Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения

Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США №61/326892, поданной 22 апреля 2010 года, и №61/413202, поданной 12 ноября 2010 года, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в том же объеме, как и в случае, если бы эти заявки были полностью приведены в настоящей заявке.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к ингибиторам аргиназы и их применению для лечения патологических состояний. К настоящему времени идентифицированы две изоформы аргиназы: аргиназа I (ARG I), которая экспрессируется в цитозоле, и аргиназа II (ARG II), которая экспрессируется в митохондриях. Ферменты аргиназы совместно с ферментами синтазами оксида азота (NOS) играют важную роль в регуляции содержания оксида азота в клетках и в развитии патофизиологических болезненных состояний.

[0003] Аргиназы вовлечены в целый ряд патологических состояний. Такие состояния включают, без ограничения, эректильную дисфункцию, легочную гипертензию, гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания. Несмотря на то, что механизм действия ферментов аргиназ в этих болезненных состояниях в настоящее время до конца не изучен, результаты некоторых исследований дают основания полагать, что при патологических болезненных состояниях зачастую имеет место повышающая регуляция ферментов аргиназ.

[0004] Например, полагают, что повышающая регуляция активности аргиназы приводит к снижению уровней аргинина, что в свою очередь снижает уровень оксида азота (NO) - физиологически важной сигнальной молекулы, которая необходима для деления клетки, вазодилатации артерий, регуляции кровотока и управления сигнальной трансдукцией в мышечной и нервной системах.

[0005] Помимо регуляции уровней оксида азота (NO) аргиназа также влияет на продуцирование жизненно важных полиаминов, таких как путресцин, спермидин и спермин. При катаболизме L-аргинина аргиназой образуется орнитин. Орнитин затем превращается в путресцин, спермидин и спермин под действием орнитиндекарбоксилазы, спермидинсинтазы и сперминсинтазы, соответственно. Таким образом, ферменты аргиназы регулируют физиологическую передачу сигнала посредством регуляции уровней переносчиков сигнала полиаминов внутри клетки. См. Wang, J-Y; and Casero, Jr., R.A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006. Орнитин также обеспечивает альтернативный биосинтетический путь образования пролина и, таким образом, способствует выработке коллагена (Smith, R.J.; Phang, J.M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482. Albina, J.E.; Abate, J.A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102).

[0006] С учетом роли аргиназы в различных патологических состояниях в настоящем изобретении предложены соединения Формулы I и Формулы II, применяемые в качестве ингибиторов активности аргиназы, а также способы применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве терапевтических средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В настоящем изобретении предложены конкретные борсодержащие соединения Формул I и II, описанные в настоящей заявке, которые являются ингибиторами активности аргиназы. В изобретении также предложены способы применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения. В одном из вариантов реализации, таким образом, предложены соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических агентов, которые способны ингибировать активность аргиназы. Соединения и фармацевтические составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.

[0008] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложены соединения, которые соответствуют Формуле I, а также их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры:

[0009] В Формуле I R¹ выбран из группы, состоящей из -ОН, OR^a и NR^bR^c. Заместитель R^a выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена- и (С₃-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилена-. Каждый заместитель R^b и R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, -S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₄)арил-S(O)₂-, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена- и (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена-.

[0010] Заместитель R² в Формуле I выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкенила, линейного или разветвленного (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)циклоалкила, (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₃-С₆)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)арил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена- и -(СН₂)_m-(Х)_u-(СН₂)_n-(Y)_v-R^f.

[0011] Если R² представляет собой -(CH₂)_m-(X)_u-(CH₂)_n-(Y)_v-R^f, то каждый u и v независимо равен 0 или 1, при этом u+v≥1. Каждый индекс m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1.

[0012] Переменные Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из -NH-, -О- и -S-.

[0013] Заместитель R^f выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₁₄)арила.

[0014] Каждый заместитель R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил.

[0015] В качестве альтернативы R³ и R⁴ совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N.

[0016] Также изобретение включает соединения, где фрагмент бороновой кислоты в Формуле I этерифицирован с сахаром. Соединения этого класса являются подходящими пролекарствами.

[0017] Заместитель R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила и (С₁-С₆)алкил-С(O)-.

[0018] В Формуле I D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкилена, линейного или разветвленного (С₂-С₈)алкенилена, (С₃-С₁₄)арилена, линейного или разветвленного (С₂-С₈)алкинилена и (С₃-С₁₄)циклоалкилена. В некоторых вариантах реализации одна или более -CH₂- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NR′-, -S-, -SO-, -SO₂- и -CR′R′′-, где каждый R′ и R′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила и (С₃-С₆)арила. В других вариантах реализации любые две соседние группы -СН₂- возможно являются двумя членами (С₃-С₁₄)-циклоалкиленильной группы.

[0019] Любой алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил или алкинилен в Формуле I возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO₂, -ОН, -NR^dR^e, -NR^gS(O)₂R^h, (С₁-С₆)алкокси и (С₃-С₁₄)арилокси.

[0020] Заместители R^d, R^e, R^g и R^h независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-С₆) алкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арила, (С₁-С₆)гидроксиалкила, (С₁-С₆)аминоалкила, H₂N(С₁-С₆)алкилена-, возможно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероарила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена-, NR′R′′C(O)- и (С₃-С₆)арил-(С₃-С₁₄)-циклоалкилена-, а каждый R′ и R′′ может быть независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила и (С₃-С₆)арила.

[0021] Любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С₃-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилена-, -CN, -NO₂, -NH₂, (С₁-С₆)алкил-S-, (С₃-С₁₄)циклоалкила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)гетероарила, -С(O)NH-(С₁-С₆)алкила, -NHC(O)-(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеналкила и (С₁-С₆)гидроксиалкила.

[0022] Следует понимать, что, несмотря на описание Формулы I, представленное в настоящей заявке. Формула I не включает 2-амино-4-бороно-2-метилбутановую кислоту.

[0023] В настоящем изобретении также предложены соединения, которые соответствуют Формуле II, их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических средств для лечения различных болезненных состояний, связанных с дисбалансом ферментов аргиназ.

[0024] В Формуле II R⁶ выбран из группы, состоящей из OR³ и NR^bR^c.

[0025] Заместитель R^a выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена- и (С₃-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилена-, при этом каждый заместитель R^b и R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, -S(O)₂-(C₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₄)арил-S(O)₂-, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена- и (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена-.

[0026] Заместитель R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена-, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена- и (С₁-С₆)алкил-С(О)-.

[0027] Переменная Х в Формуле II выбрана из группы, состоящей из (С₃-С₁₄)-циклоалкилена и (С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена, а переменная М выбрана из группы, состоящей из связи, (С₁-С₆)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR′- и -C=NR¹¹-.

[0028] Переменная Y в Формуле II выбрана из группы, состоящей из Н, (C₁-С₁₄)алкила, -NR′R′′, гидрокси(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)циклоалкила, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)гетероарила, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₃-С₆)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)арил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена- и (С₃-С₁₄)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклоалкилена-.

[0029] В одном из вариантов реализации Х представляет собой (С₃-С₁₄)циклоалкилен, М представляет собой связь, а Y представляет собой -NH₂. Согласно другим аспектам настоящего изобретения Х представляет собой (С₃-С₁₄)гетероциклоалкилен, a Y выбран из группы, состоящей из (С₃-С₁₄)циклоалкила, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена, (С₃-С₁₄)гетероарила и (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена. Например, Y может представлять собой (С₃-С₁₄)гетероарил, (С₃-С₁₄)арил, (С₃-С₁₄)циклоалкил или (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилен.

[0030] Заместители R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-С₁₄)арила и C(O)-R′. В качестве альтернативы R⁸ и R⁹ совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N. В одном из вариантов реализации изобретения R⁸ и R⁹ совместно с атомом бора, с которым они соединены, связаны с образованием 5-членного диоксабороланового или 6-членного диоксаборинанового кольца, которое возможно конденсировано с циклоалкильным, гетероциклическим или ароматическим кольцом.

[0031] В Формуле II D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С₃-С₅)алкилена, линейного или разветвленного (С₂-С₈)алкенилена, линейного или разветвленного (С₂-С₈)алкинилена, (С₃-С₁₄)арилена и (С₃-С₁₄)циклоалкилена. В одном из вариантов реализации одна или более -CH₂- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO₂ и CR′R′′. Тем не менее, две соседние -СН₂- группы в D одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO₂.

[0032] Для конкретных соединений Формулы II любые две соседние -СН₂- группы в D возможно являются двумя членами (С₃-С₁₄)-циклоалкиленильной группы. В других вариантах реализации D соответствует одной из формул -L¹-L²-CH₂-CH₂-, -CH₂-L¹-L²-CH₂-, -CH₂-CH₂-L¹-L²-, -L¹-СН₂-СН₂-L²-, -L¹-CH₂-L²-CH₂- или -CH₂-L¹-CH₂-L²-. Переменные L¹ и L² независимо выбраны из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO₂ и CR′R′′, где R′ и R′′ определены ниже. В вариантах реализации, где -L¹ и -L² являются соседними, тем не менее, L¹ и L² одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO₂ группами.

[0033] Заместители R′ и R′′ в Формуле II независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C₁-C₈)алкила, -С(O)-(С₁-С₈)алкилена, возможно замещенного (С₃-С₆)арила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилена-, возможно замещенного (C₁-С₆)аминоалкила, возможно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероарила.

[0034] Более того, любой алкил, алкилен, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, определенный в настоящем описании, возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO₂, -ОН, -NR^dR^e, -NR^gS(O)₂R^h, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₁₄)арила, (С₃-С₁₄)гетероарила, (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, (С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилена и (С₃-С₁₄)арилокси.

[0035] Каждый из R^d, R^e, R^g и R^h независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена-, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арила, (С₁-С₆)гидроксиалкила, (С₁-С₆)аминоалкила, H₂N(С₁-С₆)алкилена-, возможно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)гетероарила, возможно замещенного (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилена- и NR′R′′C(O)-.

[0036] В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство соединений Формулы II.

[0037] Соединения, соответствующие Формулам I или II, и содержащие их фармацевтически приемлемые составы подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.

[0038] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений Формулы I или Формулы II и фармацевтически приемлемый носитель.

[0039] В одном из вариантов реализации изобретения предложен способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт по меньшей мере с одним соединением Формулы I или Формулы II. В соответствии с другим вариантом реализации в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы I или Формулы II.

[0040] В соответствии с одним из вариантов реализации, отмеченным выше, в изобретении предложены соединения Формулы I или Формулы II для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта. В изобретении также предложено, согласно другому варианту реализации, применение соединения Формулы I или Формулы II для вышеуказанной задачи. В качестве альтернативы в другом варианте реализации предложено применение соединений Формулы I или Формулы II для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или комбинации обоих ферментов в клетке.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0041] Соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой низкомолекулярные ингибиторы аргиназы, которые соответствуют Формулам I или II. Из предложенного описания станет очевидным, что некоторые соединения Формулы II также являются соединениями Формулы I. Соединения и содержащие их фармацевтические композиции подходят для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с экспрессией или активностью аргиназы.

Определения

[0042] «Алкил» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим примерно от 1 до 20 атомов углерода. Например, алкил может содержать от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 5 атомов углерода. Типовые алкилы включают линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.д., а также включают разветвленные изомеры алкильных групп с линейной цепью, например, без ограничений, -СН(СН₃)₂, -CH(CH₃)(СН₂СН₃), -СН(СН₂СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -С(СН₂СН₃)₃, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)₂ и т.д. Таким образом, алкильные группы включают первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы.

[0043] Фраза «замещенный алкил» относится к алкилу, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже в 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкил» относится к алкилу или замещенному алкилу.

[0044] Каждый из терминов «галоген», «галид» и «галогенид» относится к -F, -Cl, -Br или -I.

[0045] Термины «алкилен» и «замещенный алкилен» относятся к бивалентному алкилу и бивалентному замещенному алкилу, соответственно. Примеры алкиленов включают без ограничений этилен (-СН₂-СН₂-). «Возможно замещенный алкилен» относится к алкилену или замещенному алкилену.

[0046] «Алкен» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода и имеющим одну или более двойных углерод-углеродных связей, например, от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. «Замещенный алкен» относится к алкену, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкен» относится к алкену или замещенному алкену.

[0047] Термин «алкенилен» относится к бивалентному алкену. Примеры алкениленов включают без ограничений этенилен (-СН=СН-) и все его стереоизомерные и конформационные изомерные формы. «Замещенный алкенилен» относится к бивалентному замещенному алкену. «Возможно замещенный алкенилен» относится к алкенилену или замещенному алкенилену.

[0048] «Алкин» или «алкинил» относится к линейному или разветвленному ненасыщенному углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры (С₂-С₈)алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанным ниже в настоящей заявке.

[0049] Термин «алкинилен» относится к бивалентному алкину. Примеры алкиниленов включают без ограничений этинилен, пропинилен. «Замещенный алкинилен» относится к бивалентному замещенному алкину.

[0050] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкоксигруппа включает -O-метил (метокси), -O-этил (этокси), -O-пропил (пропокси), -O-изопропил (изопропокси), -O-бутил (бутокси), -O-втор-бутил (втор-бутокси), -О-трет-бутил (трет-бутокси), -O-пентил (пентокси), -O-изопентил (изопентокси), -O-неопентил (неопентокси), -O-гексил (гексилокси), -O-изогексил (изогексилокси) и -O-неогексил (неогексилокси).

[0051] Термин «арил», используемый индивидуально или в комбинации, относится к ароматической моноциклической или бициклической системе колец, такой как фенил или нафтил. «Арил» также включает ароматические системы колец, которые могут быть конденсированы с циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.

[0052] «Замещенный арил» представляет собой арил, который независимо замещен одним или более заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный арил» относится к арилу или замещенному арилу.

[0053] «Арилен» обозначает бивалентный арил, а «замещенный арилен» относится к бивалентному замещенному арилу. «Возможно замещенный арилен» относится к арилену или замещенному арилену.

[0054] Термин «гетероатом» относится к N, О и S. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат атомы N или S, могут быть окислены с образованием соответствующих N-оксидов, сульфоксидов или сульфонов.

[0055] «Гетероарил», используемый индивидуально или в комбинации с любым другим фрагментом, описанным в настоящей заявке, относится к моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов в кольце, или к бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащим один или более, например, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Предполагается, что гетероарил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Атом углерода или гетероатом являются местом присоединения гетероарильного кольца с образованием стабильного соединения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. «Гетероарил» также охватывает конденсированные системы колец, где гетероарил конденсирован с арилом или циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.

[0056] «Замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который независимо замещен, если не указано иное, одним или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный гетероарил» относится к гетероарилу или замещенному гетероарилу.

[0057] «Гетероарилен» относится к бивалентному гетероарилу, а «замещенный гетероарилен» относится к бивалентному замещенному гетероарилу. «Возможно замещенный гетероарилен» относится к гетероарилену или замещенному гетероарилену.

[0058] «Гетероциклоалкил» означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую моноциклическую, бициклическую, трициклическую или полициклическую систему колец, которая содержит от 5 до 14 атомов, в которой от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы О, S или N. Гетероциклоалкил может быть конденсирован с бензо или гетероарилом, содержащим 5-6 членов в кольце, и включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероциклоалкильного кольца являются атом углерода или гетероатом, при этом сохраняется стабильность кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без ограничений морфолин, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил.

[0059] «Возможно замещенный гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкил, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0060] «Гетероалкил» означает насыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N. Предполагается, что гетероалкил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероалкильного заместителя является атом, в результате присоединения к которому образуется стабильное соединение. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, N-алкиламиноалкил (например, CH₃NHCH₂-), N,N-диалкиламиноалкил (например, (CH₃)₂NCH₂-) и т.д.

[0061] «Гетероалкилен» относится к бивалентному гетероалкилу. Термин «возможно замещенный гетероалкилен» относится к гетероалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0062] «Гетероалкен» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N, и содержащую от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную связь углерод-гетероатом.

[0063] «Гетероалкенилен» относится к бивалентному гетероалкену. Термин «возможно замещенный гетероалкенилен» относится к гетероалкенилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0064] Термин «циклоалкил» относится к моноциклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим 3-14-членным системам колец, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Циклоалкильная группа может быть присоединена через любой атом. Циклоалкил также охватывает конденсированные кольца, где циклоалкил конденсирован с арильным или гетероарильным кольцом, определенным выше. Типичные примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанными ниже в настоящей заявке.

[0065] Термин «циклоалкенил» относится к моноциклической, бициклической, трициклической или полициклической 3-14-членной системе колец, которая является ненасыщенной. Циклоалкенильная группа может быть присоединена через любой атом. Типичные примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

[0066] Термин «циклоалкилен» относится к бивалентному циклоалкилу. Термин «возможно замещенный циклоалкилен» относится к циклоалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому атому с образованием стабильного соединения, где заместители такие, как описано в настоящей заявке.

[0067] Термины «нитрил» и «циано», которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к группе -CN, которая связана с атомом углерода гетероарильного кольца, арильного кольца и гетероциклоалкильного кольца.

[0068] Термин «оксо» относится к атому =O, присоединенному к насыщенному или ненасыщенному (С₃-С₈)циклическому или (С₁-С₈)ациклическому фрагменту. Атом =O может быть присоединен к атомам углерода, серы и азота, которые являются частью циклического или ациклического фрагмента.

[0069] Термины «амин» или «амино» относятся к группе -NR^dR^e, где каждый R^d и R^e независимо относится к водороду, (С₁-С₈)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С₁-С₈)галогеналкилу и (С₁-С₆)гидроксиалкильной группе.

[0070] Термин «амид» относится к группе -NR′R′′C(O)-, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C₁-C₈)алкилу или (С₃-С₆)арилу.

[0071] Термин «карбоксамидо» относится к группе -C(O)NR′R′′, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C₁-C₈)алкилу или (С₃-С₆)арилу.

[0072] Термин «арилокси» относится к -O-арильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Примеры арилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтокси и циклопропенокси.

[0073] Термин «галогеналкокси» относится к -O-(С₁-С₆)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C₁-C₈ алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4-хлорбутокси, 3-бромпропилокси, пентахлорэтокси и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтокси.

[0074] Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, где один или более атомов водорода алкильной группы заменен на -ОН группу. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OH и их разветвленные варианты.

[0075] Термин «алкилсульфонил» относится к (С₁-С₆)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкильной группе заменены на группы -S(O)_a. Индекс «а» может быть равен 1 или 2, что соответствует алкилсульфоксиду (сульфинильной группе) или алкилсульфону, соответственно. Примеры алкилсульфонильных групп включают, но не ограничиваются ими, диметилсульфоксид, этилметилсульфоксил и метилвинилсульфон.

[0076] Термин «галогеналкил» относится к (С₁-С₆)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, пентахлорэтил и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил.

[0077] Термин «аминоалкил» относится к (С₁-С₆)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкильной группе заменены на группы -NR^dR^e, где R^d и R^e могут быть одинаковыми или различными, например, каждый R^d и R^e независимо относится к водороду, (С₁-С₈)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (C₁-С₈)галогеналкилу и (С₁-С₆)гидроксиалкильной группе. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, аминометил, аминоэтил, 4-аминобутил и 3-аминобутил.

[0078] Термин «тиоалкил» или «алкилтио» относится к (С₁-С₆)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкильной группе заменены на группы -SR^j, где R^j выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₁₄)арила.

[0079] «Амино(С₁-С₆)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкиленовой группе заменены на группы -NR^dR^e. Примеры амино-(С₁-С₆)алкиленов включают, но не ограничиваются ими, аминометилен, аминоэтилен, 4-аминобутилен и 3-аминобутилен.

[0080] Термин «сульфонамид» относится к группе -NR^gS(O)₂R^h, где каждый R^g и R^h независимо относится к водороду, (C₁-C₈)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С₁-С₈)галогеналкилу и (С₁-С₆)гидроксиалкильной группе.

[0081] «Гидроксил» или «гидрокси» относится к -ОН группе.

[0082] Термин «(С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкиленовой группе заменены на (С₃-С₁₄)арильные группы. Примеры (С₃-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкиленовых групп включают без ограничений 1-фенилбутилен, фенил-2-бутилен, 1-фенил-2-метилпропилен, фенилметилен, фенилпропилен и нафтилэтилен.

[0083] Термин «(С₃-С₁₄)гетероарил-(С₁-С₆)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C₁-С₆ алкиленовой группе заменены на (С₃-С₁₄)гетероари