием других определенных ревматологических диагнозов. Такие критерии были бесполезны для идентификации пациентов с ранним заболеванием РА, которые могли бы получить пользу в результате раннего вмешательства. В 2010 году ACR представила новую систему классификации, которая сфокусирована на признаках РА на ранних стадиях заболевания, которые ассоциированы с персистирующим и/или эрозивным заболеванием (далее «критерии ACR/EULAR 2010»). Aletaha с соавторами (2010) Ann. Rheum. Dis. 69: 1580-1588. Система классификации ACR/EULAR 2010 сфокусирована на шести критериях; первые два критерия определяют, кого следует тестировать в отношении РА, тогда как остальные четыре критерия являются оценочными (таблица 1). Оценка в шесть баллов или выше является показателем определенного РА.

Таблица 1
Критерии классификации ревматоидного артрита (РА) Американской коллегии ревматологии/Европейской лиги против ревматизма	Баллы
Целевая популяция (кто подлежит тестированию): Пациенты, которые1) имеют, по меньшей мере, 1 сустав с клинически очевидным синовитом (отеком)*;2) с синовитом, который нельзя лучше объяснить другим заболеванием †
Критерии классификации РА (основанный на баллах алгоритм: суммируйте баллы категорий A-D;сумма балов ≥6 из 10 требуется для классификации пациента как имеющего очевидный РА)‡
A. Вовлечение суставов §1 крупный сустав	0
2-10 крупных суставов	1
1-3 мелких сустава (с поражением или без вовлечения крупных суставов)#	2
4-10 мелких суставов (с поражением или без вовлечения крупных суставов)	3
>10 суставов (по меньшей мере 1 мелкий сустав)**	5
B. Серология (для классификации необходим, по меньшей мере, 1 результат теста)††
Отрицательный РФ и отрицательный ACPA	0
Низко-положительный РФ и низко-положительные ACPA	2
Высоко-положительный РФ и высоко-положительные ACPA	3
C. Реактанты острой фазы (для классификации необходим, по меньшей мере, 1 результат теста)‡‡
Нормальный СРБ и нормальная СОЭ	0
Аномальный СРБ и аномальная СОЭ	1
D. Длительность симптомов §§
<6 недель	0
≥6 недель	1
*Критерии предназначены для классификации вновь представляемых (первичных) пациентов. Кроме того, пациентов с эрозивным заболеванием, типичным для ревматоидного артрита (РА), с анамнезом, не противоречащим тому, что предварительно они удовлетворяли критериям 2010 года, следует классифицировать как пациентов, имеющих РА. Пациенты с длительным заболеванием, включая тех пациентов, у которых заболевание неактивно (без лечения или на фоне лечения), которые на основании ретроспективно доступных данных, ранее удовлетворяли критериям 2010 года, следует классифицировать как пациентов, имеющих ревматоидный артрит.† Дифференциальные диагнозы варьируют у пациентов с разными клиническими картинами, но могут включать такие состояния, как системная красная волчанка, псориатический артрит и подагра. Если нет ясности в том, чтобы вынести решение в отношении соответствующего дифференциального диагноза, необходимо получить консультацию у эксперта ревматолога.‡ Хотя пациенты с суммой баллов <6/10 не классифицируются как РА, их статус может быть подвергнут повторной оценке и критерии могут быть удовлетворены кумулятивно с течением времени.§ Вовлечение суставов определяется как любой отек или болезненность в суставе при обследовании, что может быть подтверждено доказательствами синовита при визуализации. Дистальные межфаланговые суставы, первые карпо-метакарпальные суставы и первые метатарсофалангеальные суставы исключаются из оценки. Категории распределения суставов классифицируют по локализации и числу вовлеченных суставов, и их вносят в наиболее высокую возможную категорию, основываясь на картине вовлечения суставов. «Крупными суставами» называются плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные и голеностопные.# «Мелкими суставами» называют метакарпофалангеальные, проксимальные межфаланговые, второй-пятый метатарсофалангеальные суставы, межфаланговые суставы большого пальца и суставы запястья.** В этой категории, по меньшей мере, 1 из пораженных суставов должен быть мелким суставом; другие суставы могут включать любое сочетание крупных и дополнительных мелких суставов, а также других суставов, специально не перечисленных ни в одном из пунктов (например височно-нижнечелюстной, акромиально-клавикулярный, стерно-клавикулярный и т.д.).†† Отрицательные значения относятся к значениям, представленными в международных единицах, которые меньше или равны верхнему пределу нормы (ВПН) для лаборатории и анализа; низко-положительные значения относятся к значениям, представленным в международных единицах, которые выше ВПН, но </= значению в 3 раза больше ВПН для лаборатории и анализа; высоко-положительные значения относятся к значениям, представленным в международных единицах, которые >чем 3 раза превышают ВПН для лаборатории и анализа. В том случае, когда информация о ревматоидном факторе (РФ) доступна только в виде характеристики: положительный или отрицательный, положительный результат должен рассматриваться как низко-положительный для РФ. ACPA=антитело против цитруллинированного белка.‡‡ Нормальный/аномальный определяется в соответствии с местными лабораторными стандартами. СРБ - С-реактивный белок, СОЭ - скорость оседания эритроцитов.§§ Длительность симптомов относится к оцениванию на основании сообщения самого больного о длительности признаков и симптомов синовита (например, боли, отека, болезненности) суставов, которые клинически вовлечены в момент осмотра, независимо от статуса лечения.

При поиске показателей, которые являются прогностическими в отношении ответа пациента с РА на лечение молекулой, связывающей IL-17, например, IL-17-антителом, таким как секукинумаб, авторы изобретения проанализировали два из четырех оценив