Новые соединения триазола

Новые соединения триазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям 1,2,3-триазол-имидазола, имеющим сродство и селективность к ГАМК A α5 рецептору, их производству, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их использованию в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле (I)

где X, R¹, R² и R³ являются заместителями, описанными ниже, в том числе в формуле изобретения, а также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.

Рецепторы для главного тормозного нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), делятся на два основных класса: 1) ГАМК A рецепторы, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов и 2) ГАМК B рецепторы, которые относятся к классу рецепторов, сопряженных с G-белками. Рецепторный комплекс ГАМК A является связанным с мембраной, гетеропентамерным белковым полимером, который состоит в основном из α, β and γ субъединиц. В настоящее время в общей сложности клонированы и секвенированы 21 субъединица ГАМК A рецептора. Три типа субъединиц (α, β и γ) необходимы для создания рекомбинантных ГАМК A рецепторов, которые лучше всего имитируют биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции природных ГАМК A рецепторов, полученных из клеток головного мозга млекопитающих. Имеются веские доказательства того, что участок связывания с бензодиазепином лежит между α и γ субъединицами. В качестве рекомбинантного ГАМК A рецептора используют α1β2γ2, который проявляет многочисленные эффекты, характерные для подтипов классического рецептора бензодиазепина I-ого типа, в то время как другие рекомбинантные ГАМК A рецепторы α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 являются ионными каналами и называются BzR II-ого типа (R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).

Как было показано авторами McNamara и Skelton (Psychobiology (1993) 21:101-108), обратный агонист рецептора бензодиазепина β-ССМ повышает способность к пространственному обучению в тесте "водный лабиринт Морриса". Однако β-ССМ и другие традиционные обратные агонисты рецептора бензодиазепина вызывают судороги или провоцируют их, что препятствует их использованию у людей в качестве средств, стимулирующих познавательные способности. Кроме того, эти соединения не являются селективными для субъединиц рецептора ГАМК А, в то время как частично или полностью обратный агонист субъединицы α5 рецептора ГАМК А, практически не обладающий активностью в отношении α1 и/или α2 и/или α3 связывающих сайтов рецептора ГАМК А, может быть использован в качестве лекарственного средства, стимулирующего познавательные способности, при этом он не вызывает судорог, или этот побочный эффект слабо выражен. Кроме того, можно использовать ГАМК А α5 обратные агонисты, которые проявляют активность в отношении α1 и/или α2 и/или α3 связывающих сайтов рецептора ГАМК А, но которые являются функционально селективными для субъединиц, содержащих α5 связывающий сайт. Тем не менее обратные агонисты, которые являются селективными для ГАМК А α5 субъединиц и которые практически не проявляют активность в отношении ГАМК А α1, α2 и α3 связывающих сайтов рецептора, являются предпочтительными.

В литературе есть данные, указывающие на связь между ГАМК А α5 субъединицами и лечением различных заболеваний центральной нервной системы (Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433:22-7, Cell (2008) 135:549-60).

Целями настоящего изобретения являются соединения по формуле (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, получение упомянутых выше соединений, лекарственных средств, содержащих эти соединения и их производство, а также использование вышеупомянутых соединений для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК А α5. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно являются обратными агонистами ГАМК А α5.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают высоким сродством и селективностью в отношении ГАМК А α5 рецептора и могут быть использованы, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, в качестве средств, стимулирующих познавательные способности, или для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или познавательных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, амиотрофического бокового склероза (ALS), деменции, вызванной СПИДом, психического расстройства, вызванного психоактивными веществами, тревожного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, приступов паники, бредового расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стресса, наркомании, расстройств движения, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с дефицитом познания, мультиинфарктного слабоумия, расстройства настроения, депрессии, психоневрологических расстройств, психоза, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, невропатической боли, инсульта, рассеянного склероза (MS), острого менингита, фетального алкогольного синдрома, и расстройств внимания.

Если не оговорено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, что обычно понимается одним из специалистов в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Подходящие методы и материалы описаны ниже, в то же время методы и материалы, аналогичные или равнозначные описанным ниже в настоящей заявке, также могут быть использованы для применения или тестирования изобретения.

Все публикации, патентные заявки, патенты, и другие документы, упомянутые в настоящей заявке, включены в текст заявки в виде ссылок.

Если не оговорено иное, заявка составлена с использованием терминологии на основе систематической номенклатуры IUPAC.

Любая открытая валентность у атома углерода, кислорода, серы или азота в структурах, представленных в данной заявке, означает атом водорода, если не указано иное.

Определения, описанные в настоящей заявке, применяются независимо от того, употребляются термины по отдельности или в комбинации. Предполагается, что определения, описанные в настоящей заявке, могут быть дополнены так, чтобы эти комбинации были химически уместными, например, "гетероциклоалкил-арил", "галоалкил-гетероарил", "арил-алкил-гетероциклоалкил", или "алкокси-алкил". Последний член комбинации является радикалом, который замещается другими членами этой комбинации в обратном порядке.

Когда указывается количество заместителей, термин "один или более" относится к диапазону от одного до максимально возможного количества заместителей, т.е. подразумевается замена на другие функциональные группы одного атома водорода или всех атомов водорода.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что следующее за этим термином описываемое событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, и что описание содержит примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых событие или обстоятельство не происходит.

Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, замещающих атом водорода родительской молекулы.

Термин "замещенный" означает, что определенная группа несет один или более заместителей. Если какая-либо группа может иметь несколько заместителей, и разнообразие возможных заместителей достаточно велико, то заместители выбирают независимо друг от друга, при этом нет необходимости выбирать одинаковые заместители. Термин "незамещенный" означает, что определенная группа не несет никаких заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы возможных заместителей. При указании количества заместителей термин "один или более" означает от одного до максимально возможного количества заместителей, т.е. замещаются один или все атомы водорода.

Термин "соединение(я) по данному изобретению" и "соединение(я) по настоящему изобретению" относится к соединениям по формуле (I), а также стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям этих соединений (например, фармацевтически приемлемым солям).

Следует иметь в виду, что функциональные группы соединений по настоящему изобретению могут быть изменены с тем, чтобы получить производные, которые способны превращаться в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны образовывать исходные соединения по настоящему изобретению in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означает производные соединений по настоящему изобретению, в которых карбоксильная группа преобразована в сложноэфирную группу, в которой карбоксильная группа обозначается как -C(O)O-. Метиловые, этиловые, метоксиметиловые, метилтиометиловые, и пивалоилоксиметиловые сложные эфиры являются примерами таких подходящих сложных эфиров. Кроме того, термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" охватывает производные соединений по настоящему изобретению, в которых гидроксильные группы преобразованы в соответствующие сложные эфиры с помощью неорганических или органических кислот, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, или п-толуолсульфоновая кислота, и которые не являются токсичными для живых организмов.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают как кислотно-, так и основно-аддитивные соли.

Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" означает фармацевтически приемлемые соли, образованные с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, а также с помощью органических кислот, выбранных из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, и салициловая кислота.

Термин "фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" означает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с помощью органических или неорганических оснований. Приемлемые неорганические основания, образующие такие соли, включают гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, новокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминовые полимеры.

Термин "сольват" означает кристаллические образования, содержащие стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, входящего в состав кристаллической решетки. Если растворитель, включенный в кристалл, является водой, то образующийся при этом сольват называется гидратом. Если растворитель, включенный в кристалл, является спиртом, то образующийся при этом сольват называется алкоголятом.

Термин "гало", "галоген", и "галогенид" взаимозаменяемы в рамках данной заявки и обозначают атомы фтора, хлора, брома, или йода. В частности, гало означает атомы фтора и хлора, чаще всего фтора.

Термин "алкил" означает моновалентную, линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, в частности от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, или трет-бутил. В частности, в качестве алкила используют метил, изопропил, изобутил и трет-бутил, и, в первую очередь, метил и изопропил.

Термин "алкокси" означает группу формулы -O-R', в которой R' является алкильной группой. Примеры алкокси-остатков включают метоксильную, этоксильную, изопропоксильную и трет-бутоксильную группы. В частности, в качестве алкоксильной группы используют метоксильную группу.

Термин "галоалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен одними и теми же или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры галоалкильной группы включают монофторо-, дифторо- или трифторометил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторопропил, 2-фтороэтил, 2,2,2-трифтороэтил, фторометил или трифторометил. Термин "пергалоалкил" означает алкильную группу, где все атома водорода алкильной группы замещены одними и теми же или разными атомами галогена. Конкретным примером галоалкильной грауппы является трифторометил.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксильной группой. Примеры гидроксиалкильной группы включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Конкретные примеры гидроксиалкильной группы включают гидроксиизобутил и гидрокситрет-бутил, в частности 2-гидрокси-2-метилпропил и 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и в первую очередь, 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.

Термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, замкнутых в кольцо, в частности моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, замкнутых в кольцо. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных углеродных колец, имеющих один или более общих атомов углерода. В частности, циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами моноциклических циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами биноциклических циклоалкильных групп являются бицикло[2.2.1]гептил, или бицикло[2.2.2]октил. Частным примером циклоалкильной группы является циклопропил.

Термин "циклоалкилалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил. Частным примером циклоалкилалкильной группы является циклопропилметил.

Термин "гетероциклоалкил" означает моновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 9 атомов, замкнутых в кольцо, в состав которого входят 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы, составляющие кольцо, являются атомами углерода. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо одну простую связь, либо цепочку из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкильных групп являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепинил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкильных групп являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкильных групп являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно замещены, как описано в настоящей заявке, в частности, они могут быть замещены одной или более алкильной или оксо-группой. Конкретными примерами гетероциклоалкильных групп являются морфолинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил, в частности, морфолинил, 3-метилоксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил, и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил. Чаще всего примерами гетероциклоалкильных групп являются 3-метил-оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил.

Термин "ароматический" соответствует традиционному представлению об ароматичности, как это определено в литературе, в частности, в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин "арил" означает моновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 6-10 атомов углерода, замкнутых в кольцо. Примеры арильных остатков включают фенил и нафтил. Частным примером арильной группы является фенил.

Термин "арилокси" означает группу формулы -O-R', в которой R' является арильной группой. Примером арилоксильной группы служит феноксильная группа.

Термин "гетероарил" означает моновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 12 атомов, замкнутых в кольцо, из которых 1, 2, 3 или 4 атома являются гетероатомами, выбранными из N, O и S, при этом остальные атомы, составляющие кольцо, являются атомами углерода. Примеры гетероарильных остатков включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.

Термин "оксо" означает двухвалентной атом кислорода =O.

Термин "активный фармацевтический ингредиент" (или "API") означает соединение, входящее в состав фармацевтической композиции, которое имеет определенную биологическую активность.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает свойство материала, который можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной, и не является биологически или иным образом не нежелательной, подходит для ветеринарии, а также для фармацевтического использования у человека.

Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" означает любой ингредиент, не обладающий какой-либо терапевтической активностью и нетоксичный, такой как дезинтеграторы, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, поддерживающие тонус, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, или смазочные материалы, используемые при получении фармацевтических продуктов.

Термин "фармацевтическая композиция" (или "композиция") означает смесь или раствор, содержащий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которая предназначена для введения млекопитающим, например, человеку, который в ней нуждается.

Термин "агонист" означает соединение, которое повышает активность другого соединения или место связывания рецептора, как определено, например, на стр. 35 в Goodman and Gilman′s "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.", Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. "Полный агонист" вызывает полную активацию рецептора, в то время как "частичный агонист" вызывает не полную активацию рецептора, даже когда он занимает всю популяцию рецептора. "Обратный агонист" вызывает эффект, противоположный эффекту агониста, несмотря на то, что он присоединяется к тому же месту связывания рецептора.

Термин "константа ингибирования" (Ki) означает абсолютное сродство связывания определенного ингибитора с рецептором. Она измеряется с помощью анализа конкурентного связывания и равна концентрации, при которой определенный ингибитор связывается с 50% молекул рецептора при отсутствии конкурирующих лигандов (например, радиолигандов). Значения Ki могут быть преобразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), которые демонстрируют экспоненциальное увеличение эффективности ингибитора при увеличении значений константы.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет наступления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящей заявке. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, стадии заболевания,

которое нужно лечить, тяжести заболевания или типа заболевания, которое нужно лечить, возраста и относительного состояния здоровья пациента, способа и характера введения лекарственного препарата, заключения лечащего медицинского или ветеринарного врача, и других факторов.

Термин "лечить" или "лечение" состояния болезни включает 1) предупреждение этого состояния болезни, т.е. развитие клинических симптомов состояния болезни не наступает у пациента, который может подвергаться воздействию болезни или имеет предрасположенность к болезни, но все еще не чувствует и не проявляет симптомов заболевания, 2) подавление состояния болезни, т.е. развитие состояния болезни или ее клинических симптомов останавливается, или 3) устранение состояния болезни, т.е. наступает временная или постоянная регрессия заболевания или его клинических симптомов.

Термин "пациент" означает позвоночных. В некоторых вариантах реализации позвоночные являются млекопитающими. Млекопитающие включают людей, не человекообразных приматов таких, как шимпанзе, человекообразных и других обезьян, сельскохозяйственных животных, например, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз и свиней, домашних животных таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов таких, как крысы, мыши, и морские свинки. В некоторых вариантах реализации млекопитающие являются людьми. Термин пациент не подразумевает определенный возраст или пол.

Подробное описание изобретения

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям по формуле (I)

где

X	N или CH;
R1, R2	алкил, арил, возможно замещенный 1 или 2 гало или гетероарильными группами, возможно замещенный 1 или 2 гало, где один из заместителей R1 и R2 является алкильной группой;
R3	гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циано, нитро, -C(O)R4, -C(O)NR5R6;
R4	водород, алкил, арил, гидрокси, алкокси или арилокси;
R5	водород, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклоалкил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-OR9, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, алкокси, гидрокси, или оксо-группой;
n	целое число в диапазоне от 0 до 6;
m	целое число в диапазоне от 2 до 6;
R6, R7, R8, R9	независимо друг от друга, водород, алкил или арил;
или R5 и R6	вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, или гетероарил, где гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, алкокси, гидрокси, или оксо-группой;

а также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.

Определенные варианты реализации настоящего изобретения являются соединениями по формуле (I) и фармацевтически приемлемыми солями и сложными эфирами этих соединений.

Кроме того, следует отметить, что любой вариант реализации, относящийся к конкретному остатку X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, или m, как описано в настоящей заявке, может использоваться в сочетании с другими вариантами реализации, относящимися к другому остатку X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, или m, как описано в настоящей заявке.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (I), в которой

X	N или CH;
R1, R2	алкил, или арил, возможно замещенные 1 гало, где один из заместителей R1 и R2 является алкильной группой;
R3	галоалкил, нитро, -C(O)R4, -C(O)NR5R6;
R4	алкил, гидрокси, или алкокси;
R5	водород, алкил, гидроксиалкил, -(CH2)n-циклоалкил, или -(CH2)n-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен одной алкильной группой;
n	целое число в диапазоне от 0 до 1;
R6	водород;
или R5 и R6	вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, который возможно замещен одной или более оксо-группой;

а также фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (Ia)

где R¹, R² и R³ являются заместителями, описанными в настоящей заявке.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (Ib)

где R¹, R² и R³ являются заместителями, описанными в настоящей заявке.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, X - это N.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, X - это CH.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R¹ и R² является алкильной группой, а другой заместитель является арильной группой, возможно замещенной одним гало.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R¹ и R² является метильной группой, а другой заместитель является фенильной группой, возможно замещенной одним атомом фтора или хлора.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R¹ и R² является метильной группой, а другой заместитель является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R¹ является алкильной группой, a R² является арильной группой, замещенной одним гало.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R¹ является метильной группой, a R² является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R² является алкильной группой, a R¹ является арильной группой, замещенной одним гало.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R² является метильной группой, a R¹ является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R³ является галоалкильной группой, нитро, -C(O)R⁴, или -C(O)NR⁵R⁶.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R³ является трифторометильной группой, нитро, -C(O)R⁴, или -C(O)NR⁵R⁶.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R³ является трифторометильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R³ является -C(O)NR⁵R⁶.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁴ является алкильной, гидроксильной, или алкоксильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁴ является метильной, гидроксильной, или метоксильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ является атомом водорода, алкильной, гидроксиалкильной, -(CH₂)_n-циклоалкильной, или -(CH₂)_n-гетероциклоалкильной группой, где гетероциклоалкильная группа возможно замещена одной алкильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ является атомом водорода, изопропильной, изобутильной группой, замещенной гидроксильной, трет-бутильной группой, замещенной гидроксильной, циклопропильной, циклопропилметильной, морфолинильной, тетрагидропиранильной или оксетанильной группой, замещенной метильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ является изопропильной, трет-бутильной группой, замещенной гидроксильной, циклопропильной, тетрагидропиранильной, или оксетанильной группой, замещенной метильной группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁶ является атомом водорода.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, который возможно замещен одной или более оксо-группой.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (I), которые описаны в примерах в качестве индивидуальных соединений, а также в качестве фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров этих соединений. Кроме того, заместители, приведенные в специальных примерах, описанных ниже, каждый по отдельности представляет собой конкретный вариант реализации настоящего изобретения.

Соединения по формуле (I) настоящего изобретения выбраны из группы, в состав которой входят:

1-(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон;

4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты метиловый эфир;

4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-бензамид;

4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-бензамид;

4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-бензамид;

(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;

4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензамид;

4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-(трифторометил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол;

4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол;

1-(4-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)фенил)этанон;

6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-никотинамид;

6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид;

6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид;

(6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;

2-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин;

6-(4-(4-(4-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

Метил 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;

6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;

6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

Метил 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

(6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;

6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид;

N-Циклопропил-6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

2-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторометил)пиридин;

1-(4-Фторофенил)-4-метил-5-[1-(4-трифторометил-фенил)-1H-имидазол-4-ил]-1H-[1,2,3]триазол;

1-(4-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон;

Метил 4-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)бензоат;

2-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин;

Метил 6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;

6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;

6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид;

6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;

(6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;

6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид;

N-Циклопропил-6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;

(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-(6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-метанон;

6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид;

6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид;

6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид;

6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;

(6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;

6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-ме