Производные оксазолилметилового эфира в качестве агонистов рецептора alx

Производные оксазолилметилового эфира в качестве агонистов рецептора alx

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединении формулы (I), и в особенности, к их применению в качестве агонистов рецептора ALX.

ALXR (также называющийся рецептором липоксина А4, FPRL1, FPR2; раскрытый в WO 2003/082314, как нуклеотидная последовательность SEQ ID NO:1 и аминокислотная последовательность SEQ ID NO:2) является представителем семейства рецепторов, связанных с белком G. Установлено, что ALXR опосредует мобилизацию кальция в ответ на высокую концентрацию формилметионин-лейцилфенилаланинового пептида. Кроме того, установлено, что метаболит липида, липоксин А4 (LXA4), и его аналоги с высоким сродством связывают ALXR и усиливают выработку арахидоновой кислоты и активацию белка G в трансфицированных посредством ALXR клетках (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Влияние LXA4 исследовано с помощью множества моделей заболеваний на животных и установлено, что LXA4 обладает высокой противовоспалительной и способствующей разрешению заболеваний активностью. Моделями заболеваний, в которых LXA4 или производные или стабильные аналоги проявляют активность in vivo, являются, например, воспаление кожи, дорсального воздушного кармана, ишемию/реперфузионное поражение, перитонит, колит, мезангиопролиферативный нефрит, плеврит, астма, муковисцидоз, сепсис, повреждение роговицы, ангиогенез, периодонтит, вызванную каррагенаном гипералгезию и реакцию трансплантат против хозяина (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). ALXR также идентифицировали как функциональный рецептор различных пептидов, включая фрагмент прионного белка, пептид, полученный из штамма gp120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1_LAI и амилоида-бета 1-42 (Ab42) (обзор, см. Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), и было предположено, что он участвует в патогенезе болезни Альцгеймера (AD) в некоторых решающих путях (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). Активация ALXR в макрофагах и микроглиальных клетках инициирует опосредуемый белком G каскад сигналов, который усиливает направленную миграцию клеток, фагоцитоз и высвобождение медиатора. Эти явления могут обеспечивать рекрутмент мононуклеарных клеток вблизи от старческих бляшек в областях поражения головного мозга с помощью БА, где чрезмерно продуцируется и накапливается Ab42. Хотя накопление лейкоцитов на участках поражения ткани можно считать врожденным ответом хозяина, направленным на устранение токсичных агентов, активированные мононуклеарные фагоциты также выделяют различные вещества, такие как супероксидные анионы, которые могут быть токсичными для нейронов. Таким образом, ALXR может опосредовать провоспалительные ответы, вызванные Ab42 в пораженном БА головном мозге, и обострять прогрессирование заболевания. Также сообщали, что гуманин (HN), пептид, способный оказывать нейропротективное воздействие, воздействует совместно с ALXR человека и с Ab42 на мононуклеарные фагоциты и линии нервных клеток и было предположено, что нейропротективная активность HN может быть объяснена конкуренцией с занятостью посредством ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).

Биологические характеристики агонистов ALXR включают, но не ограничиваются только ими, миграцию/активацию моноцитов/макрофагов/микроглиальных клеток/дендритных клеток, миграцию/активацию нейтрофилов, регуляцию активации, пролиферации и дифференциации лимфоцитов, регуляцию воспаления, регуляцию продуцирования и/или высвобождения цитокинов, регуляцию продуцирования и/или высвобождения провоспалительного медиатора, регуляцию иммунной реакции.

Настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, которые являются непептидными агонистами рецептора ALX человека. Соединения применимы для предупреждения или лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование рецептора ALX, таких как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические патологические состояния, опосредуемые с помощью ВИЧ ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые нарушения, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредуемые прионом заболевания и опосредуемые амилоидом нарушения (предпочтительно болезнь Альцгеймера); кроме того, они применимы для предупреждения или лечения аутоиммунных заболеваний и для модулирования иммунных ответов (предпочтительно вызванных вакцинацией).

Другие производные аминотриазола, которые также являются агонистами рецептора ALX, раскрыты в WO 2009/077990 и WO 2010/143116. Другие агонисты рецептора ALX раскрыты в WO 2009/077954 и WO 2010/143158.

По сравнению с соединениями, раскрытыми в WO 2009/077990, тип гетероарильной группы, присоединенной к фрагменту простого алкоксиалкилового эфира, обладает неожиданно сильным влиянием на агонистическую активность соединений, заявленных в настоящем изобретении. Кроме того, по данным исследования стабильности в плазме соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются более стабильными, что может привести к более слабому ковалентному связыванию в присутствии плазмы.

Ниже описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.

1) Настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира формулы (I),

в которой

R¹ обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещенным галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксигруппой, (C₁-С₂)фторалкилом или (С₁-С₂)фторалкоксигруппой;

R² обозначает водород, метил или циклопропил (и предпочтительно водород или метил);

R³ и R⁴ являются одинаковыми и обозначают водород или метил; и

R⁵ обозначает (С₁-С₂)алкил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I), соответствующие варианту осуществления (1), могут содержать один или большее количество стереогенных или асимметрических центров, таких как один или большее количество асимметрических атомов углерода. Заместители у двойной связи могут находиться в (Z)- или (Е)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

В следующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и они применимы во всем описании и формуле изобретения, если в других определениях не приведены более широкие или более узкие определения.

Термин "алкил" при использовании по отдельности или в комбинации означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Термин "(C_x-C_y)алкил" (x и y являются целыми числами) означает алкильную группу, определенную выше, содержащую от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В случае, если (C₁-C₄)алкильная группа является заместителем фенильной группы, термин "(С₁-С₄)алкил" означает (С₁-С₄)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительным является метил.

В случае если "R⁵" обозначает "(С₁-С₂)алкил", термин означает (C₁-С₂)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил и этил. Предпочтительным является метил.

Термин "алкоксигруппа" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу алкил-O-, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин "(C_x-C_y)алкоксигруппа" (x и y являются целыми числами) означает алкоксигруппу, определенную выше, содержащую от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Предпочтительной является метоксигруппа.

Термин "фторалкил" означает алкильную группу, определенную выше, содержащую 1 или 2 атома углерода, в которой 1 или 2 (и, возможно, все) атомы водорода заменены фтором. Термин "(C_x-C_y)фторалкил" (x и y являются целыми числами) означает алкильную группу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (C₁-C₂)фторалкильная группа содержит 1 или 2 атома углерода, и в ней от 1 до 5 атомов водорода заменены фтором. Типичные примеры фторалкильных групп включают дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительным является (С₁)фторалкил, такой как трифторметил и дифторметил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.

Термин "фторалкоксигруппа" означает алкоксигруппу, определенную выше, содержащую 1 или 2 атома углерода, в которой один или большее количество (и, возможно, все) атомов водорода заменены фтором. Термин "(C_x-C_y)фторалкоксигруппа" (x и y являются целыми числами) означает фторалкоксигруппу, определенную выше, содержащую от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₂)фторалкоксигруппа содержит 1 или 2 атома углерода, и в ней от 1 до 5 атомов водорода заменены фтором. Типичные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и 2,2,2-трифторэтоксигруппу. Предпочтительными являются (С₁)фторалкоксигруппы, такие как трифторметоксигруппа и дифторметоксигруппа. Наиболее предпочтительной является трифторметоксигруппа.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, и наиболее предпочтительно фтор или хлор.

2) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим варианту осуществления (1), в которых

R¹ обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещенным галогеном, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, (C₁-С₂)фторалкилом или (С₁-С₂)фторалкоксигруппой;

R² обозначает водород, метил или циклопропил (и предпочтительно водород или метил;

R³ и R⁴ являются одинаковыми и обозначают водород или метил; и

R⁵ обозначает метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

3) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим варианту осуществления (1), в которых

R¹ обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещенным фтором, хлором, метилом, метоксигруппой, трифторметилом или трифторметоксигруппой (и предпочтительно является незамещенным или монозамещен фтором, хлором, метилом или трифторметилом);

R² обозначает водород или метил (и предпочтительно метил);

R³ и R⁴ являются одинаковыми и обозначают водород или метил; и

R⁵ обозначает метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

4) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(3), в которых

R¹ обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещен фтором, хлором, метилом, метоксигруппой, трифторметилом или трифторметоксигруппой;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

5) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(3), в которых

R обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещенным галогеном или (C₁-C₄)алкилом (и предпочтительно является незамещенным или монозамещен фтором, хлором или метилом);

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

6) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(3), в которых

R¹ обозначает фенил, который является незамещенным или монозамещенным (C₁-C₄)алкилом (и предпочтительно монозамещен метилом);

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

7) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(6), в которых

в случае если R¹ обозначает монозамещенную фенильную группу, то указанная фенильная группа замещена в мета-положении;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

8) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(7), в которых

R² обозначает водород или метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

9) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(7), в которых

R² обозначает водород;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

10) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(7), в которых

R² обозначает метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

11) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(10), в которых

R³ и R⁴ оба обозначают водород;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

12) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(10), в которых

R³ и R⁴ оба обозначают метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

13) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным оксазолилметилового эфира, соответствующим любому из вариантов осуществления (1)-(12), в которых

R⁵ обозначает метил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

14) Предпочтительные соединения формулы (I), определенные в варианте осуществления (1), выбраны из группы, включающей:

N-(2-((4-(2-метоксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоксамид;

5-(3-хлорфенил)-N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазол-4-карбоксамид;

5-(3-хлорфенил)-N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(3-метоксифенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид;

5-(3-фторфенил)-N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(3-(трифторметокси)фенил)оксазол-4-карбоксамид;

2-циклопропил-N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид; и

N-(2-((4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенилоксазол-4-карбоксамид;

или соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

15) Другие предпочтительные соединения формулы (I), определенные в варианте осуществления (1), выбраны из группы, включающей:

N-(2-((4-(этоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид; и

N-(2-((4-(этоксиметил)оксазол-2-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенилоксазол-4-карбоксамид;

или соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

В объем настоящего изобретения также входят изотопно-меченые, предпочтительно меченые с помощью ²Н (дейтерий) соединения формулы (I), эти соединения идентичны соединениям формулы (I) с тем отличием, что один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопно-меченые, предпочтительно меченые с помощью ²Н (дейтерий) соединения формулы (I) и их соли входят в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или возможности использования меньших доз, или может привести к уменьшению ингибирования ферментов цитохромов Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными или они мечены только одним или большим количеством атомов дейтерия. В одном подварианте осуществления соединения формулы (I) совсем не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) можно получить по методикам, аналогичным описанным ниже в настоящем изобретении, но с использованием соответствующих изтопозамещенных вариантов подходящих реагентов или исходных веществ.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли присоединения с неорганической или органической кислотой и/или основанием, см. например, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п. используется форма множественного числа, это также означает одно соединение, соль и т.п.

Соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют рецептор ALX, т.е. они выступают в качестве агонистов рецептора ALX, и применимы для предупреждения или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецептора ALX, таких как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические патологические состояния, ретровирусные инфекции опосредуемые ВИЧ, сердечно-сосудистые нарушения, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредуемые прионом заболевания и опосредуемые амилоидом нарушения (предпочтительно болезнь Альцгеймера); кроме того, они применимы для модулирования иммунных ответов (предпочтительно вызванных вакцинацией). Соединения формулы (I) являются особенно подходящими для предупреждения или лечения заболеваний, таких как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические патологические состояния, сердечно-сосудистые нарушения, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредуемые прионом заболевания и опосредуемые амилоидом нарушения (предпочтительно болезнь Альцгеймера).

В частности, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния.

Воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, одну, несколько или все указанные ниже группы заболеваний и нарушений:

1) Острое поражение легких (ALI); острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS); хроническое обструктивное заболевание легких, дыхательных путей или легочное заболевание (COPD, COAD или COLD), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку; эмфизему; а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии другим вдыхаемым лекарственным средством. Воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния предпочтительно включают COPD, COAD и COLD.

2) Другие воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния включают бронхит любого типа или генеза.

3) Другие воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния включают бронхоэктаз и пневмокониоз любого типа или генеза.

4) Другие воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические патологические состояния включают астму любого типа или генеза, включая наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, контролируемую астму, неконтролируемую астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией.

5) В другом варианте осуществления соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний. Воспалительные заболевания включают одну, несколько или все указанные ниже группы заболеваний и нарушений:

5а) В частности, воспалительные заболевания означают связанные с нейтрофилами нарушения, предпочтительно связанные с нейтрофилами нарушения дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, поскольку она влияет на дыхательные пути и/или легкие. Другие связанные с нейтрофилами нарушения также включают периодонтит, гломерулонефрит и муковисцидоз.

5b) Другие воспалительные заболевания включают заболевания кожи, такие как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродермию, аллергические васкулиты, уртикарию, красную волчанку и эпидермолиз.

5с) Другие воспалительные заболевания также означают заболевания или патологические состояния, содержащие воспалительный компонент. Заболевания или патологические состояния, содержащие воспалительный компонент, включают, но не ограничиваются только ими, заболевания и патологические состояния, влияющие на глаза, такие как увеит (передний, промежуточный и задний), увеит при синдроме Бехчета, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит при синдроме Шегрена, и весенний конъюнктивит (и предпочтительно конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит); заболевания, влияющие на нос, включая ринит и аллергический ринит (и предпочтительно аллергический ринит); и воспалительные заболевания, в которых участвуют аутоиммунные реакции или которые обладают аутоиммунным компонентом или этиологией, такие как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Бехчета, синдром Шегрена, полихондрия, склеродермия, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, злокачественная миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунная воспалительная болезнь кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит (и предпочтительно системная красная волчанка, полихондрия, склеродермия, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, злокачественная миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунная воспалительная болезнь кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит).

5d) Другие воспалительные заболевания, в которых участвуют аутоиммунные реакции или которые обладают аутоиммунным компонентом или этиологией включают ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото и диабет типа I или II.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантата сердца, легких, объединенного сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы и предупреждения реакции "трансплантат против хозяина", такой как иногда возникающая после трансплантации костного мозга, в особенности для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксеротрансплантата или при трансплантации клеток, продуцирующих инсулин, например, клеток панкреатических островков.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения ретровирусных инфекций опосредуемых ВИЧ.

Опосредуемые ВИЧ ретровирусные инфекции включают, но не ограничиваются только ими, одну, несколько или все группы заболеваний и нарушений, вызванных штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, такими как GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, mSTD104 и НСМ309.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Сердечно-сосудистые нарушения означают одно или большее количество патологических состояний сердечно-сосудистой системы (включая сердце) и заболевания зависимых органов. Патологические состояния сердечнососудистой системы и заболевания зависимых органов включают, но не ограничиваются только ими, нарушения сердечной мышцы (кардиомиопатия или миокардит), такие как идиопатическая кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, которая включает диабетическую кардиомиопатию, алкогольную кардиомиопатию, вызванную лекарственным средством кардиомиопатию, ишемическую кардиомиопатию и гипертензивную кардиомиопатию; атероматозные нарушения основных кровеносных сосудов (макрососудистое заболевание), таких как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии; токсические, вызванные лекарственным средством и метаболические (включая гипертензивные и/или диабетические) нарушения небольших кровеносных сосудов (микрососудистое заболевание), таких как сетчаточные артериолы, гломерулярные артериолы, нервные сосуды, артериолы сердца и связанные с ними капиллярные русла глаз, почек, сердца и центральной и периферической нервных систем; и разрыв бляшек атероматозных поражений главных кровеносных сосудов, таких как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения нейровоспаления. Нейровоспаление означает выработку в клетке сигнальных молекул, активацию глии или активацию путей и ответов глии, провоспалитальных цитокинов или хемокинов, активацию астроцитов или активацию путей и ответов астроцитов, активацию микроглии или активацию путей и ответов микроглии, окислительных связанных со стрессом ответов, таких как выработку синтазы оксида азота и накопление оксида азота, белков острой фазы, утрату синаптопсина и белка постсинаптического уплотнения-95 (PSD-95), компонентов комплементарного каскада, утрату или ослабление синаптической функции, активности протеинкиназы (например, смерть, связанная с активностью протеинкиназы), поведенческие дефицита, поражение клеток (например, поражение нейронных клеток), гибель клеток (например, гибель нейронных клеток) и/или осаждение амилоида β в амилоидных бляшках.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения неврологических нарушений.

В частности, неврологические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, эпилепсию, удар, ишемию головного мозга, паралич головного мозга, рецидивирующий-ремиссирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, зрительный миелоневрит, клинически изолированный синдром, синдром Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческое слабоумие, слабоумие с тельцами Леви, синдром Ретта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, невралгию тройничного нерва, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, синдром Гийена-Барре, глоссофарингеальную невралгию, паралич Белла, злокачественную миастению, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую врожденную бульбарную мышечную атрофию, синдромы грыжи, перелома или выпадения межпозвоночного диска, шейный спондилез, нарушения сплетения, компрессионный синдром разрушения верхней апертуры грудной клетки, периферические невропатии, слабое ухудшение познавательной способности, ухудшение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, атрофию мышц позвоночника, заболевания, связанные с полиглутамином (такие как спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди), спинально-церебеллярная атаксия типа 1, 2, 3 (болезнь Мачадо-Джозефа), 6, 7, 17) и мозговую малярию (и предпочтительно эпилепсию, удар, ишемию головного мозга, паралич головного мозга, рецидивирующий-ремиссирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, синдром Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческое слабоумие, слабоумие с тельцами Леви, синдром Ретта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, невралгию тройничного нерва, глоссофарингеальную невралгию, паралич Белла, злокачественную миастению, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую врожденную бульбарную мышечную атрофию, синдромы грыжи, перелома или выпадения межпозвоночного диска, шейный спондилез, нарушения сплетения, компрессионный синдром разрушения верхней апертуры грудной клетки, периферические невропатии, слабое ухудшение познавательной способности, ухудшение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона).

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения боли. Боль включает, но не ограничивается только ими, невропатическую боль, примерами которой являются такие патологические состояния, как диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, болезненная диабетическая полиневропатия, боль после удара, боль после ампутации, миелопатическая или радикулопатическая боль, атипическая лицевая боль и синдромы типа каузалгии.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения опосредуемых прионом заболеваний. Опосредуемые прионом заболевания, также известные под названием трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE), включают, но не ограничиваются только ими, куру, синдром Герстманна-Стройсслера-Шейнкера (GSS), летальную семейную инсомнию (FFI) и болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD).

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для лечения опосредуемых амилоидом нарушений. Опосредуемые амилоидом нарушения определяются, как заболевания и нарушения, которые вызваны амилоидными или амилоидноподобными белками или связаны с ними. Заболевания и нарушения, вызванные амилоидными или амилоидноподобными белками или связанными с ними включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Альцгеймера (AD), включая заболевания или патологические состояния, характеризующиеся уменьшением объема памяти познавательной способности, такие как, например, слабое ухудшение познавательной способности (MCI); слабоумие с тельцами Леви; синдром Дауна; внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом. В другом варианте осуществления заболевания и нарушения, вызванные амилоидными или амилоидноподобными белками или связанными с ними включают прогрессирующий супрануклеарный паралич, амилоидный амилоидоз легких цепей, семейные амилоидные невропатии, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, мультиинфарктное слабоумие, связанное с ВИЧ слабоумие, боковой амиотрофический склероз (ALS), миозит с включенными тельцами (IBM), возникновение диабета у взрослых и старческий амилоидоз сердца (и предпочтительно прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, связанное с ВИЧ слабоумие, боковой амиотрофический склероз (ALS), миозит с включенными тельцами (IBM), возникновение диабета у взрослых и старческий амилоидоз сердца).

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(15), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для модулирования иммунных ответов.

Модулирование иммунных ответов включает, но не ограничивается только ими, способы, основанные на введении субъекту композиции по меньшей мере одного антигена и по меньшей мере одного соединения формулы (I), соответствующего любому из вариантов осуществления (1)-(15), или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых случаях содержащую антиген композицию вводят первой, затем вводят композицию по меньшей мере одного соединения формулы (I), соответствующего любому из вариантов осуществления (1)-(15), или его фармацевтически приемлемых солей. В других случаях содержащую антиген композицию вводят последней. Различные композиции можно вводить одновременно, вскоре одну после другой или раздельно во времени. Эти способы и композиции предназначены для терапевтический или профилактической иммунизации (т.е. преднамеренной провокации, усиления, интенсификации или модулирования адаптационного и/или врожденного иммунного ответа). Особые преимущества могут включать одно или большее количество из следующих:

1) Ускоренный и иммунный ответ после введения по меньшей мере одного соединения формулы (I), соответствующего любому из вариантов осуществления (1)-(15), или его фармацевтически приемлемых солей и антигена, по сравнению с введением только антигена;

2) Более высокая чувствительность к небольшим количествам антигена (например, токсина или патогена) или антигенов, которые обычно не вызывают сильные иммунные ответы; и

3) Более эффективное противоопухолевое лечение.

Кроме того, соединения формулы (I), соответствующие любому из