Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep

Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения полезных промежуточных соединений для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее сложного эфира.

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), обладают диуретическими, натрийуретическими и сосудорасширяющими функциями у млекопитающих. Натуральные ANF пептиды метаболически инактивируются, в частности, при помощи расщепляющего фермента, который, как было обнаружено, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (NEP, EC 3.4.24.11), также отвечающему, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

В данной области известны производные биарилзамещенной фосфорной кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-расщепляющего фермента у млекопитающих с тем, чтобы пролонгировать и усилить диуретические, натрийуретические и сосудорасширяющие свойства ANF у млекопитающих путем ингибирования его расщепления на менее активные метаболиты. Ингибиторы NEP являются, таким образом, особенно полезными для лечения состояний и нарушений, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (EC 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, почечная недостаточность, включая отечность и задержку солей, отек легких и острую сердечную недостаточность.

Способы получения NEP-ингибиторов известны. US 5217996 описывает производные биарилзамещенного амида 4-амино-масляной кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего ANF у млекопитающих. US 5217996 раскрывает получение сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляной кислоты. При получении вышеупомянутого соединения сложный этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия на активированном угле. WO2009/090251 касается реакционного пути получения соединения сложного этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил масляной кислоты или его соли, в котором альтернативная стадия гидрирования обеспечивала улучшенную диастереоселективность по сравнению с той, которую получали в US 5217996. Ключевым промежуточным соединением в методе, описанном в WO2009/090251, является соединение формулы (1)

или его соль,

где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром.

Согласно WO2009/090251, соединение формулы (1) можно превратить в соединение формулы (2) или его соль,

где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром. Соединения формулы (2) можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее сложного эфира, предпочтительно сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, например, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.

Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении альтернативного способа получения ингибиторов NEP или их пролекарств, исходя из описанного соединения формулы (1). Развитие альтернативных путей для промежуточных соединений, полезных в синтезе фармацевтических продуктов, обеспечивает средство для поиска способов, которые, например, являются преимущественными в экономическом смысле, с технической точки зрения или, в иных случаях, в частности, при крупномасштабном производстве.

Новый способ согласно настоящему изобретению для получения определенного в данном описании соединения по формуле (2) или его соли, суммирован на схеме 1.

Схема 1

Как показано на схеме 1, описываемое соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) или его соль, в котором R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром, в соответствии со способом, который включает новую стадию, описанную в разделе A.

Изобретение в целом включает следующие разделы

Раздел A: Превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (3)

Раздел B: Примеры

Отметим, что в настоящей заявке обычные объяснения, сделанные в одном разделе, также применимы к другим разделам, если не указано иное. При ссылке на соединения, описанные в настоящем изобретении, следует понимать, что ссылка также делается на их соли. В зависимости от выбора исходных веществ и методик, соединения могут присутствовать в виде одного из возможных изомеров или в виде их смеси, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляной кислоты или его соли, включающему получение определенного выше соединения формулы (2) или его соли, согласно описанному здесь способу. Стадия процесса, описанная в разделе A, является также вариантом осуществления настоящего изобретения.

Раздел A: Превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (3)

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (3) или его соли

,

где

R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, такой как трет-бутоксикарбонил (BOC); и

R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой,

причем вышеупомянутый способ включает

реагирование соединения формулы (1) или его соли

где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и

R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой;

с катализатором на основе переходного металла, необязательно в присутствии основания,

до получения соединения формулы (3) или его соли.

Подходящими основаниями являются, например, амин {например, дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), iPr2EtN или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан}, карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат кальция, карбонат бария), гидрокарбонат щелочного металла (например, NaHCO3), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид лития) или гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид кальция).

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (3a) или его соли,

где

R₁ и R₂ являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, такой как BOC; и

R₃ является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой,

причем вышеупомянутый способ включает

реагирование соединения формулы (1a) или его соли

где

R₁ и R₂ являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и

R₃ является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой;

с катализатором на основе переходного металла

до получения соединения формулы (3а) или его соли.

Подходящие катализаторы на основе переходного металла для превращения описанного соединения формулы (1), предпочтительно формулы (1a), в описанное соединение формулы (3), предпочтительно формулы (3a), включают, например, катализаторы, в которых переходный металл выбирают из группы 8, 9 или 10 периодической таблицы. Катализатор на основе переходного металла включает, например, рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt); предпочтительно катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий, такой как Pd/C или Pd(Ph₃)₄. Дополнительными подходящими катализаторами на основе переходных металлов являются те, которые описаны в разделах B.3.3, C.2 или D.4 в WO2009/090251, который введен в данное описание по ссылке.

Общие термины

Общие определения, используемые выше или ниже, если не определено по-иному, имеют следующие значения:

Термин «сложноэфирная группа» включает любой сложный эфир карбоксильной группы, общеизвестный в данной области; например, группы -COOR, в которых R выбирают из группы, состоящей из: C_1-6алкила, такого как метил, этил или трет-бутил, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, гетероциклила, такого как тетрагидрофуранил, C_6-10арилоксиС_1-6алкила, такого как бензилоксиметил (BOM), силила, такого как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, циннамила, аллила, C_1-6алкила, который моно-, ди- или тризамещен галогеном, силила, цианогруппы или C_1-6арила, в котором ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя остатками, выбираемыми из группы, состоящей из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF₃; или C_1-2алкила, замещенного 9-флуоренилом. В предпочтительном варианте осуществления «сложноэфирная группа» представляет собой -COOR, в которой R является C_1-6алкильным остатком. В частности, R является метилом или этилом.

Термин «защитная группа азота» включает любую группу, которая способна обратимо защищать содержащую азот функциональную группу, предпочтительно амино и/или амидную функциональную группу. Предпочтительно защитная группа азота является защитной группой для аминогруппы и/или защитной группой для амида. Подходящими защитными группами азота являются группы, обычно используемые в пептидной химии, и описанные, например, в соответствующих главах стандартно цитируемых работ, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, и в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Предпочтительные защитные группы азота обычно включают:

С₁-C₆-алкил, предпочтительно С₁-C₄-алкил, более предпочтительно C₁-C₂-алкил, наиболее предпочтительно C₁-алкил, который моно-, ди- или три-замещен триалкилсилилС₁-C₇-алкокси (например, триметилсилилэтокси), арил, предпочтительно фенил, или гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил, в котором ароматическое кольцо или гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими, например, двумя или тремя, остатками, например, выбираемыми из группы, состоящей из C₁-C₇алкила, гидроксигруппы, C₁-C₇-алкокси, C₂-C₈-алканоилокси, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF₃; арил-C₁-C₂-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-C₁-C₂-алкоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил); C₁-С₁₀алкенилоксикарбонил; C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); C_6-10арилкарбонил; C_1-6алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); C_6-10арилС_1-6алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; сукцинимидил, силил, например, триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).

Примерами предпочтительных защитных групп азота являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоил-окси-метил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), трет-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пирридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными защитными группами азота являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (TES), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), пирролидинилметил и пивалоил.

Примерами более предпочтительных защитных групп азота являются пивалоильная, пирролидинилметильная, трет-бутоксикарбонильная, бензильная и силильная группы, особенно силильные группы в соответствии с формулами SiR11R12R13, в которых R11, R12 и R13 являются независимо одна от другой алкилом или арилом. Предпочтительными примерами для R11, R12 и R13 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил и фенил.

Особенно предпочтительными защитными группами азота являются пивалоил и трет-бутоксикарбонил (BOC).

Алкил, будучи радикалом или частью радикала, является прямоцепочечной или разветвленной (один или, если требуется и возможно, более раз) углеродной цепью, и представляет собой, в частности, С₁-С₇-алкил, предпочтительно C₁-C₄-алкил.

Термин «С₁-С₇-» определяет фрагмент с числом углеродов до и включая максимально 7, в особенности до и включая максимально 4, причем вышеупомянутый фрагмент является разветвленным (один или более раз) или прямоцепочечным и связанным с концевым или неконцевым атомом углерода.

Циклоалкил является, например, C₃-C₇-циклоалкилом и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.

Алкокси, будучи радикалом или частью радикала, является, например, C₁-C₇-алкокси и представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и также включает соответствующие пентилокси, гексилокси и гептилокси радикалы. C₁-C₄алкокси является предпочтительным.

Алканоил является, например, C₂-C₈-алканоилом и представляет собой, например, ацетил[-C(=О)Me], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. C₂-C₅-Алканоил является предпочтительным, в особенности, ацетил.

Гало или галоген является предпочтительно фтором, хлором, бромом или йодом, наиболее предпочтительно, хлором, бромом или йодом.

Гало-алкил представляет собой, например, гало-C₁-C₇алкил и, в частности, гало-C₁-C₄алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительный гало-C₁-C₇алкил является трифторметилом.

Алкенил может представлять собой линейный или разветвленный алкил, содержащий двойную связь, и включающий предпочтительно от 2 до 12 C атомов, причем от 2 до 10 C атомов является особенно предпочтительным. В особенности предпочтительным является линейный C_2-4алкенил. Некоторыми примерами алкильных групп являются этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.

Алкилен является двухвалентным радикалом, берущим свое начало от C_1-7алкила и представляет собой, в частности, C₂-C₇-алкилен или C₂-C₇-алкилен и, необязательно, может прерываться одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 является алкилом, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из, например, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкила или C₁-C₇-алкокси.

Алкенилен является двухвалентным радикалом, берущим свое начало от C_2-7алкенила, и может прерываться одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 является алкилом и является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбираемыми из заместителей, упомянутых выше для алкилена.

Арил, будучи радикалом или частью радикала, представляет собой, например, C_6-10арил и является предпочтительно моно- или полициклическим, в особенности, моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим фрагментом с 6-10 атомами углерода, предпочтительно фенилом, и который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из, например, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкила или C₁-C₇-алкокси.

Термин арилалкил относится к арил-C₁-C₇-алкилу, в котором арил является таким, как определено здесь, и представляет собой, например, бензил.

Термин карбоксил относится к -CO₂H.

Арилокси относится к Арил-O-, в котором арил является таким, как определено выше.

Незамещенный или замещенный гетероциклил является моно- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, наиболее предпочтительно моно-, ненасыщенной, частично насыщенной, насыщенной или ароматической кольцевой системой с предпочтительно 3-14 (более предпочтительно 5-14) атомами в кольце и с одним или несколькими, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода, серы, S(=О)- или S-(=О)₂, и является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, C₁-C₇-алкила, гало-C₁-C₇-алкила, C₁-C₇алкокси, гало-C₁-C₇-алкокси, таким как трифторметокси, и C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкокси. Если гетероциклил является ароматической кольцевой системой, его также упоминают, как гетероарил.

Ацетил представляет собой -C(=О)C₁-C₇алкил, предпочтительно -C(=О)Me.

Силил представляет собой -SiRR'R", где R, R' и R" являются независимо один от другого C_1-7алкилом, арилом или фенил-C_1-4 алкилом.

Сульфонил представляет собой (незамещенный или замещенный) C₁-C₇-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-С₁-C₇алкилсульфонил, такой как фенил-метансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-сульфонил; в котором если присутствует более чем один заместитель, например от одного до трех заместителей, то заместители выбирают независимо из цианогруппы, галогена, гало-C₁-C₇алкила, гало-C₁-C₇-алкилокси- и C₁-C₇-алкилокси. В особенности предпочтительным является C₁-C₇алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)-С₁-C₇алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.

Сульфенил представляет собой (незамещенный или замещенный) C_6-10арил-C₁-C₇алкилсульфенил или (незамещенный или замещенный) C_6-10арилсульфенил, в котором если присутствует более чем один заместитель, например от одного до четырех заместителей, то заместители выбирают независимо из нитрогруппы, галогена, гало-C₁-C₇алкила и C₁-C₇-алкилокси.

Термин «катализатор» означает вещество, которое влияет на скорость химической реакции путем понижения энергии активации химической реакции.

Термин «порошок» означает катализатор, имеющий водосодержание от 0 до 30 вес.%.

Термин «соотношение субстрат/катализатор» (S/C) относится к молярному отношению исходных веществ или их солей к «катализатору на основе переходного металла».

Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не совмещаться со своим зеркальным отражением, в то время как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совмещаются со своим зеркальным отражением.

Термин «таутомер» относится, например, к кето-енольным таутомерам, таким как альдегидный таутомер, где такие соединения могут существовать либо в виде енола, либо в виде альдегида, или в виде их смеси.

В формулах настоящей заявки термин «» или «―» у C-sp³ атома представляет собой ковалентную связь, для которой стереохимия связи не определена. Это означает, что термин «» или «―» у C-sp³ атома включает (S) конфигурацию, а также (R) конфигурацию соответствующего хирального центра. Кроме того, также охватываются смеси, например смеси энантиомеров, такие как рацематы, охватываются настоящим изобретением.

В формулах настоящей заявки термин «» у C-sp² атома представляет собой ковалентную связь, для которой стереохимия или геометрия связи не определена. Это означает, что термин «» у C-sp² атома включает цис(Z) конфигурацию, а также транс(E) конфигурацию соответствующей двойной связи. Кроме того, также охватываются смеси, например смеси изомеров по двойной связи, охватываются настоящим изобретением.

Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами. Предпочтительными абсолютными конфигурациями являются такие, как подробно указано в данном описании.

В формулах по настоящей заявке термин «» у C-sp³ атома обозначает абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).

В формулах по настоящей заявке термин «» у C-sp³ атома обозначает абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).

В формулах по настоящей заявке термин «» обозначает Csp³-Csp³ связь или Csp²-Csp² связь.

Соли в особенности являются фармацевтически приемлемыми солями или обычными солями любого из упомянутых здесь промежуточных соединений, там где соли не исключены по химическим причинам, которые легко будут понятны специалисту в данной области. Их можно образовать там, где есть в наличии солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые могут существовать в диссоциированной форме, по меньшей мере, частично, например, в интервале рН от 4 до 10 в водных растворах, или могут быть выделены, в особенности, в твердом виде, в особенности, в кристаллической форме.

Такие соли формируют, например, в виде соли, образованной посредством добавления кислоты, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений или любых промежуточных соединений, упоминаемых здесь, с основным атомом азота (например, с атомом имино или аминогруппы), в особенности, фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфамовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этан-сульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфамовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропил-сульфамовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси или сульфорадикалов, соли могут также образовываться с основаниями, например, соли металлов или соли аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммонием или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например, N-этил-пиперидином или Ν,Ν'-диметилпиперазином.

Если основная группа и кислотная группа присутствуют в одной и той же молекуле, любые упомянутые здесь промежуточные соединения могут также образовывать внутренние соли.

Для целей выделения или очистки любого из упомянутых здесь промежуточных соединений также возможно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты.

С точки зрения тесной взаимосвязи между соединениями и промежуточными соединениями в свободном виде и в виде их солей, включая те соли, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений, например, в очистке или при идентификации соединений или их солей, любое упоминание о «соединении», «исходном веществе» и «промежуточном соединении» здесь выше и ниже следует понимать как упоминание также об одной или нескольких его солях или о смеси соответствующего свободного соединения, промежуточного соединения или исходного вещества и одной или нескольких их солей, каждая из которых предназначена для того, чтобы включать также любой сольват или соль каждой или нескольких из них, в зависимости от конкретного случая и по усмотрению и если явно не указано обратное. Различные кристаллические формы могут быть допустимы и, следовательно, также включены.

Там, где для соединений, исходных веществ, промежуточных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п. используют форму множественного числа, то ее используют для обозначения одного (предпочтительно) или нескольких отдельных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п., там где используют единственное число, то это не исключает множественное число, но только предпочтительно обозначает «один».

Используемый термин «пролекарство» представляет собой, в частности, соединения, которые превращаются in vivo в исходное соединение, например, посредством гидролиза в крови, например, как описано в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; в Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), и в "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd-Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004.

Пролекарства, таким образом, включают лекарства, содержащие функциональные группы, которые были превращены в их обратимые производные. Обычно такие пролекарства превращают в активное лекарство посредством гидролиза. В качестве примеров можно упомянуть следующее:

Функциональная группа	Обратимое производное
Карбоновая кислота	Сложные эфиры, включая, например, сложные алкиловые эфиры
Спирт	Сложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, а также сложные эфиры карбоновых кислот
Амин	Амиды, карбаматы, имины, енамины
Карбонил (альдегид, кетон)	Имины, оксимы, ацетали/кетали, еноловые эфиры, оксазолидины и тиазоксолидины

Пролекарства также включают соединения, способные превращаться в активное лекарство посредством окислительной или восстановительной реакции. В качестве примеров можно упомянуть:

Окислительная активация

• N- и O- деалкилирование

• Окислительное дезаминирование

• N-оксидирование

• Эпоксидирование

Восстановительная активация

• Азовосстановление

• Восстановление сульфоксида

• Восстановление дисульфида

• Биовосстановительное алкилирование

• Восстановление нитрогруппы.

Каждую из вышеописанных реакций и/или реакционных стадий можно использовать по отдельности или в комбинации в способе получения NEP-ингибитора или пролекарства из него, такого как ингибитор NEP или пролекарство из него, содержащие остов из γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее кислотного сложного эфира, такого как сложный алкиловый эфир. В частности, NEP-ингибитор представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляную кислоту или ее соль или пролекарство из нее.

Раздел C: Примеры

Следующие примеры служат для того, чтобы продемонстрировать изобретение без ограничения его объема, в то же время они, с другой стороны, представляют собой предпочтительные варианты осуществления реакционных стадий, промежуточных соединений и/или способа по настоящему изобретению.

Сокращения:

δ химический сдвиг

µl микролитр (мкл)

Ac ацетил

Bn бензил

Boc трет-бутоксикарбонил

de диастереомерный избыток

dr диастереомерное соотношение

DMF = dmf N,N-диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

ee энантиомерный избыток

ES электрораспыление

ESI ионизация электрораспылением

Et этил

EtOAc этилацетат

EtOH этанол

h час(ы)

HNMR протонный ядерный магнитный резонанс

HCI_(aq) водный раствор соляной кислоты

HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

iPr изопропил

IR инфракрасный

L литр

LC-MS жидкостная хромато-масс-спектрометрия

M молярность

MgSO₄ сульфат магния

m/e отношение массы к заряду

Me метил

MeOH метанол

mg миллиграмм (мг)

min минута(ы)

ml миллилитр (мл)

mmol(s) миллимоль(и)

mol(s) моль(и)

MS масс-спектрометрия

N₂ азот

nm нанометр (нм)

NMR ядерный магнитный резонанс (ЯМР)

Ph фенил

ppm частей на миллион

RT = rt комнатная температура

tBu третичный бутил

TFA трифторуксусная кислота

THF тетрагидрофуран

TLC тонкослойная хроматография

tR время удерживания.

При приведении данных ЯМР могут использоваться следующие сокращения: s, синглет; d, дуплет; t, триплет; q, квартет; quint., квинтет; m, мультиплет.

(R)-5-Дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-(E)-2-еноевая кислота

Смесь (R)-5-Дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метиленвалерьяновой кислоты (0,38 г, 1 ммоль, Пример 32 в WO 2009/090251), Pd(PPh₃)₄ (70 мг, 0,06 ммоль), PPh₃ (31,5 мг, 0,12 ммоль) и бикарбоната натрия (0,27 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ксилена нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи до получения (R)-5-дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-(E)-2-еноевой кислоты как определено методом ВЭЖХ анализа. Спектроскопические данные были такими же, как приведено в Примере 1 в WO 2008/031567.

Метод ВЭЖХ

Колонка: Eclipse XDB-C 8; 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза A (0,1% H₃PO₄) в воде; Подвижная фаза B (Ацетонитрил). Градиент: 0 мин (30% B); 8 мин (95% B); 15 мин (95% B). Скорость протока: 1,00 мл мин-1. Длина волны: 210 нм. Температура: 30°C.

Время удерживания: 8,2 мин.

1. Способ получения соединения формулы (3а) или его соли гдеR1 и R2 являются независимо один от другого водородом или группой, защищающей азот, выбранной из C₁-C₆алкоксикарбонила; иR3 является карбоксильной группой -СООН,включающий реакцию соединения формулы (1а) или его соли где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C₁-C₆алкоксикарбонила; иR3 является карбоксильной группой -СООН;с катализатором на основе переходного металла, включающим рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt) в присутствии основания, выбранного из амина, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, гидрокарбоната щелочного металла, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла для получения соединения формулы (3а) или его соли.

2. Способ по п. 1, где переходным металлом является палладий (Pd).

3. Способ по п. 2, где катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd(PPh₃)₄.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой водород;R2 представляет собой ВОС; иR3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.

5. Применение соединения формулы (3а), полученного по любому из пп. 1-3, для превращения в соединение формулы (2) где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C₁-C₆алкоксикарбонила; иR3 является карбоксильной группой -СООН;предназначенного для получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли.

6. Применение по п. 5, где R1 представляет собой водород;R2 представляет собой ВОС; иR3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.