Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения

Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенным гранулированным фармацевтическим препаратам, а также улучшенным способам и применению аппарата для приготовления гранул. Такого способы являются особенно полезными для изготовления твердых пероральных дозированных фармацевтических препаратов, например таких, которые содержат гранулы, включающие активный фармацевтический ингредиент, скорость высвобождения которого необходимо определять заранее (контролируемое), и которые являются особенно подходящими для получения гранул, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Предшествующий уровень техники

Многие лекарственные средства обычно используют в гранулированной форме для приготовления медицинских композиций, например твердых пероральных лекарственных форм. Кроме лекарственного средства гранулы могут содержать эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, разбавители или разрыхлители. На гранулы, содержащие активные фармацевтические ингредиенты (АФИ), после гранулирования может быть нанесено покрытие. Посредством тщательного выбора покрытия возможно контролировать, как быстро и в какой части пищеварительной системы высвобождать лекарственное средство. В дополнение к нанесению покрытия, важным является контролирование физических характеристик гранул, таких как размер, шероховатость, морфология и пористость, поскольку эти параметры по меньшей мере частично определяют количество покрытия, подлежащее использованию.

Существует несколько подходов к производству гранул с желаемыми свойствами. Эти подходы, как правило, включают исходную стадию изготовления гранул с последующей разовой операцией, направленной на сортировку полученных гранул согласно размеру с целью получения гранул только в требующемся диапазоне размеров. Грануляты можно производить или наращиванием частиц из начальной затравки, или разрушением более крупного материала на частицы более мелкого размера. Часто имеющие форму цилиндра гранулы подвергают процессу сферонизации, который дает имеющие сферическую форму частицы, то есть частицы, которые, например, могут вращаться случайным образом, поскольку более не существует единственная ось, вокруг которой частица может вращаться. Несферонизированная, имеющая цилиндрическую форму гранула отличается наличием единственной оси, вокруг которой эта гранула может вращаться. В данной области техники сферонизированные гранулы могут также называться пеллетированными гранулами или пеллетами. Существуют аппараты, специально предназначенные для сферонизации или пеллетирования гранул.

Типичные операции, применяющиеся в сортировке гранул (сферонизированных или нет), представляют собой псевдоожиженные слои или различные типы сит. Однако используемые в настоящее время процедуры страдают от ряда недостатков, которые будут обсуждаться ниже.

В WO 2001/03089 описаны устройства для сортировки фармацевтических частиц на основе принципов псевдоожижения. Корпусные камеры, используемые в этих устройствах, снабжены вращающимися фильтрами, предназначенными для удержания частиц крупнее желаемого минимума, в то время как вращение частей фильтра предотвращает засорение фильтра (нежелательными) мелкозернистыми частицами, неизбежно образующимися во время процесса изготовления. Применение псевдоожиженных слоев для разделения частиц является преимущественно полезным для разделения частиц с соотношением геометрических размеров, близким к 1, так как частицы имеют тенденцию присоединяться к псевдоожиженному потоку таким образом, чтобы минимизировать трение, то есть более длинные частицы, как правило, не могут быть эффективно отделены от более коротких частиц с соизмеримой шириной.

В US 2004/0033266 раскрыты способы получения фармацевтических частиц, так называемых мономодальных распределений по размеру. Это достигается обработкой ультразвуком крупных агломерированных частиц, расположенных на сите с размером отверстия ячейки, определяющим предназначенный размер частицы. Обработка ультразвуком разрушает агломераты на более мелкие частицы, которые затем проходят через отверстия и собираются на другом сите с более мелкими отверстиями. Эти способы оптимально подходят для кристаллических агломератов, которые удерживаются вместе электростатическими взаимодействиями. Такие способы гораздо меньше подходят для более сложных типов частиц или гранулятов, или частиц или гранулятов с соотношением геометрических размеров, значительно отличающимся от 1.

В US 2005/0269433 раскрыты комплексные способы производства гранул из сухих порошков. Грануляты, произведенные на начальной стадии способа, размалывают и сортируют в промежуточном, полусухом состоянии, что является выгодным, когда этот промежуточный продукт разделяют по размерам с помощью решета или сита. Однако разделение по размеру через сита имеет проблему, подобную проблеме псевдоожиженных слоев: частицы могут проходить через отверстия, если их наименьшие размеры меньше размеров отверстий, и все частицы, кроме очень длинных, будут в конечном итоге проходить через сито. Таким образом, способы просеивания не обеспечивают отделение частиц с соотношением геометрических размеров от среднего до высокого от частиц с низким соотношением геометрических размеров.

Некоторые предшествующие способы получения содержащих лекарственное средство гранул, такие как способы, описанные в заявке WO 2003/032952, основываются на экструзии влажной массы, содержащей лекарственное средство и подходящее связующее вещество, через сито с желаемым размером отверстий с последующей сушкой и размолом с получением гранулята. Затем обычно выполняют разделение согласно размеру, используя сита. Сита располагают с возможностью механической вибрации для увеличения вероятности того, что длинные гранулы будут проходить сито при движении через сито в направлении их длины. Отмечается, что в способе этого типа просеянные грануляты в результате имеют, как правило, относительно широкое распределение гранул по длине. Такой феномен обусловлен отмеченными выше характеристиками способов просеивания. Тем не менее, эти распределения, как правило, рассматриваются специалистами в данной области техники в качестве приемлемого ограничения. Так как сито не может отделять гранулы на основании их длины, отсюда следует, что эффективными являются распределения по ширине. В течение долгого периода время это не было признано в данной области.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат, содержащий гранулы, каждая из которых содержит активный фармацевтический ингредиент и каждая из которых имеет заранее определенную ось и один и тот же заранее определенный профиль поперечного сечения, где по меньшей мере 80% по количеству таких гранул, предпочтительно 85%, наиболее предпочтительно 90% имеет соотношение геометрических размеров менее 2,2, предпочтительно менее 2,1, наиболее предпочтительно менее 2. Следует понимать, что каждое из этих процентных содержаний включает процентные содержания в пределах плюс/минус 10%. Поэтому термин «по меньшей мере 80%» считают включающим 70%. Возможно, что каждая из таких гранул содержит один и тот же активный фармацевтический ингредиент.

Далее, возможно также, что такие гранулы образуют по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

Вышеуказанные гранулы считаются несферонизированными.

Считается, что сферонизированные гранулы имеют сфероподобную форму и характеризуются отсутствием острых углов или кромок. Чаще всего сферонизированная гранула вращается случайным образом, поскольку у нее не существует та единственная ось, только вокруг которой гранулы могут вращаться. Несферонизированные гранулы характеризуются наличием острых углов или кромок в такой степени, что вращение вокруг более чем одной оси является невозможным.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где по меньшей мере 80% по количеству таких гранул, предпочтительно 90%, наиболее предпочтительно 95% имеют соотношение геометрических размеров более 0,7, предпочтительно более 0,9, наиболее предпочтительно более 1,0. Также предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где такие гранулы имеют медианное соотношение геометрических размеров выше 1,0, предпочтительно выше 1,1, наиболее предпочтительно выше 1,2, и ниже 1,7, предпочтительно ниже 1,6, наиболее предпочтительно ниже 1,5. Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где такие гранулы имеют диапазон соотношения геометрических размеров менее 0,9, предпочтительно менее 0,8, более предпочтительно менее 0,7, еще более предпочтительно менее 0,6, наиболее предпочтительно менее 0,5.

Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно из числовых описаний, предложенных выше, относилось ко всем гранулам препарата или, где применимо, по меньшей мере к тем, которые имеют соотношение геометрических размеров более 1.

В каждом случае такие воплощения способны проявлять более регулируемый и воспроизводимый профиль растворения, то есть значительное большинство гранул растворяется в течение установленного временного окна после погружения в растворитель, и меньшая часть гранул растворяется за пределами данного окна. Такие воплощения могут высвобождать большую часть их активного ингредиента после четко определенного интервала и, таким образом, особенно подходят для приложений, где требуется четко определенное высвобождение после погружения в растворитель, такое как в пероральных дозированных фармацевтических средствах.

Кроме того, фармакологи предпочитают иметь дело с четко определенным и предпочтительно узким распределением соотношения геометрических размеров с тем, чтобы легче было моделировать последующую обработку, транспортировку и тому подобное, и чтобы присутствовало меньше флуктуации, которые могли бы иначе быть вызваны некоторыми из особо крупных (или мелких) гранул в хвостах распределения.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где наименьший размер поперечного сечения составляет от 0,25 мм до 2,5 мм, предпочтительно от 0,5 мм до 2 мм, наиболее предпочтительно от 0,6 мм до 1,8 мм. В самом подходящем воплощении наименьший размер поперечного сечения фиксируется как 0,95 мм.

Такие воплощения являются особенно подходящими для получения удобных дозированных форм, включая пероральные дозированные формы, такие как таблетки, саше и заполненные капсулы.

Возможные лекарственные формы, которые предусмотрены данной заявкой, представляют собой, в дополнение к упомянутым выше гранулам, таблетки, капсулы, саше или пилюли. Гранулы можно использовать как таковые в качестве предпочтительной лекарственной формы, ими можно заполнять капсулы или саше, либо можно их дополнительно прессовать в таблетки или пилюли.

Кроме того, лекарственные формы, которые также охватываются данной заявкой, представляют собой напитки или сиропы, эликсиры, настойки, суспензии, растворы, гидрогели, пленки, пастилки, жевательные резинки, перорально распадающиеся таблетки, жидкости для полоскания рта, зубную пасту, бальзамы для губ, медицинские шампуни, суспензии наносфер и таблетки, содержащие микросферы, а также аэрозоли, ингаляторы, небулайзеры, дымящиеся порошковые формы или порошковые формы со свободной основой и лекарственные формы для местного применения, подобные кремам, гелям, линиментам или бальзамам, лосьонам, мазям, ушным каплям, глазным каплям и кожным пластырям.

Кроме того, охватываются суппозитории, которые можно применять, например, ректально или вагинально. Все эти лекарственные формы хорошо известны специалисту в данной области техники.

Предпочтительные лекарственные формы согласно настоящему изобретению представляют собой гранулы, гранулы с оболочкой, таблетки, пеллеты, суппозитории и эмульсии. Еще более предпочтительными являются гранулы и таблетки.

Наиболее предпочтительные воплощения настоящего изобретения представлены гранулами, либо как таковыми, либо заполняющими, например, саше или капсулу, или гранулами, перерабатываемыми затем в таблетку или пилюлю. Все гранулы по настоящему изобретению могут быть в дальнейшем обработаны (например растворены) непосредственно перед введением с получением любой из вышеупомянутых лекарственных форм.

Далее в данном описании обращается внимание на описание "гранул". Однако всякий раз, когда делают ссылку на "гранулы", данный термин будет охватывать также все возможные лекарственные формы, которые известны специалисту в данной области техники, и в частности также и те, которые были упомянуты выше.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы содержат один или более активных фармацевтических ингредиентов и, возможно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие вещества и так далее.

Гранулы по настоящему изобретения могут содержать любой возможный активный ингредиент, который должен быть приготовлен в виде фармацевтической композиции. Так как настоящее изобретение касается, в частности, обеспечения улучшенных свойств получающихся гранул независимо от используемого действующего фармацевтического ингредиента, изобретение не зависит от выбора действующего активного ингредиента.

В качестве примера, возможные активные ингредиенты в этом контексте могут быть выбраны из противовоспалительных соединений, противораковых соединений, противодиабетических соединений, сердечнососудистых соединений, таких как соединения для лечения высокого кровяного давления, антибиотиков, соединений для лечения бесплодия и соединений для лечения нейродегенеративных расстройств.

В особенно предпочтительном воплощении активный ингредиент представляет собой ингредиент, который должен доставляться при помощи регулируемого, например отсроченного высвобождения. То есть гранулы по настоящему изобретению, содержащие такой активный ингредиент, могут быть обеспечены покрытием, или по меньшей мере некоторое количество таких гранул может быть обеспечено покрытием. Таким образом, в предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на гранулы с покрытием и, в частности, на гранулы, содержащие активные ингредиенты, которые должны высвобождаться регулируемым образом, в соответствии с чем эти гранулы имеют покрытие.

Более предпочтительно это покрытие представляет собой фармакологически приемлемое покрытие, и особенно предпочтительно, чтобы это покрытие представляло собой энтеросолюбильное покрытие, покрытие пролонгированного высвобождения или покрытие отсроченного высвобождения; все такие покрытия хорошо известны специалисту в данной области техники.

В качестве примеров, но никоем образом не ограничивая настоящее изобретение, активные ингредиенты, которые могут быть предложены в таких гранулах для регулируемого высвобождения, содержащих покрытие, можно выбирать из натеглинида (Starlix®), метопролола (Seloken ZOK®) и эзомепразола (Nexium®).

Еще более предпочтительно настоящее изобретение охватывает ингредиенты, которые представляет собой противовоспалительные фармацевтические ингредиенты. Особенно предпочтительные представляют собой аминосалициловую кислоту или ее фармакологические приемлемые соли или эфиры, охватываемые таким образом объемом данной формулы изобретения. Кроме того, еще предлагаются предпочтительные воплощения изобретения, где аминосалициловая кислота представляет собой 5'-аминосалициловую кислоту (5-ASA). Этот фармацевтический продукт часто называют PENTASA, таблетка которого (500) может, например, содержать 500 мг 5-ASA. Немедицинские ингредиенты представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, стеарат магния, повидон и тальк.

В таком контексте всякий раз, когда ниже делается ссылка на "фармацевтический ингредиент" или "активный ингредиент", следует отметить, что оба термина можно использовать взаимозаменяемо; оба всегда охватывают возможность использования их фармакологически приемлемой соли или эфира.

Такие воплощения являются выгодными в улучшении целостности дозированной формы при изготовлении, хранении и применении.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где фармацевтические препарат является подходящим для лечения воспалительного заболевания кишечника. Кроме того предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где фармацевтический препарат является подходящим для лечения язвенного колита, болезни Крона, диспепсии, высокого кровяного давления, диабета I или II типа, нейродегенеративных расстройств, воспалительных расстройств, сердечнососудистых расстройств или рака. Как упомянуто выше, любой активный ингредиент может быть приготовлен в виде фармацевтического препарата по настоящему изобретению; таким образом, активный ингредиент не ограничивает его объем, который определяется только объемом формулы изобретения.

Такие воплощения обладают особенной полезностью и проявляют улучшенные свойства при сравнении с другими обычно имеющимися в продаже средствами для лечения таких состояний.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы прессуют в таблетку. Предлагаются другие предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы помещают внутрь саше. Кроме того предлагаются другие предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы помещают внутрь капсулы.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предлагается способ производства фармацевтического препарата, включающий стадии:

производства гранул, имеющих заранее определенный профиль поперечного сечения и заранее определенную ось; сортировки гранул по меньшей мере в одну фракцию согласно их соотношению геометрических размеров; и отбора для дальнейшей обработки гранул в заданной фракции или заданных фракциях. Стадию сортировки гранул осуществляют пропусканием гранул через сепаратор по длине.

Такие воплощения способны производить гранулы, которые являются несферонизированными и которые обладают более регулируемым и воспроизводимым профилем растворения и поэтому особенно подходят для приложений, где требуется четко определенное высвобождение после погружения в растворитель, такое как в пероральных дозированных фармацевтических средствах.

Гранулы могут составлять по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую образованные в ней полости, где эта поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула на этой поверхности при наличии заранее определенного соотношения между размерами данной полости и длиной гранулы выпадает и отсортировывается в заданную фракцию.

Такие воплощения особенно эффективны для быстрого и эффективного достижения требующихся распределений гранул в лабораторных и производственных масштабах. Такие воплощения способны также обеспечивать не периодический, а непрерывный процесс и могут обеспечивать улучшение выхода и сокращение времени осуществления способа.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы получают посредством: пропускания гомогенизированной влажной массы через экструдирующее сито, имеющее сформированные в нем отверстия с заранее определенными размерами; и измельчения экструдированной массы с образованием гранул.

Такие воплощения удобны для организации в промышленных масштабах и дают возможность определять четко определенное соотношение геометрических размеров.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где поверхность представляет собой цилиндр, заранее заданная кривая представляет собой окружность с центром на оси цилиндра, а резервуар для сбора гранул, подлежащих сортировке в заданную фракцию, расположен вне оси цилиндра.

Такие воплощения возможно применять к большим количествам гранул без необходимости больших площадей для размещения оборудования.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения цилиндр настраивают так, чтобы он вращался со скоростью менее 1 оборота в секунду. Предлагаются предпочтительные воплощения настоящего изобретения, имеющие внутренний диаметр от 10 см до 200 см. Предлагаются особенно предпочтительные воплощения, где цилиндр настраивают так, чтобы он вращался со скоростями периферической поверхности менее 1 м/с.

Такие воплощения способны обеспечивать особенно улучшенное распределение соотношения геометрических размеров гранул, и могут также сокращать время, в течение которого достигается предпочтительное распределение соотношения геометрических размеров для конкретного количества гранул.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения каждая полость на поверхности пригодна для приема одной гранулы заранее определенных размеров.

Такие воплощения способны особенно эффективно извлекать четко определенные фракции гранул.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, затем снова измельчают и потом снова сортируют согласно их соотношению геометрических размеров. Предлагаются особенно предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, снова сортируют таким же образом, что и сортировка гранул на более ранней стадии сортировки.

Такие воплощения дают возможность снижения отходов и улучшения приемлемого выхода, и в особенно предпочтительных воплощениях допускают такое улучшение выхода без значительного увеличения площадей для размещения аппарата.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается применение сепаратора по длине в способе производства фармацевтического препарата, где применение происходит во время отбора гранул, каждая из которых имеет заранее определенную ось и один и тот же заранее определенный профиль поперечного сечения, и из которых по меньшей мере некоторое количество содержит активный фармацевтический ингредиент. Предпочтительно каждая из гранул содержит активный фармацевтический ингредиент, и еще более предпочтительно, чтобы активный фармацевтический ингредиент был одним и тем же для всех гранул. Гранулы представляют собой несферонизированные гранулы. В предпочтительном воплощении способ производства фармацевтического препарата включает нанесение покрытия на выбранные гранулы так, чтобы активный фармацевтический ингредиент высвобождался с заранее определенной скоростью. Предпочтительно сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую ряд идентично предварительно сформированных в ней полостей. Каждая полость пригодна для приема одной гранулы. Поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула, сначала находящаяся в полости, выпадает из этой полости в определенном положении на этой заранее заданной кривой. Такое положение зависит от длины соответствующей гранулы. Использование этого конкретного сепаратора по длине делает возможным эффективный и прямой путь отделения гранул, имеющих длину короче заранее определенной длины. Возможно установить заранее определенную длину так, чтобы отобранные гранулы вероятно больше не раздроблялись на более мелкие гранулы. Таким образом, величина общей площади поверхности гранул является стабильной в том смысле, что она не будет в значительной степени меняться во время дальнейшей обработки. На этом основании возможно наносить покрытие на крупную партию отобранных гранул, так что покрытие будет иметь заранее определенную толщину и скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента можно будет точно регулировать.

Отобранные гранулы могут составлять по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

Краткое описание графических материалов

Чтобы лучше понять заявленное изобретение и показать, как оно может быть осуществлено, будут делаться ссылки, только в качестве примера, на прилагаемые графические материалы, содержание которых описано в следующих далее абзацах.

На Фиг.1 показаны схематические изображения примера сепаратора по длине, демонстрирующие:

а) принцип работы (в поперечном сечении);

б) увеличенный сегмент сепаратора, показанного на (а); и

в) пример, показывающий коллектор, здесь в форме лотка, включающий верхнюю стационарную часть, принимающую отобранные гранулы, и слегка наклоненную нижнюю вибрирующую часть, транспортирующую отобранные гранулы к выходу.

На Фиг.2 представлены распределения гранул по длине подсчетом двух партий гранул 5-ASA без покрытия согласно протоколу измерения, приведенному ниже (левая ось: относительное распределение; правая ось: кумулятивное распределение).

Фиг.3 иллюстрирует распределения гранул по длине для гранул 5-ASA, отделенных в сепараторе с цилиндрами с полостями:

а) диаметр 1500 мкм (PTD-X05-255=фракция в цилиндре; PTD-X05-254=фракция в лотке);

б) диаметр 1750 мкм (PTD-X05-257=фракция в цилиндре; PTD-X05-256=фракция в лотке); и

в) диаметр 2000 мкм (PTD-X05-259=фракция в цилиндре; PTD-X05-258=фракция в лотке), соответственно (левая ось: относительно распределения; правая ось: кумулятивное распределение).

На Фиг.4 показаны фотографии гранул, сортированных с помощью сепаратора с цилиндром с полостями, где (а) представляет собой фракцию лотка, а (б) - фракцию вращающегося цилиндра.

На Фиг.5 показаны распределения гранул по длине для:

а) текущего производства; и

б) гранул, полученных с помощью сепаратора с цилиндром с полостями, используя цилиндр с размером полостей 2000 мкм, которые имеют каплеобразную форму (левая ось: относительное распределение; правая ось: кумулятивное распределение).

На Фиг.5А сплошные линии представляют распределения гранул по длине до устройства для нанесения покрытия; пунктирные линии представляют распределения гранул по длине после нанесения покрытия.

На Фиг.5Б пунктирные линии представляют распределения гранул по длине до устройства для нанесения покрытия; сплошные линии представляют распределения гранул по длине после нанесения покрытия. Пунктирная вертикальная линия указывает иллюстративный желаемый максимальный размер гранул, 2000 мкм.

Фиг.6А представляет собой график распределения вероятностей, где сравнивается распределение данных растворения в момент 90 минут сравнительного образца гранул с покрытием ("PENTASA таблеточные гранулы") и образца отсортированных гранул с покрытием, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением ("PENTASA 95% саше").

На Фиг.6Б показано представление статистической значимости способом "критерия Фишера" для распределения данных, показанных на Фиг.6а.

На Фиг.7 показано распределение соотношения геометрических размеров образца фракционированных и нефракционированных гранул композиций PENTASA вместе со сравнительными данными для гранул из Примера 5.

Подробное описание изобретения

Не желая быть связанными любой конкретной теорией или объяснением преимуществ настоящего изобретения, в процессе создания настоящего изобретения было отмечено, что гранулы, содержащие активный фармацевтический ингредиент, имеют тенденцию разламываться во время процесса покрытия оболочкой, особенно когда гранулы имеют относительно большое соотношение геометрических размеров. Можно легко вообразить, что длинная, имеющая форму стержня гранула, которая обладает высоким соотношением геометрических размеров, будет иметь тенденцию разламываться поперек длинного направления во время дальнейшей обработки. Такое поведение является свойством геометрии и особенно соотношения геометрических размеров, при условии что основные размеры гранулы гораздо крупнее микроструктуры гранулы. С другой стороны, короткие гранулы (соотношение геометрических размеров менее 1) имеют тенденцию к истиранию на кромках и торцах во время обработки до чуть более сферической конфигурации. Однако не считают, что такое истирание, также называемое изнашиванием от трения, является формой сферонизации, так как гранулы не достигают стадии, на которой становятся доступными больше направлений для вращения, или на которой доминирующая заранее определенная ось и/или поперечное сечение не являются различимыми. Гранулы по-прежнему имеют кромкоподобные структуры.

Несмотря на то что некоторые авторы определяют соотношение геометрических размеров как отношение самого длинного к самому короткому размеру, или самого короткого к самому длинному размеру, при рассмотрении экструдированной гранулы, имеющей заранее определенную ось (например ось экструзии) и определенное поперечное сечение (например поперечное сечение экструзии), наиболее полезно определять соотношение геометрических размеров в терминах отношения длины гранулы вдоль ее заранее определенной оси, то есть оси экструзии, и наименьшего размера поперечного сечения (диаметра в случае частиц, имеющей круглое поперечное сечение). В данной заявке авторы изобретения используют это определение, так как оно представляет собой соотношение между этими размерами, то есть, как считается, имеет наибольшее влияние на характеристики ломкости. Настоящее изобретение, однако, имеет применение помимо экструдированных гранул, к любым аналогичным образом сформированным гранулам.

Обычно, экструдированные гранулы и аналогичным образом сформированные гранулы имеют различаемую ось, например ось вращательной или зеркальной симметрии, вдоль которой поперечное сечение, перпендикулярное к этой оси, является по существу одинаковым, за исключением разбитых углов или незначительных изменений в процессе изготовления, или даже незначительного заострения гранулы на одном или или обоих концах. Она является обычно осью экструзии в экструдированных гранулах. В любых подобных насыпных гранулах, ее также можно определить как ось, перпендикулярный к которой доминирующий профиль поперечного сечения является по существу одинаковым с таковым для других гранул. Таким образом, несмотря на то, что гранулы могут индивидуально варьировать по длине вдоль такой оси, все они будут иметь по существу одинаковые перпендикулярные к ней поперечные сечения.

Термин "аналогичным образом сформированные гранулы" охватывает гранулы, которые имеет характеристики экструдированных гранул в терминах заранее определенной оси и идентичного заранее определенного профиля поперечного сечения, даже если эти гранулы получают способом, который отличается от экструзии. Методика формования может, например, фиксировать заранее определенную ось и заранее определенный профиль поперечного сечения на длинной грануле, которая после ее изготовления может фрагментироваться на более короткие гранулы таким же образом, как это делают экструдированные гранулы.

Термин "заранее определенная ось" можно рассматривать как относящийся к оси, фиксированной на грануле, подлежащей формированию, даже еще до образования гранулы. Ось является заранее определенной в том смысле, что она определяется аппаратом, используемым для формирования очень длинного материала, подобного волокну, перед его разделением на гранулы. Заранее определенная ось может, таким образом, быть определена как ось, фиксированная на грануле, подлежащей формированию, до ее образования в процессе гранулирования. Форма также фиксирует ось на грануле до фактического образования гранулы.

Аналогичную точку зрения можно применить к термину "заранее определенный профиль поперечного сечения". Его фиксируют на грануле до ее образования в процессе гранулирования аппаратом, используемым для формирования очень длинного, подобного волокну материала, что происходит при фрагментации этого материала на гранулы.

Ясно, что гранулы, подвергнутые процессу сферонизации, больше не представляют собой гранулы, имеющие заранее определенный профиль поперечного сечения.

Особенно полезно в рассмотрении общей идеи данной заявки считать гранулы, имеющие заранее определенную ось и одинаковый заранее определенный профиль поперечного сечения, гранулами, имеющими заранее определенную ось и перпендикулярный к этой оси одинаковый заранее определенный профиль поперечного сечения по меньшей мере в трех аксиально разделенных положениях вдоль этой оси. Принимая такое определение, можно успешно достигать преимуществ изобретения, гарантируя в то же время, что гранулы с незначительными деформациями и неровностями входят в объем настоящего изобретения, а гранулы, которые являются по существу сферическими или имеющими неправильную форму, исключены из определения.

Если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является большим, гранулы имеют геометрию стержневого, призматического или цилиндрического типа, и считается, что приложенные силы стремятся сломать гранулу в некоторой точке вдоль этой оси, уменьшая ее длину, но по существу не оказывая воздействие на ее поперечное сечение. С другой стороны, если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является небольшим, считается, что приложенные силы стремятся истереть или разрушить гранулу, изменяя ее поперечное сечение. Если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является близким или меньше единицы, считается, что вероятность того, что приложенные силы сломают гранулу вдоль этой оси, становится низкой или минимальной, и истирание и раздробление могут стать доминирующим типом разрушения.

Таким образом, определение соотношения геометрических размеров, как приведено выше, считают как очень полезным для описания настоящего изобретения и понимания его характера, так и полностью согласующимся с соотношениями геометрических размеров менее 1, которые не определены в других менее полезных определениях соотношения геометрических размеров. Однако когда длина больше самого большого размера поперечного сечения, это определение соотношения геометрических размеров становится идентичным альтернативному определению в виде наибольшего размера разделенного на наименьший размер.

С одной стороны, фрагментация гранул во время нанесения покрытия увеличивает общую поверхность, подлежащую нанесения покрытия. Следовательно, если используют конкретное количество покрывающей жидкости, вычисленное для достижения конкретной толщины оболочки, получающаяся толщина оболочки уменьшается. С другой стороны, если фрагментация гранул происходит в конце процесса нанесения покрытия, то вновь образованные поверхности гранул имеют тенденцию к получению только небольшого количества покрытия или к отсутствию покрытия, и поэтому общие свойства растворения гранул будут отклоняться от тех, для которых вычисляли количество покрывающей жидкости. Кроме того, профиль растворения, вероятно, становится более быстрым и менее четко определенным в том смысле, что некоторые гранулы будут хорошо растворяться раньше других, поскольку эти гранулы, получившие меньшее количество покрытия на только что образованную поверхность, будут растворяться быстрее. Такие гранулы в пероральных лекарственных формах могут высвобождать их активный ингредиент нежелательно рано, например, в желудке, а не в кишечнике. В результате был сделан вывод, что предпочтительно исключать гранулы, превышающие конкретную длину, из процесса нанесения покрытия с целью обеспечения нане