Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью

Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка является частичным продолжением и испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №12/482373, поданной 10 июня 2009 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Настоящая заявка также испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая №200910141944.X, поданной 10 июня 2009 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, способных проникать через один или более биологических барьеров и к способам применения фармацевтических композиций для предотвращения, диагностирования и/или лечения у людей и животных состояний или заболеваний, поддающихся лечению с помощью противомикробных и родственных противомикробным соединений. Изобретение также относится к способам применения фармацевтических композиций для скрининга новых потенциальных лекарственных средств и к способам применения фармацевтических композиций для диагностирования состояния у биологического субъекта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Противомикробные средства представляют собой вещества, которые убивают или подавляют рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы или простейшие, а также уничтожают вирусы. Основные классы противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния, и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.

[0004] Бета-лактамные антибиотики представляют собой класс антибиотиков, которые

содержат в своей молекулярной структуре ядро в виде четырехчленного бета-лактамного кольца. Более ста тысяч бета-лактамных антибиотиков были получены путем частичного или полного химического синтеза (L.A.Mitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in D.F.Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; R.B.Morin and M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, 1982; and A.L.Demain and N.A.Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, Vols, 1 and 2, Handbook of experimental Pharmacology, vol.67, New York, Springer, 1983). Примеры бета-лактамных антибиотиков включают производные пенициллина, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз, сульфонамид и хинолоны.

[0005] Наряду с широким применением противомикробных средств общей и серьезной проблемой их применения становится лекарственная устойчивость, так как патогены со временем мутируют. Следовательно, разработка новых противомикробных средств является неотложной и непростой задачей.

[0006] Многие виды противомикробных средств вводят путем внутривенной инфузии, внутримышечной инъекции, подкожным, буккальным, пероральным и ректальным путем. Пероральное введение имеет недостаток, который заключается в слабой абсорбции антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. Внутривенный, подкожный и внутримышечный пути введения являются не только болезненными, но и требуют осуществления введения специалистами и могут приводить к другим рискам, таким как повреждение от инъекции, инфекция и другие травмы.

[0007] Одним из альтернативных способов введения лекарственного средства является местная доставка. Местная доставка лекарственного средства имеет несколько преимуществ. Указанный способ позволяет избежать инактивации лекарственного средства, обусловленной пресистемным метаболизмом в печени и желудочно-кишечном тракте. Он также обеспечивает местную доставку соответствующих концентраций лекарственного средства к намеченному месту действия без воздействия на весь организм. Фишманом (Fishman; Robert, патент США №7052715) была указана дополнительная проблема, связанная с медикаментозными средствами для перорального введения, которая заключается в том, что в кровотоке должны достигаться их значительные концентрации для эффективного лечения удаленных областей локализации боли, воспаления или инфекции. Указанные концентрации зачастую намного превышают концентрации, которые требовались бы в случае точной доставки лекарственных средств к конкретному месту локализации боли или повреждению. Для большинства противомикробных средств местное введение не может обеспечивать доставку эффективного терапевтического количества.

[0008] Следовательно, в данной области техники существует потребность в новых композициях, подходящих для действенной и эффективной доставки к месту действия состояния (например, заболевания) для предотвращения, облегчения или лечения состояний, а также минимизации нежелательных побочных эффектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Один аспект настоящего изобретения направлен на пролекарство, обладающее высокой проникающей способностью (high penetration prodrug, HPP), или композицию, обладающую высокой проникающей способностью (high penetration composition, HPC), содержащую функциональный компонент, ковалентно связанный с транспортным компонентом через линкер. Термины «HPP» и «HPC» используются в настоящей заявке по отдельности или вместе и являются взаимозаменяемыми, если не указано иное.

[0010] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент HPP или HPC содержит фрагмент исходного лекарственного средства, при этом требуется действенная и эффективная доставка исходного лекарственного средства биологическому субъекту и/или транспортировка исходного лекарственного средства через один или более биологических барьеров.

[0011] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (т.е. как гидрофильным, так и липофильным). Например, функциональный компонент может иметь липофильную природу сам по себе или может достигать липофильности путем превращения гидрофильных фрагментов функционального компонента в липофильные фрагменты. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, карбоксильная группа, аминогруппа, гуанидиновая группа или другая гидрофильная группа функционального компонента защищена алкильной, арильной, или гетероарилэфирной или амидной группой для придания HPP или HPC большей липофильности.

[0012] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент HPP или HPC содержит фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения. Противомикробное соединение представляет собой вещество, которое убивает или подавляет рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы или простейшие, а также уничтожает вирусы.

[0013] Родственное противомикробному соединение представляет собой соединение, содержащее противомикробную структуру, метаболит противомикробного соединения или агент, который может в ходе метаболизма превращаться в противомикробное средство или метаболит противомикробного средства после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Родственное противомикробному соединение также включает соединение, которое представляет собой аналог или миметик противомикробного средства или метаболита противомикробного средства или агент, который может в результате метаболизма превращаться в аналог или миметик противомикробного средства или метаболит противомикробного средства после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров.

[0014] Примеры противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.

[0015] Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, бета-лактамные антибиотики, сульфонамиды и хинолоны. Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз и их комбинации. Примеры производных пенициллина включают, но не ограничиваются ими, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин); карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин); уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин); мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин О (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, но не ограничиваются ими, фаропенем. Примеры монобактамов включают, но не ограничиваются ими, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, но не ограничиваются ими, биапенем, · дорипенем, · эртапенем, · имипенем, · меропенем · и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамаз включают, но не ограничиваются ими, тазобактам (натриевую соль 4,4-диоксида [2Ы-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты), сульбактам (натриевую соль 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты) и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикпо[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, натриевую соль моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту, налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).

[0016] Примеры сульфонамидов включают, но не ограничиваются ими, сульфаизодимидин, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфацетамид, сульфадоксин, ацетазоламид, буметанид, хлорталидон, клопамид, фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, метолазон, ксипамид, дихлорфенамид, дорзоламид, ацетазоламид, этоксзоламид, сультиам, зонисамид, мафенид, целеококсиб, дарунавир, пробенецид, сульфасалазин и суматриптан.

[0017] Примеры хинолонов включают, но не ограничиваются ими, циноксацин, флумекин, налидиксовую кислоту, оксолиновую кислоту, пиромидовую кислоту, пипедимовую кислоту, розоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, балофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин, клинафлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, прулифлоксацин, гареноксацин, эцинофлоксацин, делафлоксацин и налидиксовую кислоту.

[0018] Примеры противовирусных средств включают, но не ограничиваются ими, рифампицин, занамивир и осельтамивир.

[0019] Примеры противогрибковых средств включают, но не ограничиваются ими, полиеновые противогрибковые средства (например, натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин В, кандицин), имидазольные противогрибковые средства (например, миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол и тиоконазол), триазольные противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол и терконазол), тиазольные противогрибковые средства (например, абафунгин), аллиламины (например, тербинафин, аморолфин, нафтифин и бутенафин), эхинокандины (например, анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин) и другие противогрибковые средства, такие как бензойная кислота, циклопирокс, толнафтат, ундециленовая кислота, флуцитозин, гризеофульвин, галопрогин.

[0020] Примеры антипротозойных средств включают, но не ограничиваются ими, элорнитин, фуразолидон, меларсопрол, метронидазол, орнидазол, паромомицин сульфат, пентамидин, пириметамин и тинидазол.

[0021] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, транспортный компонент НРР или НРС включает способную к протонированию группу амина, которая способна облегчать или усиливать транспортировку или прохождение НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способная к протонированию группа амина является по существу протонированной при pH биологических барьеров, через которые НРР или НРС проникает. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, группа амина может быть обратимо протонирована или депротонирована.

[0022] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, линкер ковалентно связывает функциональный компонент с транспортным компонентом НРР и включает связь, которая способна расщепляться после прохождения НРР через один или более биологических барьеров. Способная к расщеплению связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.

[0023] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения включает одну или две группы первичного, вторичного или третичного амина, которые находятся в протонированной форме при физиологическом pH. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или НРС включает одну группу первичного, вторичного или третичного амина, которые находятся в протонированной форме при физиологическом pH.

[0024] Согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

[0025] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу проникновения через биологический барьер с использованием НРР или НРС антибактериального или родственного противомикробному соединения.

[0026] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу диагностирования появления, развития или повторного возникновения состояния у биологического субъекта с использованием НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР (или НРС) или их функциональный компонент поддается обнаружению. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или функциональный компонент НРР поддается обнаружению как таковой, является меченным или конъюгированным с поддающимся обнаружению маркером.

[0027] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу скрининга функциональных компонентов, линкеров или транспортных компонентов на предмет желаемых характеристик.

[0028] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу предотвращения, облегчения или лечения состояния у биологического субъекта путем введения субъекту композиции в соответствии с изобретением. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способ относится к лечению состояния у субъекта, поддающегося лечению с помощью противомикробных или родственных противомикробном соединений, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтической композиции. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, поддающиеся лечению согласно способу состояния включают, но не ограничиваются ими, боль, повреждения и связанные с микроорганизмами состояния. Связанные с микроорганизмами состояния представляют собой состояния, которые вызваны такими микроорганизмами, как бактерии, грибы, простейшие и вирусы. Например, состояния, вызванные бактериями (связанные с бактериями состояния), состояния, вызванные простейшими (связанные с простейшими состояния), состояния, вызванные грибами (связанные с грибами состояния) и состояния, вызванные вирусами (связанные с вирусами состояния). Связанные с бактериями состояния включают, например, инфекции (например, вызванное инфекцией состояние в органе, таком как печень, легкое, желудок, мозг, почка, сердце, ухо, глаз, нос, рот, язык, толстая кишка, поджелудочная железа, желчный пузырь, двенадцатиперстная кишка, прямая кишка, желудок, ободочная и прямая кишка, кишечник, вена, дыхательная система, сосудистая система, аноректальный и анальный зуд, респираторные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, больничные инфекции, псевдомонадную инфекцию, коагулаза-положительные стафилококковые инфекции (например, кожную инфекцию, вызванное токсином заболевание, острый инфекционной эндокардит, септицемию, некротизирующую пневмонию), инфекции, связанные с имплантированными протезами, вызванные условно-патогенными микроорганизмами инфекции с септицемией и пневмонией), чуму (например, бубонную чуму и легочную чуму), сибирскую язву (например, кожную форму сибирской язвы, легочную форму сибирской язвы и желудочно-кишечную форму сибирской язвы), болезни Лайма, бруцеллез, коклюш, острый энтерит, пситтакоз, негонококковый уретрит, трахому, конъюнктивит с включениями новорожденного, венерическую лимфогранулему, псевдомембранозный колит, газовую гангрену, пищевое отравление, анаэробный целлюлит, дифтерию, диарею, менингит у детей, геморрагический колит, гемолитический уремический синдром, туляремию, пневмонию, бронхит, пептическую язву, болезнь легионеров, понтиакскую лихорадку, лептоспироз, листериоз, проказу, туберкулез, микоплазменную пневмонию, гонорею, офтальмию новорожденных, септический артрит, менингококковую инфекцию, синдром Фридериксена-Уотерхауза, пятнистую лихорадку Скалистых гор, брюшнотифозный сальмонеллез, сальмонеллез с гастроэнтеритом и энтероколитом, бактериальную дизентерию, шигеллез, цистит, менингит, септицемию, эндометрит, отит среднего уха, синусит, сифилис, некротизирующий фасциит, стрептококковый фарингит, скарлатину, ревматическую атаку, импетиго, рожу, послеродовую лихорадку и холеру. Связанные с простейшими состояния включают, например, малярию, сонную болезнь и токсоплазмоз. Связанные с грибами состояния включают, например, аспергиллез, бластомикоз, стригущий лишай, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и зигомикоз. Связанные с вирусами состояния включают, например, грипп, желтую лихорадку и СПИД.

[0029] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, фармацевтическую композицию НРР или НРС вводят биологическому субъекту различными путями, включая (но не ограничиваясь указанными) пероральный, энтеральный, буккальный, назальный, местный, ректальный, вагинальный, аэрозольный, трансмукозальный, эпидермальный, трансдермальный, дермальный, офтальмический, легочный, подкожный и/или парентеральный способ введения. Согласно конкретным предпочтительным вариантам реализации изобретения, фармацевтическую композицию НРР или НРС вводят перорально, трансдермально, местно, подкожно и/или парентерально.

[0030] В соответствии с преимуществами изобретения, не желая быть ограниченными каким-либо конкретным механизмом, терапевтически эффективное количество НРР или НРС может быть введено местно к месту локализации состояния в высокой концентрации, что приводит к снижению общей дозы по сравнению с системным введением. Преимущества изобретения также включают, например, отсутствие необходимости системного введения, снижение побочных эффектов (например, боли при инъекции, явлений со стороны желудочно-кишечного тракта/почек и других побочных эффектов) и возможные новые способы лечения благодаря высокой местной концентрации НРР, НРС или активного агента. Преимущества также включают, например, системное введение НРР или НРС биологическому субъекту с достижением более быстрой и более эффективной биодоступности, прохождение через труднопреодолимые биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер и гематомолочный барьер) и новые способы лечения благодаря прохождению через биологические барьеры.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0031] Фигура 1а1: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (А), гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира аллилмеркаптометилпенициллиновой кислоты (В), гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (С), гидрохлорида 4-пиперидинэтилового эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты (D), гидрохлорида 3-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(o-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты (Е), гидрохлорида 1-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты (F), пенициллина V (G), пенициллина О (Н), метициллина (I), оксациллина (J), клоксациллина (К) и диклоксациллина (L), проходящие через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.

[0032] Фигура 1а2: Суммарные количества гидрохлорида этилового эфира 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидопенициллиновой кислоты (А), гидрохлорида D-α-[(имидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино]бензилпенициллин-2-пирролидинметилового эфира (В), гидрохлорида пирролидинэтилового эфира 6R-[2-[3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо]-2-фенилацетамидо]пенициллиновой кислоты 1-(С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты (Е), ампициллина (F), азлоциллина (G), мезлоциллина (Н), пиперациллина (I) и цефалотина (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4

[0033] Фигура 1а3: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(гидроксифенилацетил)амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (А), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-[[2-фуранил(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (В), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[2-(ацетиламинометил)фенил]ацетил]амино]-3-[[[1-(этоксилкарбонилметил)-1Н-тетразол-5-ил]тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(ацетиламинофенилацетил)амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (Е), цефамандола (F), цефуроксима (G), цефокситина (Н), цефоранида (I) и цефаклора (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.

[0034] Фигура 1а4: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (А), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (В), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[[(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил]амино](4-ацетоксифенил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((7)-метоксиимино)ацетамидо]-3-(метоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-этоксикарбонилметокси)имино]ацетамидо]-3-(винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (Е), цефотаксима (F), цефтизоксима (G), цефоперазона (Н), проксетила цефподоксима (I) и цефиксима (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.

[0035] Фигура 1b: Суммарные количества натриевой соли 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактама, F), HCl соли 1-пиперидинэтилового эфира 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам-PEE, А), натриевой соли 4,4-диоксида (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам, G), HCl соли N,N-диэтиламиноэтилового эфира (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам-DEE, В), (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановой кислоты, Н), HCI соли 4-пиперидинэтилового эфира (2R,5R,2)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановой кислоты-PEE, С), натриевой соли моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (I), HCl соли (4-нитрофенил)(N,N-диэтиламинометил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (D), натриевой соли моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (J) и HCl соли (3-пиридинил)(1-пиперидинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (Е), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.

[0036] Фигура 1 с: Суммарные количества 4-аминобензолсульфонамида (сульфаниламида, Е), HCl соли 4-(4-диметиламинобутирил)амидобензолсульфонамида (DMAB-сульфаниламида, А), 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты, 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазина, F), HCl соли N,N-диэтиламинопропилового эфира 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазина-DEPE, В), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацина, G), HCl соли бутилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацина-BE, С), 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовой кислоты, Н), HCl соли N,N-диэтиламиноэтилового эфира 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовой кислоты-DEE, D), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Структуры пролекарств. обладающих высокой проникающей способностью (НРР). или композиций, обладающих высокой проникающей способностью (НРС).

[0037] Согласно одному аспекту, изобретение относится к пролекарству, обладающему высокой проникающей способностью (НРР), или композиции, обладающей высокой проникающей способностью (НРС). Термин «пролекарство, обладающее высокой проникающей способностью», или «НРР», или «композиция, обладающая высокой проникающей способностью», или «НРС», в настоящей заявке относится к композиции, содержащей функциональный компонент, ковалентно связанный с транспортным компонентом через линкер.

[0038] Функциональный компонент НРР или НРС, который содержит фрагмент исходного лекарственного средства, имеет следующие свойства: 1) доставка исходного лекарственного средства или НРР/НРС биологическому субъекту и/или транспортировка исходного лекарственного средства через биологический барьер является/являются желаемыми, 2) НРР/НРС способна проникать или проходить через биологический барьер и 3) НРР/НРС способна расщепляться таким образом, чтобы фрагмент исходного лекарственного средства превратился в исходное лекарственное средство или метаболит исходного лекарственного средства.

[0039] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального компонента может быть липофильным сам по себе или достигать липофильности путем превращения одного или более гидрофильного фрагмента функционального компонента в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального компонента получают путем превращения одной или более гидрофильных групп функционального компонента в липофильные группы посредством органического синтеза. Примеры гидрофильной группы включают, но не ограничиваются ими, карбокильные, гидроксильные, тиоловые, аминные, фосфат/фосфонатные, гуанидиновые и карбонильные группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп включают, но не ограничиваются ими, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды фосфаты и оксимы. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент липофилизируется посредством ацетилирования или ацилирования (алканоилирования). Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент липофилизируется посредством этерификации.

[0040] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, исходное лекарственное средство в НРР или НРС выбрано из группы, состоящей из противомикробного и родственного противомикробному соединения. Фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения может быть дополнительно превращен в липофильный фрагмент, как описано выше.

[0041] Противомикробные средства представляют собой вещества, которые убивают или подавляют рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы, или простейшие, наряду с разрушением или подавлением роста вирусов. Основные классы противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния и противопаразитарные средства, с помощью которых лечат связанные с паразитами состояния.

[0042] Родственное противомикробному соединение представляет собой соединение, включающее структуру противомикробного соединения, метаболит противомикробного соединения или агент, который может в результате метаболизма превращаться в противомикробное соединение или метаболит противомикробного соединения после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Родственное противомикробному соединение также включает соединение, которое является аналогом или миметиком противомикробного соединения или метаболита противомикробного соединения или агентом, который может в ходе метаболизма превращаться в аналог или миметик противомикробного соединения или метаболита противомикробного соединения после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров.

[0043] Примеры противомикробных соединений включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния, и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.

[0044] Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, бета-лактамные антибиотики, сульфонамиды и хинолоны. Бета-лактамные антибиотики хорошо известны в данной области техники и применяются по отношению к различным состояниям. В настоящей заявке, термин «бета-лактамные антибиотики» относятся к соединению, которое включает бета-лактамное ядро.

[0045] Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз и их комбинации. Примеры производных пенициллина включают, но не ограничиваются ими, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин), карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин), уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин), мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин О (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, но не ограничиваются ими, фаропенем. Примеры монобактамов включают, но не ограничиваются ими, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, но не ограничиваются ими, биапенем, · дорипенем, · эртапенем, · имипенем, · меропенем · и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамаз включают, но не ограничиваются ими, тазобактам (натриевую соль 4,4-диоксида [2S-(2альфа,Збета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты), сульбактам (натриевую соль 4,4-диоксида (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты) и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, натриевую соль моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту и налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).

[0046] Примеры сульфонамидов включают, но не ограничиваются ими, сульфаизодимидин, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфацетамид, сульфадоксин, ацетазоламид, буметанид, хлорталидон, клопамид, фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, метолазон, ксипамид, дихлорфенамид, дорзоламид, ацетазоламид, этоксзоламид, сультиам, зонисамид, мафенид, целеококсиб, дарунавир, пробенецид, сульфасалазин и суматриптан.

[0047] Примеры хинолонов включают, но не ограничиваются ими, циноксацин, флумекин, налидиксовую кислоту, оксолиновую кислоту, пиромидовую кислоту, пипедимовую кислоту, розоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, балофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин, клинафлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, прулифлоксацин, гареноксацин, эцинофлоксацин, делафлокса