Замещенные соединения пиразоло[1,5-a]пиримидина как ингибиторы киназы trk

Замещенные соединения пиразоло[1,5-a]пиримидина как ингибиторы киназы trk

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам получения этих соединений и применению этих соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к определенным замещенным соединениям пиразоло[1,5-а]пиримидина, которые демонстрируют ингибирование протеин-тирозин киназы семейства Trk, и которые являются пригодными для лечения боли, рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и определенных инфекционных заболеваний.

Уровень техники

В существующих режимах лечения болевых состояний используются различные классы соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, включая рвоту, запор и негативные дыхательные эффекты, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как анальгетики типа СОХ-1 или СОХ-2) также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность при лечении острой боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язву слизистой оболочки. Следовательно, существует необходимость в новых и более эффективных средствах лечения для облегчения боли, особенно хронической боли.

Trk являются тирозин-киназами с высоким сродством к рецептору, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). В семейство рецепторов Trk входят три члена: TrkA, TrkB и TrkC. Среди нейротрофинов существует (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофный фактор мозга (BDNF) и NT-4/5, активирующие TrkB и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нейронной ткани и участвуют в сохранении, сигналинге и выживании нейронных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Ингибиторы пути Trk/нейротрофин демонстрируют эффективность во многих доклинических моделях боли на животных. Например, антагонистические антитела NGF и TrkA, такие как RN-624, демонстрируют эффективность в воспалительных и невропатических моделях боли на животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. и Woolf, С.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, К. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и в невропатических моделях боли на животных (Ramer, М.S. и Bisby, М. А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, М. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120). Кроме того, недавно в литературе показано, что уровень сигналинга BDNF и TrkB после воспаления увеличивается в ганглии заднего корешка (Cho, L. et al. Brain Research, 1997, 749, 358), а некоторые исследования показали, что антитела, уменьшающие сигналинг посредством пути BDNF/TrkB, ингибируют нейронную гиперчувствительность и связанную с ней боль (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).

Показано также, что NGF, секретируемый клетками опухоли и заселившимися макрофагами опухоли, напрямую стимулирует TrkA, расположенную на периферийных болевых волокнах. Используя различные модели опухоли на мышах и крысах, было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами ингибирует боль, связанную с раком, до уровня, аналогичного или более высокого по сравнению с максимальной допустимой дозой морфина. Кроме того, активация пути BDNF/TrkB во многих исследованиях использовалась как модулятор различных типов боли, включая воспалительную боль (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатическую боль (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) и хирургическую боль (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Поскольку киназы TrkA и TrkB могут служить медиаторами NGF-обусловленных биологических реакций, то ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечивать эффективное лечение хронических болевых состояний.

Недавно в литературе показано также, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur, G.М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В., et al., din. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259) и колоректальный рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы Trk А, В и С были эффективными для ингибирования роста опухоли и остановки метастаза опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. и Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).

Кроме того, показано, что ингибирование пути нейротрофин/Trk является эффективным для лечения доклинических моделей воспалительных заболеваний с антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами Trk А, В и С. Например, ингибирование пути нейротрофин/Trk изучали в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678) и воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri, S.P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).

Путь нейротрофин/Trk, в частности, BDNF/TrkB, также вовлечен в этиологию нейродегенеративных заболеваний, включая множественный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414).

Предполагается также, что рецептор TrkA является ответственным за развитие заболевания в инфекционном заболевании паразитарной инфекции Trypanosoma cruzi (болезнь Шагаса) организме хозяина-человека (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261).

Ингибиторы Trk также могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции костной реконструкции, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы. Костные метастазы являются частым осложнением рака, возникающим у около 70% пациентов с распространенным раком груди или простаты и примерно у 15-30% пациентов с карциномой легких, ободочной кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать острую боль, патологические трещины, угрожающую жизни гиперкальцемию, компрессию спинного мозга и другие синдромы сдавливания нервов. По этим причинам костный метастаз является серьезным и дорогостоящим осложнением рака. Поэтому агенты, которые могут вызывать апоптоз разрастающихся остеобластов, являются очень полезными. Экспрессия рецепторов TrkA и TrkC наблюдалась в областях формирования костей в моделях перелома костей на мышах (К.Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, наблюдалась локализация NGF практически во всех костно-образующих клетках (К.Asaumi, et al.). Недавно было показано, что ингибитор пан-Trk ингибирует сигналинг тирозина, активированный нейротрофинами, связанными со всеми тремя Trk рецепторами в остеобластах hFOB человека (J.Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают логическое обоснование применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний реконструкции костей, таких как костные метастазы у пациентов с раком.

Известно, что для лечения боли или рака пригодны несколько классов низкомолекулярных ингибиторов Trk киназ (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).

Известны соединения пиразоло[1,5-а]пиримидина. Например, в публикации заявки на Международный патент WO 2004/089415 описаны некоторые соединения пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, имеющие фенильные, тиенильные или фурильные группы в 5-положении, которые являются ингибиторами 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1, пригодными в комплексных терапиях.

В публикации заявки на Международный патент № ЕР 1948633А2 описаны 5-фенил-7-гидрокси-замещенные соединения пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в качестве модуляторов казеин-киназы II для лечения рака.

В публикации РСТ WO 2010/051549 описаны пиразолопиримидиновые соединения, имеющие общую структуру:

указанные как ингибиторы киназ Jak.

В настоящее время обнаружено, что определенные пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие арил-замещенную или гетероарил-замещенную гетероциклическую группу в 5-положении и группу, имеющую формулу C(=O)NR¹R² в 3-положении, где R¹ и R² являются такими, как определено в настоящем документе, ингибиторами Trk киназ, в частности, ингибиторами TrkA и/или TrkB, и/или TrkC, и являются полезными для лечения нарушений и заболеваний, таких как рак и боль, включая хроническую и острую боль. Некоторые соединения, которые являются ингибиторами TrkA и/или TrkB, могут быть полезными для лечения множества типов боли, включая воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством и переломом костей. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения рака, воспалений, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Кроме того, показано, что соединения настоящего изобретения являются селективными в отношении семейства киназ Trk по сравнению с близко родственными киназами. В частности, соединения настоящего изобретения более селективны для ингибирования активности киназы TrkA по сравнению с ингибированием активности одного или более членов семейства киназ Jak (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2). Постулировано или показано, что ингибирование киназ семейства Jak приводит к нескольким нежелательным побочным эффектам, включая истощение клеток CD8 Т и NK (что может приводить к потере контроля над опухолью и увеличению инфекций), повышенное содержание холестерина, нейтропению, тромбоцитопению, пониженное содержание ретикулоцитов (приводящее к анемии) и подавление деятельности костного мозга (Igaz P. et al., Inflamm. Res., 2001, 50:435-441; O'Shea J.J., Immunity, 1997, 7:1-11; Ihle J.N. et al., Cane. J. Sci. Am., 1998, 4 suppl 1 S84-91; Gupta P. et al., J. din. Pharm. 2009; Kremer J.M. et al., Arth. & Rheum., 2009, 60:1895-1905 и van Gurp E., et al., Am. J. Transpl, 2008, 8:1711-18). Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть более уместными в качестве терапевтических средств благодаря их способности ингибировать киназы семейства Trk более предпочтительно по сравнению с близко родственными киназами, такими как киназы семейства Jak, и вследствие этого можно избежать нежелательных побочных эффектов у млекопитающих, проходящих лечение соединениями настоящего изобретения.

Раскрытие изобретения

Таким образом, в одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение общей формулы I:

или его соль, где:

R¹ является Н или (1-6С алкилом);

R² является Н, (1-6С)алкилом, -(1-6С)фторалкилом, -(1-6С)дифторалкилом, -(1-6С)трифторалкилом, -(1-6С)хлоралкилом, -(2-6С)хлорфторалкилом, -(2-6С)дифторхлоралкилом, -(2-6С)хлоргидроксиалкилом, -(1-6С)гидроксиалкилом, -(2-6С)дигидроксиалкилом, -(1-6С алкил)CN, -(1-6С алкил)SO₂NH₂, -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкилом), -(1-6С алкил)NH₂, -(1-6С алкил)NH(1-4С алкилом), -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)2, -(1-6С алкил)NHC(=O)O(1-4С алкилом), -(1-6С алкил)гетСус¹, -(1-6С алкил)гeтAr¹, гетАr², гетСус², -O(1-6С алкилом), который необязательно замещен галогеном, ОН или (1-4С)алкокси, -O(3-6С циклоалкилом), Сус¹, -(1-6С алкил)(3-6С циклоалкилом), -(1-6С алкил)(1-4С алкокси), -(1-6С гидроксиалкил)(1-4С алкокси), мостиковым 7-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным (1-6С)гидроксиалкилом, или мостиковым 7-8-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых атома азота;

или NR¹R² образует 4-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, ОН, CO₂H, (1-3С алкил)CO₂H, -O(1-6С алкила) и (1-6С)гидроксиалкила;

гетСус¹ является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, где гетСус¹ необязательно замещен оксо, ОН, галогеном или (1-6С)алкилом;

гетСус² является 6-членным углерод-связанным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, где гетСус² является необязательно замещенным F, SO₂NH₂, SO₂(1-3C алкилом) или галогеном;

гeтAr¹ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенным (1-4С)алкилом;

гетАr² является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 кольцевых атома азота, и необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-4С)алкила, (3-бС)циклоалкила, галогена и ОН;

Сус¹ является 3-6-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из -(1-4С алкил), -ОН, -ОМе, -CO₂H, -(1-4С алкила)ОН, галогена и CF₃;

Y является (i) фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкокси, -CF₃ -CHF₂, -O(1-4C алкил)гетСус³, -(1-4С алкил)гетСус³, -O(1-4С алкил)O(1-3С алкила) и -O(3-6С дигидроксиалкила), или (ii) 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим кольцевой гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -O(1-4С алкила), (1-4С)алкила и NH₂, или (iii) пирид-2-он-3-ильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена и (1-4С)алкила;

гетСус³ является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенным (1-6С)алкилом;

Х отсутствует или является -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- или -CH₂NR^d-;

R^d является Н или -(1-4С алкилом);

R³ является Н или -(1-4С алкилом);

каждый из R⁴ независимо выбран из галогена, -(1-4С)алкила, -ОН, -(1-4С)алкокси, -NH₂, -NH(1-4C алкила) и -CH₂OH; и

n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В одном варианте формулы I X выбран из любого из выше описанных значений, кроме отсутствующего.

В одном варианте формулы I X является CH₂.

Соединения формулы I включают соединения общей формулы Ia:

или их соли, где:

R¹ является Н или (1-6С алкилом);

R² является Н, (1-6С)алкилом, -(1-6С)фторалкилом, -(1-6С)гидроксиалкилом, -(2-6С)дигидроксиалкилом, -(1-6С алкил)CN, -(1-6С алкил)SO₂NH₂, -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкилом), -(1-6С алкил)NH₂, -(1-6С алкил)NH(1-4С алкилом), -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)₂, -(1-6С алкил)гетСус¹, -(1-6С алкил)гeтAr¹, гетАr², гетСус², -O(1-6С алкилом), -O(3-6С циклоалкилом), Сус¹, или мостиковым 7-членным циклоалкильным кольцом,

или NR¹R² образует 4-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, ОН, CO₂H и (1-3С алкил)CO₂H;

гетСус¹ является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, где гетСус¹ необязательно замещен оксо-группой;

гетСус² является 6-членным углерод-связанным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, где гетСус² является необязательно замещенным F, SO₂NH₂ или SO₂(1-3С алкилом);

гeтAr¹ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенным (1-4С)алкилом;

гетАr² является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 кольцевых атома азота, и необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-4С)алкила;

Сус¹ является 3-6-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителей, независимо выбранных из -(1-4С алкила), -ОН, -ОМе, -CO₂H и -(1-4С алкил)ОН;

Y является (i) фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкокси, -CF₃ -CHF₂, -O(1-4C алкил)гетСус³ и -O(1-4С алкил)O(1-3С алкила), или (ii) 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим кольцевой гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -O(1-4С алкила) и (1-4С)алкила;

гетСус³ является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

Х отсутствует или является -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- или -CH₂NR^d-;

R^d является Н или -(1-4С алкилом);

R³ является Н или -(1-4С алкилом);

каждый из R⁴ независимо выбран из галогена, -(1-4С)алкила, -ОН, -(1-4С)алкокси, -NH₂, -NH(1-4C алкила) и -СН₂ОН; и

n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В одном варианте формулы Ia X выбран из любого из выше описанных значений, кроме отсутствующего.

В одном варианте формулы Ia Х является СН₂.

В некоторых вариантах формулы I R¹ является водородом.

В некоторых вариантах формулы I R¹ является -(1-6С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил и изопропил. Конкретным примером является метил.

В некоторых вариантах формулы I R² является Н или -(1-6С)алкилом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является водородом. В одном варианте воплощения изобретения оба R² и R¹ являются водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является водородом, a R¹ является -(1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из -(1-6С)алкила, -(1-6С)фторалкила, -(1-6С)дифторалкила, -(1-6С)трифторалкила, -(1-6С)хлоралкила, -(2-6С)хлорфторалкила, -(2-6С)хлоргидроксиалкила, -(1-6С алкил)СН, -(1-6С алкил)SO₂NH₂, и -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкила).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила и трет-бутила. Конкретные примеры включают метил, этил, изопропил и трет-бутил. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)алкилом, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)алкилом, и R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из -(1-6С)фторалкила, -(1-6С)дифторалкила, -(1-6С)трифторалкила, -(1-6С)хлоралкила, -(2-6С)хлорфторалкила, -(2-6С)хлоргидроксиалкила, -(1-6С алкил)CN, -(1-6С алкил)SO₂NH₂, и -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкила).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из -(1-6С)фторалкила, -(1-6С алкил)СН -(1-6С алкил)SO₂NH₂, и -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкила).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)фторалкилом. Конкретным примером является -С(СН₃)₂CH₂F. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)фторалкилом, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)фторалкилом, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)дифторалкилом. Примеры включают -CHF₂ и -CH₂CHF₂. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)дифторалкилом, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)дифторалкилом, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)трифторалкилом. Примеры включают CF₃, CH₂CF₃ и СН(СН₃)CF₃. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)трифторалкилом, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)трифторалкилом, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлоралкилом. Примеры включают CH₂CH₂Cl. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлоралкилом, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлоралкилом, и R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлорфторалкилом. Примеры включают CH₂CHFCH₂Cl. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлорфторалкилом, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)хлорфторалкилом, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)дифторхлоралкилом. Примеры включают -CH₂CF₂CH₂Cl. В одном варианте R² является -(1-6С)дифторхлоралкилом, a R¹ является Н. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)дифторхлоралкилом, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(2-6С)хлоргидроксиалкилом. Примеры включают -СН₂СН(ОН)CH₂Cl. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(2-6С)хлоргидроксиалкилом, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(2-6С)хлоргидроксиалкилом, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, -С(СН₃)₂CH₂F, -CHF₂, -CH₂CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, СН(СН₃)CF₃, CH₂CH₂Cl, CH₂CHFCH₂Cl и -CH₂CF₂CH₂Cl.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из метила, этила, пропила, изопропила, -CF₃ и -CH₂CF₃.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)гидроксиалкилом или -(2-6С)дигидроксиалкилом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С)гидроксиалкилом. Примеры включают -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -СН₂СН(ОН)СН₃, -С(СН₃)₂CH₂OH, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)CH₂OH, -СН₂С(СН₃)₂CH₂OH, -СН(CH₂OH)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН₃)CH₂OH и -СН(CH₂OH)С(СН₃)₃. Конкретным примером является -CH₂CH₂OH. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)гидроксиалкилом, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С)гидроксиалкилом, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(2-6С)дигидроксиалкилом. Примеры включают -СН₂СН(ОН)CH₂OH, -С(СН₃)(CH₂OH)₂, -СН(CH₂OH)₂ и -СН(CH₂OH)(СНОНСН₃). Конкретные примеры включают -СН₂СН(ОН)CH₂OH и -С(СН₃)(CH₂OH)₂. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(2-6С)дигидроксиалкилом и R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(2-6С)дигидроксиалкилом, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)CN. Конкретные примеры включают -CH₂CN и -С(СН₃)₂СН. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)CN, а R¹ является водородом. В одном варианте R² является -(1-6С алкил)CN, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)SO₂NH₂. Конкретным примером является -CH₂CH₂SO₂NH₂. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)SO₂NH₂, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)SO₂NH₂, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкилом). Конкретные примеры включают -CH₂CH₂NHSO₂CH₃ и -С(СН₃)₂CH₂NHSO₂CH₃. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкилом), а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHSO₂(1-3С алкилом), a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из -(1-6С алкил)NH₂, -(1-6С алкил)NH(1-4С алкила) и -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)₂.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH₂. Примеры включают -СН₂С(СН₃)₂NH₂ и -CH₂CH₂CH₂NH₂. Конкретным примером является -СН₂С(СН₃)₂NH₂. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH₂, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH₂, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH(1-4С алкилом). Примеры включают группы, имеющие формулу -(1-4С алкил)NHCH₃. Конкретным примером является -С(СН₃)₂NHCH₃. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH(1-4С алкилом), a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NH(1-4С алкилом), а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является группой формулы -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)₂. Примеры включают группы, имеющие формулу -(1-4С алкил)N(СН₃)₂. Особое значение имеет -(1-6С алкил)NMe₂. В одном варианте воплощения изобретения R² является группой формулы -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)₂, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является группой формулы -(1-6С алкил)N(1-4С алкил)₂, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHC(=O)O(1-4С алкилом). Примеры включают CH₂CH₂CH₂NHC(=O)ОС(СН₃)₃. В одном воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHC(=O)O(1-4С алкилом), и R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)NHC(=O)O(1-4С алкилом), а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² выбран из -(1-6С алкил)гетСус¹ и -(1-6С алкил)гeтAr¹.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетСус¹. Примеры гетСус¹ колец включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и имидазолидинил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из оксо, ОН, галогена и (1-6С)алкила. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетСус¹ является морфолинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или имидазолидин-2-оном, необязательно замещенным ОН, галогеном или (1-6С)алкилом. Примеры -(1-6С)алкильной группы включают метилен, этилен, диметилэтилен и т.п.

Примеры R², представленного -(1-6С алкил)гетСус¹, включают структуры:

В некоторых вариантах воплощения изобретения R², представленный -(1-6С алкил)гетСус¹, включает структуры:

В некоторых вариантах воплощения изобретения гетСус¹ является морфолинилом или имидазолидин-2-оном.

В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетСус¹, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетСус¹, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетAr¹. Примеры гетАr¹ включают фуранильные, пиразолильные и имидазолильные кольца, которые необязательно замещены -(1-4С алкилом), например, метилом. Примеры -(1-6С)алкильной группы включают метилен, этилен, диметилметилен и т.п. Примеры R², представленного -(1-6С алкил)гетAr¹, включают структуры:

.

Конкретные значения R², представленные -(1-6С алкил)гетAr¹, включают структуры:

.

В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетAr¹, а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -(1-6С алкил)гетAr¹, a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является гетАr². Примеры гетАr² включают пиридильные, пиразолильные и имидазолильные кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, (3-6С)циклоалкила, галогена и ОН. Конкретные примеры заместителей гетАr² включают метил, этил, изопропил, циклопропил, фтор и гидрокси. Конкретные примеры гетАr² включают структуры:

.

В некоторых вариантах воплощения изобретения гетАr² является пиридильным или пиразолильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -(1-4С)алкила, например, одной или более метильных групп, например, 1 или 2 метильных групп. Конкретные примеры гетАr² включают структуры:

В одном варианте воплощения изобретения R² является гетАr², a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является гетАr², a R¹ является -(1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является гетСус². Примеры гетСус² включают пиперидинильные и тетрагидропиранильные кольца, необязательно замещенные F, SO₂NH₂ или SO₂(1-3C алкилом). Конкретные примеры R², представленного гетСус², включают структуры:

.

В одном варианте воплощения изобретения R² является гетСус², а R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является гетСус², а R¹ является -(1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -O(1-6С алкилом), который необязательно замещен галогеном, ОН или (1-4С)алкокси. Примеры включают -ОМе, -OEt, -OCH₂CH₂OC(СН₃)₃, -OCH₂CH₂Br, -OCH₂CH₂Cl и -OCH₂CH₂OH. В одном варианте воплощения изобретения R² является -O(1-6С алкилом), который необязательно замещен галогеном, ОН или (1-4С)алкокси, a R¹ является водородом. В одном варианте R² является -O(1-6С алкилом), который необязательно замещен галогеном, ОН или (1-4С)алкокси, а R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах R² является -O(1-6С алкилом). Конкретные примеры включают ОМе и OEt.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -O(3-6С циклоалкилом). Конкретным примером является циклопропокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является -O(3-6С циклоалкилом), a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является -O(3-6С циклоалкилом), a R¹ является (1-6С алкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является -O(1-6С алкилом) или -O(3-6С циклоалкилом).

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является Сус¹ или мостиковым 7-членным циклоалкильным кольцом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является Сус¹, где Сус¹ является 3-6-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -(1-4С алкила), -ОН, -ОМе, -СО₂Н, -(1-4С алкил)ОН, галогена и CF₃. В одном варианте воплощения изобретения Сус¹ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, -ОН, -ОМе, -CO₂H, CH₂OH, СН₂СН₂ОН и CF₃. В некоторых вариантах воплощения изобретения R² является Сус¹, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из -(1-4С алкила), -ОН, -ОМе, -CO₂H и -(1-4С алкил)ОН, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, -ОН, -СН₂ОН и -CO₂H. В одном варианте воплощения изобретения Сус¹ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, -ОН, -CH₂OH и -СО₂Н. В одном варианте воплощения изобретения Сус¹ необязательно замещен одним или двумя из указанных заместителей. Примеры R², представленного Сус², включают структуры:

.

Конкретные примеры R², представленного Сус², включают структуры:

.

В одном варианте формулы I Cyc¹ является 3-, 4- или 5-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -(1-4С алкила), -ОН, -ОМе, -CO₂H, -(1-4С алкил)ОН, галогена и CF₃.

В одном варианте формулы I Cyc¹ является 3-, 4- или 5-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -(1-4С алкила), -ОН, -ОМе, -CO₂H и -(1-4С алкил)ОН.

В одном варианте воплощения изобретения R² является циклопропилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² выбран из структур:

.

В одном варианте воплощения изобретения R² является Сус¹, a R¹ является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R² является Сус¹, a R¹ является -(1-6С алкилом).

В одном варианте воплощения изобретения R² является 3-, 4- или 5-членным циклоалкильным кольцом, необязатель