Новые ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы

Новые ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам их получения и применения. Эти соединения применимы в качестве ингибиторов S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Химическое соединение оксид азота является газом, описывающимся химической формулой NO. NO является одной из немногих газообразных сигнальных молекул, известны в биологических системах, и играет важную роль в регулировании различных биологических процессов. Например, эндотелий использует NO для передачи гладким мышцам, окружающим стенки артериол, сигнала для расслабления, приводящего к расширению сосудов и усилению кровотока в гипоксические ткани. NO также участвует в регуляции пролиферации гладких мышц, функции тромбоцитов и нейротрансмиссии и играет роль в защите хозяина. Хотя NO обладает высокой реакционной способностью и его время жизни составляет несколько секунд, он может свободно диффундировать через мембраны и связываться со многими молекулярными мишенями. Эти характеристики делают NO идеальной сигнальной молекулой, способной регулировать биологические процессы, протекающие между клетками и внутри клеток.

NO является газообразным свободным радикалом и поэтому является реакционноспособным и нестабильным, таким образом, in vivo NO является короткоживущим, обладающем при физиологических условиях периодом полуразложения, равным 3-5 с. В присутствии кислорода NO может соединяться с тиолами с образованием биологически важного класса стабильных аддуктов с NO, называющихся S-нитрозотиолами (SNO). Предположено, что этот стабильный пул NO действует как источник биологически активного NO и критически важен в здоровом состоянии и при болезни вследствие центральной роли NO в клеточном гомеостазе (Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:7674-7677 (1992)). SNO белки играют различные роли в функции сердечнососудистой, дыхательной, метаболической, желудочно-кишечной, иммунной и центральной нервной системы (Foster et al.. Trends in Molecular Medicine, 9 (4): 160-168, (2003)). Одним из наиболее исследованных SNO в биологических системах является S-нитрозоглутатион (GSNO) (Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10957-10961 (1993)), новый ключевой регулятор передачи сигнала с помощью NO, поскольку он является эффективным перенитрозирующим реагентом и, видимо, поддерживает равновесие с другими S-нитрозированными белками (Liu et al. Nature, 410:490-494 (2001)) в клетках. Вследствие этого главного положения в континууме NO-SNO, GSNO является перспективной для терапевтического исследования мишенью в случаях, когда фармакологически оправдана модуляция NO.

Вследствие выяснения того, что GSNO является ключевым регулятором гомеостаза NO и содержания SNO в клетках, исследования направлены на изучение эндогенного продуцирования GSNO и SNO белков, которое происходит после продуцирования радикала NO ферментом синтетазой оксида азота (NOS). Недавно был лучше понят ферментативный катаболизм GSNO, который играет важную роль в регулировании имеющихся концентраций GSNO и, следовательно, имеющихся NO и SNO.

Важным для понимания катаболизма GSNO было то, что недавно исследователи выявили высококонсервативную S-нитрозоглутатионредуктазу (GSNOR) (Jensen et al., Biochem J., 331:659-668 (1998); Liu et al., (2001)). GSNOR также известна, как глутатион-зависимая формальдегиддегидрогеназа (GSH-FDH), алкогольдегидрогеназа 3 (ADH-3) (Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551 (New York, John Wiley & Sons, 1989)) и алкогольдегидрогеназа 5 (ADH-5). Важно, что GSNOR обладает большей активностью по отношению к GSNO, чем по отношению к другим субстратам (Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001) и, видимо, опосредует денитрозирование белков и пептидов у бактерий, растений и животных. GSNOR, видимо, является основным метаболизирующим GSNO ферментом у эукариотов (Liu et al., 2001). Таким образом, GSNO может накапливаться в биологических компартментах, в которых активность GSNOR является низкой или отсутствует (например, в жидкой выстилке дыхательных путей) (Gaston et al., 1993).

Дрожжи с недостатком GSNOR накапливают S-нитрозилированные белки, которые не являются субстратами этого фермента, и это убедительно показывает, что GSNO находится в равновесии с SNO-белками (Liu et al., 2001). Точное ферментативное регулирование содержаний GSNO и тем самым SNO-белков в среде увеличивает возможность того, что GSNO/GSNOR сможет играть роль в физиологических и патологических функциях хозяина, включая защиту от нитрозирующего стресса, когда количество продуцированного NO превышает физиологическую потребность. В действительности, GSNO специфически участвует в физиологических процессах в диапазоне от движения до дыхания (Lipton et al. Nature, 413:171-174 (2001)) путем регуляции трансмембранного регулятора муковисцидоза (Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001)), путем регуляции тонуса сосудов, тромбоза и функции тромбоцитов (de Belder et al., Cardiovasc Res.; 28(5):691-4 (1994)); (Z. Kaposzta, et al.. Circulation; 106(24): 3057 - 3062, (2002)), а также защищает хозяина (de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol; 13:1963-1968 (2003)). В других исследованиях установлено, что GSNOR защищает клетки дрожжей от нитрозирующего стресса и in vitro (Liu et al., 2001), и in vivo (de Jesus-Berrios et al. (2003)).

Все эти данные показывают, что GSNO является первичным физиологическим лигандом для фермента S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR), который катаболизирует GSNO и, следовательно, уменьшает количество доступных SNO и NO в биологических системах (Liu et al. (2001)), (Liu et al., Cell, 116(4), 617-628 (2004)) и (Que et al., Science, 308 (5728):1618-1621 (2005)). Сам по себе этот фермент играет главную роль в регуляции локального и системного биологически активного NO. Поскольку изменения биологической доступности NO связаны с патогенезом многочисленных патологических состояний, включая гипертензию, атеросклероз, тромбоз, астму, желудочно-кишечные нарушения, воспаление и рак, средства, которые регулируют активность GSNOR являются возможными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, связанных с нарушением баланса NO.

Оксид азота (NO), S-нитрозоглутатион (GSNO) и S-нитрозоглутатионредуктаза (GSNOR) регулируют нормальную физиологию легких и вносят вклад в патофизиологии легких. При нормальных условиях NO и GSNO поддерживают нормальную физиологию и функционирование легких посредством противовоспалительного и бронхорасширяющего воздействия. Пониженные содержания этих медиаторов при заболеваниях легких, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), могут создаваться путем повышающей регуляции активности фермента GSNOR. Эти пониженные содержания NO и GSNO и обусловленная ими уменьшенная противовоспалительная способность являются ключевыми моментами, которые вносят вклад в заболевания легких и которые потенциально можно обратить путем ингибирования GSNOR.

Воспалительные болезни кишечника (ВБК), включая болезнь Крона и язвенный колит, являются хроническими воспалительными нарушениями желудочно-кишечного (ЖК) тракта, на которые могут оказывать влияние NO, GSNO и GSNOR. При нормальных условиях NO и GSNO поддерживают нормальную физиологию путем противовоспалительных воздействий и сохранения эпителиального кишечного клеточного барьера. При ВБК наблюдаются пониженные содержания GSNO и NO и они, вероятно, обусловлены повышающей регуляцией активности GSNOR. Пониженные содержания этих медиаторов внося вклад в патофизиологию ВБК путем разрушения эпителиального барьера посредством нарушения регуляции белков, участвующих в поддержании плотных эпителиальных сочленений. Это нарушение функций эпителиального барьера с обусловленным им проникновением микроорганизмов из полости и общей сниженной противовоспалительной способностью при пониженных содержаниях NO и GSNO являются ключевыми аспектами прогрессирования ВБК, на которые потенциально можно повлиять путем направленного воздействия на GSNOR.

В настоящее время в данной области техники настоятельно необходимы диагностика, профилактика, облегчение протекания и лечение патологических состояний, связанных с увеличенным синтезом NO и/или увеличенной биологической активностью NO. Кроме того, настоятельно необходимы новые соединения, композиции и способы предупреждения, облегчения протекания или обращения других связанных с NO нарушений. Настоящее изобретение решает эти задачи.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям (формулы I). Эти соединения применимы в качестве ингибиторов S-нитрозоглутатионредуктазы ("GSNOR"). В объем настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты и стереоизомеры описанных соединений. В объем настоящего изобретения также входят фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в любой подходящей фармацевтически приемлемой дозированной форме.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования GSNOR у нуждающегося в нем субъекта. Такой способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит или стереоизомер в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитор GSNOR может представлять собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или он может представлять собой известное соединение, для которого ранее не было известно, что оно является ингибитором GSNOR.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у нуждающегося в нем субъекта нарушения, протекание которого облегчается путем лечения донором NO. Такой способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит или стереоизомер, в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитор GSNOR может представлять собой новое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или он может представлять собой известное соединение, для которого ранее не было известно, что оно является ингибитором GSNOR.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения клеточного пролиферативного нарушения у нуждающегося в нем субъекта. Такой способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит или стереоизомер, в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитор GSNOR может представлять собой новое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или он может представлять собой известное соединение, для которого ранее не было известно, что оно является ингибитором GSNOR.

Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение одного или большего количества вторичных активных средств. Такое введение может быть последовательным или в комбинированной композиции.

Хотя при осуществлении или проверке настоящего изобретения можно использовать методики и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, ниже описаны подходящие методики и материалы. Все общедоступные публикации, заявки на патенты, патенты и другая литература, указанная в настоящем изобретении, во свей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. В случае противоречий следует использовать настоящее описание, включая определения.

Приведенное выше краткое изложение и последующее полное описание являются типичными и представлены для разъяснения и предназначены для более полного описания заявленных композиций и способов. Другие объекты, преимущества и новые особенности должны быть очевидны для специалистов в данной области техники из последующего подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

А. Общее описание изобретения

Ранее было известно, что S-нитрозоглутатионредуктаза (GSNOR) окисляет аддукт формальдегида с глутатионом, S-гидроксиметилглутатион. GSNOR ранее был обнаружен в различных бактериях, дрожжах, растениях и животных и является высококонсервативным. Белки Е. coli, S. cerevisiae и макрофаги мышей содержат более 60% идентичных аминокислотных последовательностей. Активность GSNOR (т. е. разложение GSNO, когда содержится NADH в качестве необходимого кофактора) была обнаружена в Е. coli, в макрофагах мышей, в эндотелиальных клетках мышей, в гладкомышечных клетках мышей, в дрожжах и в клетках HeLa, эпителиальных клетках и моноцитах человека. Информацию о нуклеотидной и аминокислотной последовательности GSNOR человека можно получить из баз данных Национального центра биотехнологической информации (NCBI) с номерами доступа М29872, NM_000671. Информацию о нуклеотидной и аминокислотной последовательности GSNOR мыши можно получить из баз данных NCBI с номером доступа NM_007410. В нуклеотидной последовательности старт-сайт и стоп-сайт подчеркнуты. CDS обозначает кодирующую последовательность. SNP обозначает однонуклеотидный полиморфизм. Другие связанные с GSNOR нуклеотидные и аминокислотные последовательности, включая последовательности для других видов, приведены в заявке на патент U.S. 2005/0014697.

В настоящем изобретении показано, что GSNOR in vivo и in vitro подвергает метаболизму S-нитрозоглутатион (GSNO) и S-нитрозотиолы белков (SNOs) для модулирования биологической активности NO путем регулирования внутриклеточного содержания обладающих низкой молекулярной массой соединений-доноров NO предупреждения протекания нитрозилирования до токсичного уровня.

Отсюда следует, что ингибирование этого фермента усиливает биологическую активность при заболеваниях, для которых показано лечение донором NO, подавляет пролиферацию патологически пролиферирующих клеток и увеличивает биологическую активность NO при заболеваниях, для которых это полезно.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, которые являются активными ингибиторами GSNOR. В частности, настоящее изобретение относится к аналогам, обладающих приведенными ниже структурами (формула I), или их фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, пролекарству или метаболиту.

в которой Х выбран из группы, включающей О и S;

Y выбран из группы, включающей О и S;

Z выбран из группы, включающей Z₁, Z₂, Z₃, и Z₄, где

Z₁ обозначает ,

Z₂ обозначает ,

Z₃ обозначает и

Z₄ обозначает при условии, что Z обозначает только Z₄, когда по меньшей мере один из Х или Y обозначает S;

R₁ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₆)галогеналкил, незамещенный арил(С₁-С₄)алкил, замещенный арил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)гетероалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу и (C₁-С₆)алкоксигруппу;

R₃ выбран из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, цианогруппу и N,N-диметиламиногруппу;

R₄ выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и

R₅ выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил.

Кроме того, из любой композиций, описанной в настоящем изобретении, одно или большее количество соединений или подгрупп соединений могут быть специально исключены.

При использовании в этом контексте термин "аналог" означает соединение, обладающее химической структурой и функцией, сходными со структурой и функцией соединения формулы I, которое сохраняет центральную кольцевую систему.

Некоторые аналоги соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, также могут существовать в различных стереоизомерных формах, включая конфигурационные, геометрические и конформационные изомеры, а также могут существовать в различных таутомерных формах, в особенности такие, которые различаются по положению присоединения атома водорода. При использовании в настоящем изобретении термин "стереоизомер" включает такие изомерные формы соединения, включая таутомерные формы соединения.

Иллюстративные соединения, содержащие асимметрические центры, могут существовать в различных энантиомерных и диастереоизомерных формах. Соединение может существовать в форме оптического изомера или диастереоизомера. Соответственно, в объем настоящего изобретения входят соединения в формах их оптических изомеров, диастереоизомеров и их смесей, включая рацемические смеси.

Следует отметить, что, если имеется расхождение между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, то правильной является изображенная структура. Кроме того, если стереохимическая конфигурация структуры или части структуры не указана, например, полужирными, клинообразными или пунктирными линиями, то следует считать, что структура или часть структуры включает все стереоизомеры описанных соединения.

В. Ингибиторы S-нитрозоглутатионредуктазы

1. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении

Одним из объектов настоящего изобретения является соединение, обладающее структурой, описываемой формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, пролекарство или метаболит:

в которой Х выбран из группы, включающей О и S;

Y выбран из группы, включающей О и S;

Z₁ обозначает ,

Z₂ обозначает ,

Z₃ обозначает и

Z₄ обозначает при условии, что Z обозначает только Z₄, когда по меньшей мере один из Х или Y обозначает S;

R₁ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₆)галогеналкил, незамещенный арил(С₁-С₄)алкил, замещенный арил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)гетероалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу и (С₁-С₆)алкоксигруппу;

R₃ выбран из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, цианогруппу и N,N-диметиламиногруппу;

R₄ выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и

R₅ выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил.

В другом объекте настоящего изобретения R₄ выбран из группы, включающей тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3(2Н)-он-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3(2Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и

R₅ выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3(2Н)-он-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3(2Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил.

В другом объекте настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей водород, CF₃, CF₂H, CF₂CH₃, CF₂CH₃CH₃, метил, изопропил, изобутил, циклопентил, СН₂ОСН₃, SCH₃, бензил, 4-карбоксибензил, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метоксигруппу и цианогруппу; и

R₃ выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, CF₃, метоксигруппу, цианогруппу и N,N-диметиламиногруппу.

В другом объекте настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей водород, CF₃, CF₂H, метил и 4-карбоксибензил;

R₂ выбран из группы, включающей водород и фтор;

R₃ выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор и метил;

R₄ выбран из группы, включающей тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и

R₅ выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил.

В другом объекте настоящего изобретения R4 выбран из группы, включающей тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и рз выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил.

В другом объекте настоящего изобретения Х выбран из группы, включающей О и S. В другом объекте настоящего изобретения, Х обозначает О. В еще одном объекте настоящего изобретения Х обозначает S.

В другом объекте настоящего изобретения Y выбран из группы, включающей О и S. В другом объекте настоящего изобретения Y обозначает О. В еще одном объекте настоящего изобретения Y обозначает S.

В другом объекте настоящего изобретения подходящие соединения формулы I включают, но не ограничиваются только ими:

3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-4Н-хромен-4-он;

5-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)тиофен-2-карбоновую кислоту;

(транс)-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)циклогексанкарбоновую кислоту;

(цис)-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)циклогексанкарбоновую кислоту;

3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-2-(дифторметил)-7-гидрокси-4Н-хромен-4-он;

3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-2-метил-4Н-хромен-4-он;

4-(2-(4-карбоксибензил)-7-гидрокси-4-оксо-4Н-тиохромен-3-ил)бензойную кислоту;

4-(7-гидрокси-2-метил-4-оксо-4Н-тиохромен-3-ил)бензойную кислоту;

3-(4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;

4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)-М-(метилсульфонил)бензамид;

3-(4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он;

3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-2-метил-4Н-тиохромен-4-он;

5-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)тиофен-3-карбоновую кислоту;

3-((транс)-4-(1Н-тетразол-5-ил)циклогексил)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-4Н-хромен-4-он;

N-гидрокси-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4H-хромен-3-ил)бензамид;

3-(2-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-4Н-хромен-4-он;

3-(3-хлор-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;

3-(3-фтор-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;

3-(3-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-4Н-хромен-4-он; и

3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-7-гидрокси-4Н-хромен-4-он; и

5-(4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.

В другом варианте осуществления соединение 3-фтор-4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)бензойная кислота представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления соединение 4-(7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)-3-метилбензойная кислота представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления соединение 4-(8-фтор-7-гидрокси-4-оксо-2-(трифторметил)-4Н-хромен-3-ил)бензойная кислота представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

Примеры Z₁, где R₄ обозначает тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3(2Н)-он-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3(2Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил, включают, соответственно

, , , , ,

, , , .

Примеры Z₃, где R₅ обозначает карбоксигруппу, тетразол, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-он-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3(2Н)-он-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3(2Н)-он-5-ил, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил, включают соответственно

, , , , ,

, , , , и

Если связь с заместителем представлена, как пересекающая связь, соединяющую два атома кольца, то такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель представлен без указания атома, с помощью которого такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть присоединен с помощью любого атома такого заместителя. Допустимы комбинации заместителей и/или переменных, но только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать асимметрические центры. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие асимметрично замещенный атом, можно выделить в оптически активной или рацемической форме. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм или из оптически активных исходных веществ. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений, содержащих двойные связи C=N, и т.п. также могут содержаться в соединениях, описанных в настоящем изобретении, и все такие стабильные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. В объем настоящего изобретения входят все хиральные, диастереоизомерные, рацемические геометрические изомерные формы структуры, если специально не указана конкретная стереохимическая конфигурация или изомерная форма. Все таутомеры представленных или описанных соединений также считаются частью настоящего изобретения.

Следует понимать, что изомеры, образующиеся вследствие такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереоизомеры) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и с помощью стереохимически регулируемого синтеза. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры. Алкены могут обладать Е- или Z-конфигурацией, когда это целесообразно.

2. Типичные соединения

В приведенных ниже примерах представлены типичные новые аналоги соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Методики синтеза, которые можно использовать для получения каждого соединения, подробно описаны в примерах 1-24 с указанием на промежуточные продукты, описанные в примере 25. Дополнительные данные масс-спектрометрии и/или протонного ЯМР для каждого соединения также приведены в примерах 1-22. Активность ингибитора GSNOR определяли с помощью исследования, описанного в примере 26, и значения IC₅₀ получали в примерах 1-22. Соединения-ингибиторы GSNOR в примерах 1-22 обладали значениями IC₅₀, равными примерно <1 мкМ. Соединения-ингибиторы GSNOR в примерах 1-3, 5-6, 8-9, 11-12, 14, 16-22 обладали значениями IC₅₀, равными примерно менее 0,1 мкМ.

С. Определения

При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" должен быть понятен специалистам с общей подготовкой в данной области техники и немного меняется в зависимости от контекста, в котором он используется. Если имеются случаи применения термина, неясные специалистам с общей подготовкой в данной области техники в использующемся контексте, то "примерно" означает использующееся значение + до 10%.

Термин "ацил" включает соединения и фрагменты, которые содержат ацетильный радикал (СН₃СО-) или карбонильную группу с которой связан обладающий линейной или разветвленной цепью низш. алкильный остаток.

Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью, насыщенный углеводород, содержащий указанное количество атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкил включает, но не ограничивается только ими метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и неогексил. Алкильная группа может быть незамещенной или необязательно содержит один или большее количество заместителей, описанных в настоящем изобретении.

Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, содержащий указанное количество атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры (С₂-С₈)алкенильной группы включают, но не ограничиваются только ими, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, изогептен, 1-октен, 2-октен, 3-октен, 4-октен и изооктен. Алкенильная группа может быть незамещенной или необязательно содержит один или большее количество заместителей, описанных в настоящем изобретении.

Термин "алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, содержащий указанное количество атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры (С₂-С₈)алкинильной группы включают, но не ограничиваются только ими, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или необязательно содержит один или большее количество заместителей, описанных в настоящем изобретении.

Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает -O-алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкоксигруппа включает -O-метил, -O-этил, -O-пропил, -O-изопропил, -O-бутил, -O-втор-бутил, -O-трет-бутил, -O-пентил, -O-изопентил, -O-неопентил, -O-гексил, -O-изогексил и -O-неогексил.

Термин "аминоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу (обычно содержащую от 1 до 6 атомов углерода), в которой один или большее количество атомов водорода С₁-С₆ алкильной группы заменены на аминогруппу формулы -N(R^c)₂, в которой в каждом случае R^c независимо обозначает -Н или (С₁-С₆)алкил. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂,-CH₂CH₂CH₂N(СН₃)₂, трет-бутиламинометил, изопропиламинометил и т.п.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает 5-14-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему. Примеры арильной группы включают фенил и нафтил. Арильная группа может быть незамещенной или необязательно содержит один или большее количество заместителей, описанных ниже в настоящем изобретении. Примеры арильных групп включают фенильные или арильные гетероциклы, такие как пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, и пиримидин и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин "биологическая активность" указывает на влияние на один или большее количество клеточных или внеклеточных процессов (например, путем связывания, передачи сигнала и т.п.), которое может повлиять на физиологические или патофизиологические процессы.

Термин "карбонил" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают, но не ограничиваются только ими, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п.

Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" означает группу -СООН или карбоновую кислоту.

Термин "C_m-C_n" означает от "m" атомов углерода до "n" атомов углерода. Например, термин "С₁-С₆" означает от 1 до 6 атомов углерода (C₁, С₂, С₃, С₄, С₅ или С₆). Термин "С₂-С₆" включает от 2 до 6 атомов углерода (С₂, С₃, C₄, C₅ или С₆). Термин "С₃-С₆" включает от 3 до 6 атомов углерода (С₃, C₄, C₅ или С₆).

Термин "циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает 3-14-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную кольцевую систему. В этот класс включены циклоалкильные группы, которые сконденсированы с бензольным кольцом. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, циклогептил, циклогептенил, 1,3- циклогептадиенил, 1,4-циклогептадиенил, -1,3,5-циклогептатриенил, циклооктил, циклооктенил, 1,3-циклооктадиенил, 1,4-циклооктадиенил, -1,3,5-циклооктатриенил, декагидронафталин, октагидронафталин, гексагидронафталин, октагидроиндол, гексагидроинден, тетрагидроинден, декагидробензоциклогептен, октагидробензоциклогептен, гексагидробензоциклогептен, тетрагидробензоциклогептен, додекагидрогептален,декагидрогептален,октагидрогептален, гексагидрогептален, тетрагидрогептален, (1s,3s)-бицикло[1.1.0]бутан, бицикло[1.1.1 ]пентан, бицикло[2.1.1 ]гексан, бицикло[2.2.1 ]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[3.3.]ундекан, бицикло[4.2.2]декан, и бицикло[4.3.1]декан. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или необязательно содержит один или большее количество заместителей, описанных ниже в настоящем изобретении.

Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п.

Термин "галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении означает С₁-С₆ алкильную группу, в которой один или большее количество атомов водорода С₁-С₆ алкильной группы заменены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, пентахлорэтил, и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил.

Термин "гетероалкил" по отдельности или в комбинации с другим термином означает, если не указано иное, стабильный, обладающий линейной или разветвленной цепью алкил или их комбинацию, содержащую из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S, и в которой атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) О, N и S могут находиться в любом положении гетероалкильной группы. Примеры включают -СН₂-СН₂-О-СН₃, -CH