Композиция двухслойной таблетки

Композиция двухслойной таблетки

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композиции двухслойной таблетки, содержащей композицию метформина с замедленным высвобождением (XR) или композицию метформина уменьшенного веса XR в качестве первого слоя, композицию ингибитора натрий-зависимого транспортера глюкозы (SGLT2) в качестве второго слоя и, необязательно пленочную оболочку. Настоящее изобретение обеспечивает способы получения композиций двухслойных таблеток и способы лечения заболеваний и расстройств, связанных с активностью SGLT2, с применением композиций двухслойных таблеток.

Уровень техники

Диабет второго типа является наиболее распространенной формой диабета, на которую приходится 90% случаев диабета. Более 100 миллионов человек во всем мире страдают диабетом 2-го типа (около 17 миллионов в США), и распространенность заболевания резко увеличивается как в развитых, так и развивающихся странах. Диабет II типа является заболеванием, продолжающимся на протяжении всей жизни, которое обычно начинается в среднем возрасте или позже, но может начаться в любом возрасте. Пациенты с диабетом 2-го типа не реагируют должным образом на инсулин, гормон, который обычно позволяет организму преобразовывать глюкозу в крови в энергию и хранить ее в клетках для дальнейшего использования. Проблемой диабета 2-го типа является состояние, которое называется резистентностью к инсулину, при котором организм вырабатывает инсулин в нормальных или даже больших количествах, но некоторые механизмы препятствуют активности инсулина по перемещению глюкозы в клетки. Поскольку организм не использует инсулин должным образом, уровень глюкозы повышается в крови до опасных значений, это состояние известно как гипергликемия.

Со временем устойчивая гипергликемия приводит к глюкотоксичности, которая ухудшает резистентность к инсулину и способствует дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Степень устойчивой гипергликемии напрямую связана с микрососудистыми осложнениями при диабете, а также может способствовать развитию макрососудистых осложнений. Таким образом, гипергликемия продолжает цикл вредных последствий, которые осложняют контроль над диабетом 2-го типа и усугубляют осложнения.

В настоящее время широко известно, что гликемический контроль имеет большое значение для больных сахарным диабетом II типа. Целью терапии сахарного диабета на сегодня является достижение и поддержание наиболее близкого к нормальному уровня глюкозы для предотвращения долгосрочных микрососудистых и макрососудистых осложнений, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови. Применяемые для лечения сахарного диабета второго типа пероральные лекарственные средства включают такие соединения как сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Активные агенты каждого класса, как правило, вводят пациентам по отдельности. Однако, если монотерапии становится недостаточно, комбинированная терапия становится привлекательным и рациональным подходом для лечения гипергликемии, несмотря на известный побочный эффект увеличения веса, связанный с терапией сульфонилмочевиной и тиазолидиноном.

В последнее время был открыт новый класс противодиабетических агентов, известных как ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы-2 (SGLT2). Ингибиторы SGLT2 предотвращают реабсорбцию глюкозы в кровь почками. Почки непрерывно фильтруют глюкозу через клубочек в капсулу, однако, почти вся эта глюкоза реабсорбируется. SGLT2 представляет собой белок, ответственный за большую часть реабсорбции глюкозы, помогающий организму удерживать глюкозу для своих потребностей в энергии. Для пациентов с сахарным диабетом сохранение избыточной глюкозы этим путем способствует постоянной гипергликемии. Подавление активности SGLT2 ингибирует почечную реабсорбцию глюкозы в организме, что приводит к выведению глюкозы с мочой.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции двухслойных таблеток, которые состоят из метформина и ингибитора SGLT2, для перорального введения для лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью SGLT2, без увеличения веса, связанного с другими способами лечения. Первый слой двухслойной таблетки представляет собой композицию метформина с замедленным высвобождением (XR) или композицию метформина уменьшенного веса XR. Второй слой представляет собой композицию ингибитора SGLT2. Двухслойные таблетки мeтфopмин/SGLT2 по настоящему изобретению обеспечивают противодиабетическую терапию для пациентов, которая является удобной и эффективной для контроля уровня глюкозы в крови.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает двухслойные таблетки, включающие (1) композицию метформина XR или композицию метформина уменьшенного веса XR в качестве первого слоя, (2) композицию ингибитора SGLT2 в качестве второго слоя и (3), необязательно, пленочной оболочки, которая охватывает оба слоя. Метформин может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, где предпочтительным является гидрохлорид (HCl) метформина. Предпочтительный ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль, дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрат (1:1:1) или дапаглифлозин (R) пропиленгликольгидрат (1:1:1). Наиболее предпочтительный ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрат (1:1:1). Композиция ингибитора SGLT2 представляет собой композицию с немедленным освобождением или композицию с замедленным высвобождением, где композиция с немедленным освобождением является предпочтительной.

Слой метформина XR (1000 мг) включает метформин, связующее вещество, модификатор высвобождения, смазывающее вещество, и, необязательно, вещество, способствующее скольжению. Предпочтительным связующим является натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 является предпочтительным модификатором высвобождения. Стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом, и диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния являются предпочтительными веществами, способствующими скольжению. Слой ингибитора SGLT2 включает ингибитор SGLT2, два или три наполнителя, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество. Предпочтительным наполнителем является безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза 302, прежелатинизированный крахмал и маннитол. Предпочтительным разрыхлителем является кросповидон. Диоксид кремния является предпочтительным веществом, способствующим скольжению, и стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом. Гидроксипропилцеллюлоза EXF является предпочтительным связующим.

Слой метформина XR (500 мг) содержит метформин, связующее вещество, по меньшей мере, один модификатор высвобождения, наполнитель, смазывающее вещество, и, необязательно, вещество, способствующее скольжению. Предпочтительным связующим является натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 в сочетании с гидроксипропилметилцеллюлозой 2910 является предпочтительным модификатором высвобождения. Стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом, и диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния являются предпочтительными веществами, способствующими скольжению. Слой ингибитора SGLT2 включает ингибитор SGLT2, два или три наполнителя, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество. Предпочтительными наполнителями являются безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза 302, прежелатинизированный крахмал и маннитол. Предпочтительным разрыхлителем является кросповидон. Диоксид кремния является предпочтительным веществом, способствующим скольжению, и стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом. Гидроксипропилцеллюлоза EXF является предпочтительным связующим.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения заболеваний или нарушений, связанных с активностью SGLT2, включающие введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества двухслойных таблеток, включающих метформин XR или метформин уменьшенного веса XR, ингибитор SGLT2 и, необязательно, пленочную оболочку. Композиция двухслойной таблетки по настоящему изобретению может быть введена млекопитающему, предпочтительно человеку, для лечения целого ряда состояний и нарушений, связанных с активностью SGLT2, включая, но не ограничиваясь лечением или замедлением прогрессирования или начала сахарного диабета (в том числе диабета I типа и диабета II типа), нарушением толерантности к глюкозе, резистентностью к инсулину и диабетическими осложнениями, такими как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракта, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, повышенный уровень свободных жирных кислот и глицерина в крови, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, ожирение, замедленное заживление ран, ишемия тканей, атеросклероз и гипертония. Композиции настоящего изобретения также могут быть использованы для увеличения содержания липопротеинов высокой плотности (HDL) в крови. Кроме того, состояния, заболевания и расстройства, обобщенно упоминаемые как "синдром X" или метаболический синдром, как описано Johannsson, J. din. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), можно лечить с использованием композиций по настоящему изобретению.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены способы получения двухслойной таблетки, содержащей метформин XR или метформин уменьшенного веса XR, ингибитор SGLT2, и, необязательно, пленочную оболочку.

Раскрытие изобретения

Изготовление двухслойной таблетки со значительно отличающимся весом двух слоев может привести к образованию трещин в области контакта слоев, разделению слоев или даже перекрестному загрязнению двух слоев. Большая разница в весе между слоями метформина и ингибитора SGLT2 в Примерах 4-15 обуславливает проблемы, связанные с поддержанием содержания действующего вещества и однородностью содержимого слоя меньшего веса, слоя ингибитора SGLT2. Кроме того, было установлено, что во множестве пробных композиций в слое SGLT2 на поверхности таблеток, в области, прилегающей к области контакта слоев, но не в самой области контакта, параллельно области контакта слоев образовывались трещины. Композиции со слоем SGLT2, содержащим повышенный уровень микрокристаллической целлюлозы, характеризовались, например, уменьшением или отсутствием трещин, разделения и перекрестного загрязнения двух слоев, при сохранении содержания действующего вещества и однородности второго слоя. Кроме того, для замены части микрокристаллической целлюлозы могут быть использованы прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза EXF или маннитол. Наконец, доведение общего веса второго слоя до около 300 мг - 400 мг способствовало уменьшению или устранению трещин, разделения и перекрестного загрязнения двух слоев. Предпочтительный вес второго слоя составляет 300 мг. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции двухслойной таблетки, в которых уменьшены или устранены трещины, разделение и перекрестное загрязнение слоев метформина и SGLT2 и сохранены или улучшены содержание действующего вещества и однородность слоя SGLT2.

Настоящее изобретение относится к двухслойной таблетке, содержащей композиции метформина XR (1000 мг), композиции ингибитора SGLT2 (2,5, 5,0 или 10,0 мг), и, необязательно, пленочную оболочку. Композиция метформина XR включает гидрохлорид (HCl) метформина, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния. Композиция SGLT2 включает в себя ингибитор SGLT2, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, диоксид кремния, стеарат магния. Для второго слоя для замены части микрокристаллической целлюлозы могут быть использованы прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза EXF или маннитол (pearlitol SD 200). Кроме того, общий вес второго слоя составляет от около 300 мг до около 400 мг. Предпочтительный вес второго слоя составляет 300 мг.Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) PGS или дапаглифлозин (R) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 50-87% гидрохлорида (HCl) метформина, около 1-10% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 10-40% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,1-75% стеарата магния и около 0-2% диоксида кремния или около 0-1,5% коллоидного диоксида кремния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,1-10% ингибитора SGLT2, около 5-30% безводной лактозы, около 40-90% микрокристаллической целлюлозы, около 0-25% прежелатинизированного крахмала, около 0-20% гидроксипропилцеллюлозы, около 0-25% маннитола, около 1-10% кросповидона, около 0,1-5% диоксида кремния и около 0,1-5% стеарата магния. Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 64-82% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 15-30% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,1-75% стеарата магния и около 0-2% диоксида кремния или около 0-1,5% коллоидного диоксида кремния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% ингибитора SGLT2, около 14-18% безводной лактозы, около 50-80% микрокристаллической целлюлозы, около 0-20% прежелатинизированного крахмала, около 0-15% гидроксипропилцеллюлозы, около 0-20% маннитола, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,49-2% стеарата магния. Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-71% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-29% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,1-75% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) PGS, около 14-18% безводной лактозы, около 72-80% микрокристаллической целлюлозы 302, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-71% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-29% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,1-75% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 50-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10-22% прежелатинизированного крахмала, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,1-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-71% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-29% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,1-75% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 60-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 5-15% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,1-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-71% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-29% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,1-75% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 55-65% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10-20% маннитола, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,1-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозин (S) PGS, около 16% безводной лактозы, около 57-77% микрокристаллической целлюлозы 302, около 0-19% прежелатинизированного крахмала, около 0-10% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 0-15% маннитола, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,8% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 77% микрокристаллической целлюлозы 302, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 76% микрокристаллической целлюлозы 302, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 3,4% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 74% микрокристаллической целлюлозы 302, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 64% микрокристаллической целлюлозы 302, около 13% прежелатинизированного крахмала, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 57% микрокристаллической целлюлозы 302, около 19% прежелатинизированного крахмала, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 66% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина или дапаглифлозин (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 61% микрокристаллической целлюлозы 302, около 15% маннитола, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-73% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-30% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,08-0,2% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина (S) PGS, около 14-18% безводной лактозы, около 55-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10-25% прежелатинизированного крахмала, около 3-5% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-2% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина (S) PGS, около 16% безводной лактозы, около 56-64% микрокристаллической целлюлозы 302, около 13-19% прежелатинизированного крахмала, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-73% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-30% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,08-0,2% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина (S) PGS, около 14-18% безводной лактозы, около 55-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 5-20 гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 3-5% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-2% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гадроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина (S) PGS, около 16% безводной лактозы, около 66% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 67-73% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 25-30% гадроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,08-0,2% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина (S) PGS, около 14-18% безводной лактозы, около 55-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 5-25 маннитола, около 3-5% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-2% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (1000 мг) XR содержит около 69% гидрохлорида (HCl) метформина, около 3,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 27% гадроксипропилметилцеллюлозы 2208 и около 0,49% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 1,7% дапаглифлозина (S) PGS, около 16% безводной лактозы, около 61% микрокристаллической целлюлозы 302, около 15% маннитола, около 4% кросповидона, около 1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

Настоящее изобретение также относится к двухслойным таблеткам, содержащим композиции метформина XR (500 мг), композиции ингибиторов SGLT2 (2,5, 5,0, или 10,0 мг), и, необязательно, пленочную оболочку. Композиция метформина XR включает гидрохлорид (HCl) метформина, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния. Композиция ингибитора SGLT2 включает в себя ингибитор SGLT2, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, диоксид кремния, стеарат магния. Для второго слоя для замены части микрокристаллической целлюлозы могут быть использованы прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза EXF или маннитол (pearlitol SD 200). Кроме того, общий вес второго слоя составляет от около 300 мг до около 400 мг. Предпочтительный вес второго слоя составляет 300 мг. Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) PGS или дапаглифлозин (R) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 40-60% гидрохлорида (HCl) метформина, около 1-10% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 20-45% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15% микрокристаллической целлюлозы, около 0,1-0,75% стеарата магния и около 0-2% диоксида кремния или около 0-1,5% коллоидного диоксида кремния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,1-10% ингибитора SGLT2, около 5-30% безводной лактозы, около 40-90% микрокристаллической целлюлозы, около 0-25% прежелатинизированного крахмала, около 0-20% гидроксипропилцеллюлозы, около 0-25% маннитола, около 1-10% кросповидона, около 0,1-5% диоксида кремния и около 0,1-5% стеарата магния. Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 42-55% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4-6% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 30-40% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15% микрокристаллической целлюлозы, около 0,1-0,75% стеарата магния и около 0-2% диоксида кремния или около 0-1,5% коллоидного диоксида кремния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% ингибитора SGLT2, около 14-18% безводной лактозы, около 65-80% микрокристаллической целлюлозы, около 0-20% прежелатинизированного крахмала, около 0-15% гидроксипропилцеллюлозы, около 0-20% маннитола, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,49-2% стеарата магния. Дополнительная пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II. В предпочтительном варианте ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) PGS.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 46-50% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4-6% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 30-40% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,1-1,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 5-15% микрокристаллической целлюлозы, около 0,1-0,75% стеарата магния и около 0-2% диоксида кремния или около 0-1,5% коллоидного диоксида кремния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) PGS, около 14-18% безводной лактозы, около 72-80% микрокристаллической целлюлозы 302, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 46-50% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4-6% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 30-40% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,1-1,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 5-15% микрокристаллической целлюлозы и около 0,1-0,75% стеарата магния Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 50-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 46-50% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4-6% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 30-40% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,1-1,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 5-15% микрокристаллической целлюлозы и около 0,1-0,75% стеарата магния Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 60-70% микрокристаллической целлюлозы 302, около 5-15% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 46-50% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4-6% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 30-40% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,1-1,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 5-15% микрокристаллической целлюлозы и около 0,1-0,75% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) пропиленгликольгидрата, около 14-18% безводной лактозы, около 55-65% микрокристаллической целлюлозы 302, около 10-20% маннитола, около 2-6% кросповидона, около 0,5-2,5% диоксида кремния и около 0,5-1,5% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 48-49% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4,5-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 34,5-35% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,8-1,2% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 9,75-10,25% микрокристаллической целлюлозы и около 0,34% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) пропиленгликольгидрата, около 16% безводной лактозы, около 72-77% микрокристаллической целлюлозы 302, около 0-19% прежелатинизированного крахмала, около 0-10% гидроксипропилцеллюлозы EXF, около 0-15% маннитола, около 4% кросповидона, около 0,5-1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает двухслойные таблетки, в которых композиция метформина (500 мг) XR содержит около 48-49% гидрохлорида (HCl) метформина, около 4,5-5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 34,5-35% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, около 0,8-1,2% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, около 9,75-10,25% микрокристаллической целлюлозы и около 0,34% стеарата магния. Композиция ингибитора SGLT2 содержит около 0,5-4% дапаглифлозина или дапаглифлозина (S) PGS, около 16% безводной лактозы, около 72-77% микрокристаллической целлюлозы 302, около 4% кросповидона, около 0,5-1,5% диоксида кремния и около 1% стеарата магния. Общий вес слоя ингибитора SGLT2 составляет от около 300 мг до около 400 мг, где предпочтительный вес составляет около 300 мг. Пленочная оболочка может представлять собой оболочку Opadry® II.

Композиции с уменьшенным весом слоя метформина XR по сравнению с известными или доступными в настоящее время композициями метформина XR без уменьшения количества активного ингредиента являются предпочтительными, так как эти композиции обеспечивают меньшее различие веса между двумя слоями, тем самым уменьшая или устраняя проблемы, связанные с производством двухслойной таблетки (трещины, разделение слоев, перекрестное загрязнение). Кроме того, двухслойные таблетки меньше по размеру и больше подходят для перорального применения пациентами. Изобретение обеспечивает снижение веса композиций метформина XR, которые включают диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния и уменьшенное количество гидроксипропилметилцеллюлозы. Содержание гидроксипропилметилцеллюлозы снижено с около 27% до около 18%. Указанные композиции характеризуются улучшенной компактностью и уменьшенным с около 4,8: 1 до около 4,4: 1 отношением веса слоев при сохранении аналогичной скорости высвобождения метформина.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает двухслойные таблетки, содержащие композиции метформина уменьшенного веса XR (1000 мг), композиции ингибитора SGLT2 (2,5, 5,0, 10,0 мг) и, необязательно, пленочную оболочку. Композиции метформина уменьшенного веса XR включают метформин-HCl, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллю