Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому

Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к пиразольным соединениям, обладающим активностью ингибирования роста клеток множественной миеломы, и к терапевтическим средствам для лечения миеломы с использованием таких соединений.

Предпосылки изобретения

Множественная миелома представляет собой опухоль, образующуюся в результате злокачественного преобразования клеток плазмы, иммуноцитов, в костном мозге из-за генетических аномалий или т.п. Эти злокачественные клетки плазмы (миеломные клетки) мигрируют через кровоток и аккумулируются в костном мозге, где они пролиферируют, вызывая поражение кости, гиперкальцемию, почечную недостаточность, анемию, невропатию и инфекции. Причиной поражения кости является быстрая пролиферация миеломных клеток и резорбция и разрушение костей остеокластами, стимулированными интерлейкином-6 (IL-6), который высвобождается миеломными клетками. Поражение кости также может вызывать повышение уровня кальция в кровотоке, состояние, которое называют гиперкальцемией. Гиперкальцемия поражает почки, приводя к пониженной экскреции кальция, повышенной продукции мочи и потенциальному обезвоживанию. Поскольку миеломные клетки вытесняют нормальные клетки в костном мозге, продукция нормальных кровяных клеток также нарушается. Снижение числа лейкоцитов может увеличить высокий риск инфекций из-за иммунодефицита, а снижение числа эритроцитов может привести к анемии. Уменьшение тромбоцитов может препятствовать нормальному свертыванию крови. Кроме того, избыточный глобулин и белки легкой цепи, продуцируемые миеломными клетками, могут загущать кровь (синдром повышенной вязкости) и могут вызывать проблемы циркуляции в почках. Эти белки также могут поражать почки и вызывать острую почечную недостаточность и хроническую почечную недостаточность. Инвазия миеломных клеток в позвоночный канал может вызывать боль через сдавливание спинного мозга и может привести к параличу. Аккумуляция амилоидного белка, происходящего из M белков, секретируемых из миеломных клеток, может поражать периферические нервы (амилоидоз). Поскольку множественная миелома поражает многие ткани и органы у пациентов, ее симптомы и признаки бывают изменчивыми.

Как указано выше, множественная миелома представляет собой летальное заболевание, связанное с различными осложнениями, и на настоящий момент не существует никакого лечения, которое приводит к полному и перманентному выздоровлению от этого заболевания, не вызывая никакие или лишь незначительные побочные эффекты. Поэтому существует необходимость в новых способах лечения множественной миеломы, и был исследован способ лечения множественной миеломы низкомолекулярными соединениями, обладающими эффектами ингибирования роста миеломных клеток. Однако до сих пор не найдены никакие соединения, обладающие удовлетворительным терапевтическим эффектом на множественную миелому (Непатентные документы 1-5).

Между тем, согласно сообщениям, пиразольные соединения обладают различными биоактивностями, и многие соединения на основе пиразола были разработаны для сельскохозяйственного и медицинского применения (Патентные документы 1 и 2 и Непатентные документы 6-8).

Документы предшествующего уровня техники

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: WO2001/085685

Патентный документ 2: WO2008/073825

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Blood. 2008, vol. 111, p. 2516.

Непатентный документ 2 Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009, p. 566

Непатентный документ 3: Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009, p. 578

Непатентный документ 4: Blood. 2007, vol. 110, p. 3281.

Непатентный документ 5: Clin. Cancer Res. 2009, vol. 15, p. 5250.

Непатентный документ 6: J. Org. Chem. 1978, vol. 43, p. 808.

Непатентный документ 7: Chemische Berichte 1992, vol. 125, vol. 9, p. 2075

Непатентный документ 8: Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, vol. 5, p. 710

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является решение вышеуказанных задач предшествующего уровня техники путем обеспечения пиразольных соединений и терапевтических средств с использованием таких соединений против миеломных клеток.

Решение задач

В результате проведенных всесторонних исследований пиразольных соединений и ингибирования роста миеломных клеток при помощи таких соединений, авторы настоящего изобретения успешно синтезировали новые пиразольные соединения и обнаружили, что эти соединения ингибируют рост миеломных клеток. Настоящее изобретение было создано на основании этого открытия.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующее [1]-[10].

[1] Пиразольное соединение, представленное формулой (1):

[где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкил, замещенный группой R¹⁷, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкенил, замещенный атомом галогена, C₂-C₁₀ алкинил, C₂-C₁₀ алкинил, замещенный атомом галогена, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹³)R¹², -C(R¹²)=NR¹³, -C(R¹²)=NOR¹³, D1-D23, циано, фенил, фенил, замещенный a количеством заместителей R¹¹, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено a количеством заместителей R¹¹, когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и

когда присутствуют два смежных заместителя R¹¹, эти два смежные R¹¹ могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, C₁-C₁₀ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкенил, замещенный атомом галогена, C₂-C₁₀ алкинил, C₂-C₁₀ алкинил, замещенный атомом галогена, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹³)R¹², -C(R¹²)=NR¹³, -C(R¹²)=NOR¹³, D1-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R²¹, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R²¹, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R²¹, эти два смежные R²¹ могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R²¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R³ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ алкоксиC₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный группой R³¹, C₂-C₆ алкинил, C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный группой R³¹, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹²)R¹³, -Si(R³²)(R³³)R³⁴, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R¹⁵, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

X представляет собой простую связь или -(CR⁶R⁷)_n-

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₆ циклоалкил, и R⁴ и R⁵ могут образовывать -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- с образованием 3-членного, 4-членного, 5-членного или 6-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с R⁴ и R⁵,

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой D1-D23, E1-E8, M1-M9, C₃-C₁₀ циклоалкил, F1, F2, C₃-C₁₀ циклоалкенил, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R⁸¹, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R⁸¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R⁸¹, эти два смежные R⁸¹ могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R⁸¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

D1-D23 представляют собой ароматические гетероциклические кольца, представленные следующими структурными формулами, соответственно,

E1-E8 представляют собой насыщенные гетероциклические кольца, представленные следующими структурными формулами, соответственно,

M1-M9 представляют собой частично ненасыщенные ароматические гетероциклические кольца, представленные следующими формулами, соответственно,

F1-F2 представляют собой кольца, представленные следующими формулами, соответственно,

R^x представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆ галогенциклоалкил, -OR⁸², -C(O) R¹², -C(O)OR¹², фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R¹⁵, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R¹⁵, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R^y представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R¹⁵, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R¹⁵, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R^z представляет собой атом галогена, циано, нитро, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R¹⁶, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁶ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R^z может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и

когда присутствуют два смежных заместителя R^z, эти два смежные R^z, могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя смежными R^z, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R¹¹ представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ циклоалкокси, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆)алкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкокси, нитро, циано или фенил,

каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₁₀ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, D1-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R¹⁴, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁴ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и

когда присутствуют два смежных заместителя R¹⁴, эти два смежные R¹⁴ могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹⁴, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R¹⁴ представляет собой атом галогена, нитро, циано, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, фенокси или фенил,

R¹⁵ представляет собой атом галогена, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ галогеналкокси, C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆ циклоалкокси, C₃-C₆ галогенциклоалкил, C₃-C₆ галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил,

R¹⁶ представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ циклоалкокси, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил, и когда присутствуют два смежных заместителя R¹⁶, эти два смежные R¹⁶ могут образовывать -OCH₂O- с образованием 5-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹⁶,

R¹⁷ представляет собой -C(O)OR¹², фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R¹¹, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R²¹ представляет собой атом галогена, нитро, циано, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, -OR²³, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -NR²⁴R²⁵, -C(O)NR²⁴R²⁵, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R²², и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²² может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и

когда присутствуют два смежных заместителя R²², эти два смежные R²² могут образовывать -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R^y)-, -CH₂N(R^y)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂S-, -CH₂CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(R^y)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(R^y)CH=N-, -N(R^y)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH₂CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R²², 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R²² представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ циклоалкокси, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил,

R²³ представляет собой атом водорода, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, фенил, фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R²², бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено f количеством заместителей R²², когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²² может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₁₀ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, 1-фенетил, 1-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, 2-фенетил, 2-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R¹⁴, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁴ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R³¹ представляет собой атом галогена или фенил,

каждый из R³², R³³ и R³⁴ независимо представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R¹⁴, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁴ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R⁸¹ представляет собой атом галогена, нитро, циано, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ галогенциклоалкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, -OR²³, -C(R⁸³)=NR⁸⁴, -C(R⁸³)=NOR⁸⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -S(O)cR²⁴, -OS(O)₂R²⁴, -NR²⁴R²⁵, -C(O)NR²⁴R²⁵, -C(S)NH₂, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R²², и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²² может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R⁸² представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆ галогенциклоалкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R¹⁵, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R¹⁵, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

каждый из R⁸³ и R⁸⁴ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆ галогенциклоалкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R¹⁵, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R¹⁵, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

Z представляет собой атом галогена, циано, нитро, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, или -S(O)₂NH₂,

a, b, d, e, f, g, k и m представляют собой целые числа, имеющие значение от 1 до 5,

c представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,

q1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

q2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5,

q3 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 7,

q4 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,

q5 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,

r представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,

s1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,

s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

s3 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,

s4 представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1,

n представляет собой целое число, имеющее значение 1,

t представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1,

u представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1], таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[2] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [1], где X представляет собой -(CR⁶R⁷)_n-, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[3] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [2], где R¹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкил, замещенный группой R¹⁷, C₁-C₆ галогеналкил, C₃-C₆ циклоалкил, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹³)R¹², -C(R¹²)=NR¹³, -C(R¹²)=NOR¹³, D1-D12, D18, D19, D21-D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R¹¹, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R¹¹, эти два смежные R¹¹ могут образовывать -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, необязательно замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, D1, D2, D4-D12, D18, D19, D21-D23, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R²¹, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R²¹, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R²¹, эти два смежные R²¹ могут образовывать -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R²¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R³ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкил, C₃-C₄ циклоалкил, C₁-C₄ алкокси(C₁-C₄) алкил, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹²)R¹³, -Si(R³²)(R³³)R³⁴, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R¹⁵, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил,

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода,

R⁸ представляет собой D1, D2, D4, D5, D7-D12, D19, D22, D23, E1-E8, F1, F2, C₃-C₁₀ циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R⁸¹, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R⁸¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R⁸¹, эти два смежные R⁸¹ могут образовывать -OCH₂O-, -CH₂CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R⁸¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R^x представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил или фенил,

R^y представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, фенил или фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R¹⁵, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁵ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R^z представляет собой атом галогена, C₁-C₆ алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R¹⁶, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁶ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R^z может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R¹¹ представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкокси, нитро или фенил,

каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ галогенциклоалкил, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R¹⁴, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁴ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R¹⁴, эти два смежные R¹⁴ могут образовывать -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹⁴, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R¹⁴ представляет собой атом галогена, нитро, циано, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, фенокси или фенил,

R¹⁵ представляет собой атом галогена, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ галогеналкил,

R¹⁶ представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил или C₁-C₁₀ галогеналкокси, и когда присутствуют два смежных заместителя R¹⁶, эти два смежные R¹⁶ могут образовывать -OCH₂O-, с образованием 5-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹⁶,

R²¹ представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ галогеналкокси, нитро, циано, фенокси, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R²², и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²² может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R²² представляет собой атом галогена, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкил или C₁-C₁₀ галогеналкокси, и когда присутствуют два смежных заместителя R²², эти два смежные R²² могут образовывать -OCH₂O- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R²², 5-членного кольца

каждый из R³², R³³ и R³⁴ независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R¹⁴, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R¹⁴, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹⁴ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

R⁸¹ представляет собой атом галогена, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₃-C₆ циклоалкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, C₃-C₆ галогенциклоалкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкил, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆) алкокси, C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆ галогенциклоалкил, фенил, фенокси, нитро или циано, и

Z представляет собой атом галогена или C₁-C₆ алкил, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[4] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [3], где R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил, замещенный группой R¹⁷, C₁-C₆ галогеналкил, C₃-C₆ циклоалкил, -C(O)OR¹², D2, D4, D5, D7, D21-D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R¹¹, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R¹¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R¹¹, эти два смежные R¹¹ могут образовывать -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R¹¹, 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, D2, D7, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R²¹, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R²¹, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R²¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R²¹, эти два смежные R²¹ могут образовывать -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R²¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R³ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкил, C₃-C₄ циклоалкил, C₁-C₄ алкокси(C₁-C₄) алкил, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹²)R¹³, -Si(R³²)(R³³)R³⁴ или бензил,

R⁸ представляет собой D2, D7, D23, F1, F2, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R⁸¹, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R⁸¹ может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,

когда присутствуют два смежных заместителя R⁸¹, эти два смежные R⁸¹ могут образовывать -OCH₂O-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R⁸¹, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,

R^y представляет собой C₁-C₆ алкил или фенил,

R^z представляет собой атом галогена, C₁-C₆ алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количест