Модуляторы рецепторов меланокортина, способ их получения и их применение в лекарственных и косметических препаратах для человека

Модуляторы рецепторов меланокортина, способ их получения и их применение в лекарственных и косметических препаратах для человека

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям в качестве продуктов, модулирующих один или несколько рецепторов меланокортина. Изобретение также относится к способу их получения и их терапевтическому применению.

Меланокортины образуют семейство регуляторных пептидов, которые синтезируются через пост-трансляционный процесс гормона пропиомеланокортина (POMC - 131 аминокислота). POMC приводит к получению трех классов гормонов: меланокортинов, гормона адренокортикотропина и различных эндорфинов, например, лигнотропина (Cone, et al., Recent Prog. Norm. Res., 51: 287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sc., 31: 342-363, (1993).

Рецепторы меланокортина (MCR) образуют часть суперсемейства GPCR с семью трансмембранными доменами. На сегодняшний день у млекопитающих было идентифицировано пять подтипов рецептора MC1-5R. Эндогенная группа пептидов связывается с MCR с агонистическими или антагонистическими эффектами, например меланоцитостимулирующими гормонами (MSH), адренокортикотропным гормоном (ACTH) и белками Агути и их производными. Однако исключение составляет рецептор MC2R, который связывается только с ACTH (основное фармакологическое отличие рецептора ACTH от других рецепторов меланокортина, Schioth et al., Life Sciences (1996), 59(10), 797-801).

MCR выполняют различные физиологические роли. MC1R регулирует образование меланина в коже и участвует в регуляции иммунной системы. MC2R регулирует продукцию кортикостероидов в надпочечниках. Рецепторы MC3R и MC4R играют роль в контроле приема пищи и сексуального поведения. MC5R участвует в регуляции экзокринных желез (Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors: new opportunities в drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11 (1), 61-76).

Потенциальное использование MCR в качестве мишеней для лекарственных средств для лечения основных патологий, таких как ожирение, сахарный диабет, воспалительные процессы и сексуальная дисфункция, обуславливает необходимость в соединениях, которые демонстрируют высокую специфичность в отношении конкретного подтипа. Однако моделирование селективных лекарственных средств для несколько различающихся подтипов рецептора является трудной задачей, которая будет упрощена в свете подробных знаний о детерминантах взаимодействия лиганд-рецептор.

Заявителем в настоящее время обнаружено, удивительно и неожиданно, что новые соединения общей формулы (I) определенные ниже в настоящей заявке, демонстрируют очень хорошую активность на рецепторы меланокортина и, в частности, некоторые соединения являются активными в отношении MC1-R и обладают физико-химическими свойствами, подходящими для местного введения.

Было, в частности, продемонстрировано, что MC1-R является одним из ключевых белков в регулировании синтеза меланина в меланоцитах.

MC1-R экспрессируется в меланоцитах и вовлечен в пигментацию кожи, окраску меха животных и функции меланоцитов. Меланокортины, таким образом, можно использовать для лечения расстройств гипопигментации и гиперпигментации. Данные о полиморфизме для MC1-R гена связывают с фенотипом рыжих волос и с злокачественными и незлокачественными раковыми заболеваниями кожи (Xu X. et al., Nat. Genet. 1996; 14: 384; Van Der Velden P.A. et al., Am. J. Hum. Genet. 2001 ; 69; 774-779; Valverde P. et al., Hum. Mol. Genet. 1996; 5; 1663-1666; Schioth H. B., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 260: 488-491 ; Scott M. C. et al., J. Cell Sci. 2002; 1 15; 2349-2355). Таким образом, существует связь между MC1-R и меланомой и, как результат, MC1-R может играть важную роль в профилактики и лечении некоторых форм рака кожи (Stockfleth E. et al., Recent Results in Cancer Res. 2002; 160; 259-268; Stander et al., Exp. Dermatol. 2002; 11 :42-51). MC1-R также экспрессируется в макрофагах и моноцитах (Star et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92; 8016-8020; Hartmeyer et al., J. Immunol. 159; 1930-1937), нейтрофилах (Catania et al., Peptides 17; 675-679), эндотелиальных клетках (Hartmeyer et al., J. Immunol. 159; 1930-1937), глиомальных клетках и астроцитах (Wong et al., Neuroimmunomodulation 4, 37-41), фибробластах (Boston and Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) и кератиноцитах (Luger et al., J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93). Локализацию MC1-R в этих клетках связывают со способностью пептидов на основе MSH ингибировать воспалительные процессы. В частности, α-MSH показал сильное ингибирование воспаления в моделях хронического воспаления кишечника, артрита, ишемии, контактной аллергии и дерматита, а также способность к индукции толерантности к гаптенам (Ceriana et al., Neuroimmunomodulation, 1, 28-32; Chiao et al., Clin. Invest. 99, 1165-1172; Huh and Lipton, Neurosurgery, 40, 132-139; Luger et al J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93; Rajora et al., Peptides 18, 381-385; J. Neurosci. 17, 2181-2196; Lipton et al., Neuroimmunomodulation, 5, 178-183). Меланокортины, таким образом, можно использовать для лечения воспалительных расстройств и иммунных расстройств. Также было сделано предположение, что MC1-R сигнальный путь играет определенную роль в ощущении боли, и что функциональная изменчивость MC1-R связана с высокой толерантностью к боли (Mogil et al., J. Med. Genet. 2005 JuI; 42(7): 583-7).

Существует сильная взаимосвязь между цветом человеческих волос и изменчивостью MC1-R (Valverde et al., Nat. Genet. 1995 Nov; 11 (3): 328-30). Функциональную изменчивость MC1-R связывают с рыжим цветом волос.

Также известно, что сальная железа экспрессирует как MC1-R (Ganceviciene et al., Exp. Dermatol. 2007 Jul; 16(7): 547-52), так и MC5-R (Zhang et al., Peptides, 2006 Feb; 27(2):413-20). Также было сообщение о том, что MC1-R чрезмерно экспрессируется в сальной железе в случае акне.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением находят применение в медицине человека, особенно в дерматологии и в области косметики.

Патенты WO 96/35713, WO 96/38471 и WO 99/58501 раскрывают некоторые дипептиды и их применение для стимуляции синтеза гормона роста.

Публикация в Journal Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 описывает "открытие небольших, сильных и селективных молекул агониста MC1-R рецептора на основе тирозина, которые обладают противовоспалительными свойствами".

Патенты WO 02/070511, WO 02/079146 и WO 02/069905 заявляют применение соединений в качестве модуляторов рецепторов меланокортина, более конкретно, MC1-R и MC4-R.

Патент WO 05/047253 описывает соединения и их применение в качестве агонистов рецептора меланокортина.

Автором настоящего изобретения, удивительно и неожиданно, было обнаружено, что некоторые соединения структуры (I), являющейся объектом настоящего изобретения, являются модуляторами одного или нескольких рецепторов меланокортина и, в частности, некоторые соединения являются активными на MC1-R и имеют физико-химические свойства, подходящие для местного применения.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют некоторые преимущества, обусловленные их физико-химическими свойствами, что делает возможным местное введение и, в частности, делает возможным достижение мишени быстро и направленным образом для снижения количества активного средства, необходимого для активности на мишени, для снижения системного воздействия, а также для меньших побочных эффектов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), представленной ниже:

где

R1 представляет собой атом водорода, арил, замещенный арил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или циклоалкилалкилалкил,

R2 представляет собой атом водорода, гидроксил, низший алкил, замещенный низший алкил, высший алкил, замещенный высший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший алкокси, замещенный низший алкокси, высший алкокси, замещенный высший алкокси, циклоалкилалкокси, ацилокси, ацил, алкоксикарбонил, карбоксамид, карбоновую кислоту, циано или амино, дизамещенный ацилом и арилом или алкилом,

R3 представляет собой аралкил или замещенный аралкил,

R4 представляет собой гетероаралкил или замещенный гетероаралкил,

R5 представляет собой атом водорода или алкил,

X представляет собой атом кислорода или атом серы,

n, m могут быть равны 1 или 2;

и также соответствующим солям и энантиомерам.

Среди аддитивных солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемыми кислотами, могут быть указаны, предпочтительно, соли с органическими кислотами или с минеральными кислотами.

Подходящими минеральными кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, например хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота.

Подходящими органическими кислотами являются, например, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота и винная кислота.

Соединения общей формулы (I) также могут существовать в виде гидратов или сольватов с водой или с растворителем.

Подходящие растворители для образования сольватов или гидратов представляют собой, например, спирты, например, изопропанол, или этанол, или воду.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "арил" обозначает незамещенный фенил или нафтил.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный арил" означает фенил или нафтил, замещенный одной или несколькими группами атомов, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "циклоалкил" означает насыщенную циклическую углеводородную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "гидроксил" означает OH группу.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "амино" означает NH₂ группу.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "циано" означает CN группу.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "карбоновая кислота" означает CO₂H группу.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "ацил" означает формил или карбонил, замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "алкил" означает замещенный или незамещенный низший алкил или высший алкил.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или ненасыщенную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, в частности, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный низший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и замещенную одним или несколькими атомами галогена или гидроксилом, или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и замещенную одним или несколькими атомами галогена или гидроксилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "высший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 5 до 10 атомов углерода.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный высший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 5 до 10 атомов углерода и замещенную одним или несколькими атомами галогена или гидроксилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "атом галогена" означает атомы хлора, фтора, йода и брома.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "циклоалкилалкил" означает алкил, замещенный циклоалкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "низший алкокси" означает атом кислорода, замещенный низшим алкилом, и, в частности, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный низший алкокси" означает атом кислорода, замещенный замещенным низшим алкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "высший алкокси" означает атом кислорода, замещенный высшим алкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный высший алкокси" означает атом кислорода, замещенный замещенным высшим алкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "циклоалкилалкокси" означает атом кислорода, замещенный циклоалкилалкилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "ацилокси" означает атом кислорода, замещенный ацилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "алкоксикарбонил" означает карбонил, замещенный группой алкокси, циклоалкокси или циклоалкилалкокси.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "карбоксамид" означает карбонил, замещенный группой моноалкиламино или диалкиламино.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "аралкил" означает алкил, замещенный арилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный аралкил" означает алкил, замещенный замещенным арилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "гетероцикл" означает насыщенную или ненасыщенную, циклическую или бициклическую углеводородную цепь, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный гетероцикл" означает насыщенную или ненасыщенную, циклическую или бициклическую углеводородную цепь, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N, замещенную одной или несколькими алкильными группами.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "гетероарил" означает ароматический гетероцикл.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный гетероарил" означает ароматический гетероцикл, замещенный одной или несколькими алкильными группами.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "гетероаралкил" означает алкил, замещенный гетероарилом.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "замещенный гетероаралкил" означает алкил, замещенный замещенным гетероарилом.

Среди соединений общей формулы (I), включенных в контекст настоящего изобретения, можно особенно указать следующие:

1-[(S)-2-(4-Бутирил-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Циано-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]мочевина

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

N-{1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-N-фенилпропионамид

1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)пропионил]-3-фенил-азетидин-3-илбутират

Этил 1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-{1-(4-метоксибензил)-2-[4-(2-метоксифенил)-пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}мочевина

1-[2-(3-Бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Метил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксиламид

1-[2-(3-Циклогексанкарбонилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-[2-{3-этил-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метокси-фенил)пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

N-Циклопропил-N-{1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-ил}пропионамид

Этил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-фенилпропионил)-пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Бутокси-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-2-фенилацетил)-пиперидин-4-карбоксилат

Метил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Циклогексил-4-этоксипиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Ацетил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Метил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-2-фенилацетил)-пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-этил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

4-Циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоновая кислота

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-{1-(4-метоксибензил)-2-[3-(2-метилциклогексил)-3-пропоксиазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}мочевина

Пропил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенил-азетидин-1-ил)этил]мочевина

Этил 1-((R)-3-(4-хлорфенил)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}пропионил)-4-циклогексилпиперидин-4-карбоксилат

Этил 1-((S)-3-(4-хлорфенил)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}пропионил)-4-циклогексилпиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Циклогексил-4-пропионилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Циклогексил-4-пропионилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-илметил)мочевина

Этил 4-циклогексил-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклопропилметил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метокси-фенил)пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

Пропил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-фенилпропионил)-пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклопентил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-фенилпропионил)-пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклопентил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-[(S)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[(R)-2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[(R)-2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[(R)-1-Бензил-2-(4-бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол- 4-ил)этил]мочевина

1-[(R)-2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[(R)-2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-хлорбензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-{3-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропил]-уреидо}пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(4-метоксифенил)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиоуреидо}-3-(4-метокси-фенил)пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[(R)-2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиомочевина

1-[(R)-2-(4-Циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиомочевина

1-[(R)-1-Бензил-2-(4-циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиомочевина

1-[(R)-1-Бензил-2-(4-циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(4-метоксифенил)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]тиоуреидо}пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-((R)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-фенил-пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

1-[(R)-2-(4-Циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 1-((R)-3-(4-хлорфенил)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-пропионил)-4-циклогексилпиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(4-фторфенил)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]-уреидо}пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(4-фторфенил)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-((R)-3-(4-фторфенил)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиоуреидо}пропионил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 1-((R)-3-(4-хлорфенил)-2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]тиоуреидо}пропионил)-4-циклогексилпиперидин-4-карбоксилат

Этил 1-((R)-3-(4-хлорфенил)-2-{3-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)этил]тиоуреидо}-пропионил)-4-циклогексилпиперидин-4-карбоксилат

1-[(R)-2-(4-Циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[(R)-1-(4-Хлорбензил)-2-(4-циклогексил-4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

и также их соответствующие соли и энантиомеры.

Соединения общей формулы (I) получают в соответствии с общими схемами реакций, представленными на Фиг. 1.

Используя схему реакции 1 (Фиг. 1):

В соответствии со схемой 1, соединения формулы (IV) можно получить путем взаимодействия между промежуточными соединениями формулы (II) и аминокислотой формулы (III), где функциональная группа амина защищена защитной группой Pg (например Boc, CBz или Fmoc группы), в стандартных условиях пептидного связывания (Han, S., Kim, Y. Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467; Albericio, F. Current Opinion в Chemical Biology, 2004, 8, 211-221; Humphrey, J., Chamberlin, R. Chem. Rev., 1997, 97, 2243-2266), используя, например, в качестве связывающего реагента 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид, гидроксибензотриазол или TBTU и в качестве основания триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид.

Аминокислоты общей формулы (IV) являются коммерчески доступными, или их можно получить способами, описанными в литературе (Williams, R. M., Synthesis optically active α-amino acids, Pergamon Press, Oxford, 1989).

Соединения формулы (V) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (IV), используя способы, выбранные из тех, которые известны специалистам в данной области. Они включают, в частности, использование трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетате, например, в случае защиты с использованием Boc-группы, гидрирования с соответствующим металлом в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты с использованием CBz-группы, и пиперидина в ацетонитриле, например, в случае защиты с использованием Fmoc-группы.

На конечной стадии соединения формулы (I) можно получить, например, путем добавления аминов формулы (VI) к изоцианатам или изотиоцианатам, полученным из соединений (V), в дихлорметане или диметилформамиде. Изоцианаты можно получить, например, из аминов (V) в присутствии фосгена, дифосгена или трифосгена. Изотиоцианаты можно получить, например, из аминов (V) в присутствии тиофосгена (Nowick J. S. et al., JOC (1996) 3929-3934) или бис(2-пиридил)тионокарбоната (WO 2008/008954). Соединения формулы (I) также можно синтезировать, например, путем добавления аминов формулы (VI) к активированным карбаматам, полученным из аминов (V), в дихлорметане или диметилформамиде. Термин "активированный карбамат" означает, например, пара-нитрофенилкарбаматную группу (Igarashi, T., Synlett (2007) 1436), которая может быть получена путем добавления пара-нитрофенилхлорформиата к амину (V) в присутствии основания, которое может представлять собой, например, триэтиламин, в дихлорметане или диметилформамид.

Соединения формулы (II) являются коммерчески доступными, или их можно получить в соответствии со способами, описанными в литературе или известными специалистам в данной области, адаптированными в зависимости от природы заместителей R1 и R2. Схемы 1-9, представленные ниже, представляют примеры получения соединений формулы (II).

Например, когда R2 содержит ацилокси или карбоксамидную цепь, получение соединения (II, n, m=2) можно осуществить в соответствии со схемой 1:

Схема 1:

Соединения формулы (VIII) получают:

- когда X представляет собой кислород, например, путем этерификации карбоновокислотной функциональной группы соединений (VII), используя способы, описанные в литературе, или

- когда X представляет собой азот, например, путем добавления к амину или к хлорангидриду кислоты, полученному из карбоновой кислоты (VII), с использованием способов, выбранных из тех, которые известны специалистам в данной области. Лучше всего использовать оксалилхлорид или тионилхлорид в растворителях, таких как дихлорметан или диметилформамид.

Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (VIII), с использованием способов, выбранных из тех, которые известны специалистам в данной области. Они включают, в частности, использование трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетата, например, в случае защиты с использованием Boc-группы, гидрирование с использованием соответствующего металла в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты с использованием CBz-группы, и пиперидина в ацетонитриле, например, в случае защиты с использованием Fmoc-группы.

Например, когда R1 содержит алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, и R2 содержит ацилокси-цепь, получение соединения (II, n, m=2) можно осуществить в соответствии со схемой 2:

Схема 2:

Введение группы R1 можно осуществить, например, путем альфа-депротонирования сложноэфирной функциональной группы соединения (IX) в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, в растворителях, таких как дихлорметан или тетрагидрофуран. Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (X), с использованием способов, выбранных из тех, которые известны специалистам в данной области. Они включают, в частности, использование трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетата, например, в случае защиты с использованием Boc-группы, гидрирование с использованием соответствующего металла в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты с использованием CBz-группы.

Например, когда R2 содержит алкокси или алкоксикарбонильную цепь, получение соединения (II, n, m=1) можно осуществить в соответствии со схемой 3:

Схема 3:

Соединения формулы (XII) получают, например, путем добавления галогенида магния, полученного из R1, к N-Boc-азетидинону (XI) с последующим алкилированием или ацилированием третичного спирта в соответствии со способами, стандартно описанными в литературе, что приводит к получению соединений (XIII). Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (XIII), например, в присутствии трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетате.

Например, когда R2 содержит ацильную группу, получение соединения (II, n=m=1) можно осуществить в соответствии со схемой 4:

Схема 4:

Соединения формулы (XV) можно получить в условиях пептидного связывания между соединениями с карбоновой кислотой (XIV) и амином Вайнреба, используя, например, в качестве агента сочетания 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид, гидроксибензотриазол или TBTU и, в качестве основания, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Соединения формулы (XVI) получают, например, путем добавления галогенида магния, полученного из R1, к производному амида Вайнреба (XV). Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (X), с использованием способов, выбранных из тех, которые известны специалистам в данной области. Они включают, в частности, использование трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетата, например, в случае удаления защитной Вос-группы, гидрирование с использованием соответствующего металла в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты при помощи CBz-группы.

Например, когда R2 содержит дизамещенный амин, получение соединения (II, n=m=2) можно осуществить в соответствии со схемой 5:

Схема 5:

Соединения формулы (XVIII) можно получить, например, в условиях восстановительного аминирования между коммерчески доступным кетоном (XVII) и амином в присутствии боргидрида натрия или цианоборгидрида натрия. Вторичные амины (XVIII) затем могут быть ацилированы в присутствии основания, такого как триэтиламин, и хлорангидрида кислоты, например, с получением соединений (XIX). Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (VIII) с использованием способов, выбранных из тех, которые известны специалистам в данной области. Они включают, в частности, использование трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетате, например, в случае защиты с использованием Boc-группы, гидрирование с использованием соответствующего металла в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты с использованием CBz-группы, и пиперидина в ацетонитриле, например, в случае защиты с использованием Fmoc-группы.

Например, когда R1 содержит циклогексил и R2 содержит ацильную группу, получение соединения (II, n=m=2) можно осуществить в соответствии со схемой 6:

Схема 6:

После защиты коммерчески доступного амина (XX) при помощи тозилатной группы, например, путем взаимодействия тозилхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин, в дихлорметане, получают соединения (XXI). Соединения формулы (XXII) получают, например, путем добавления галогенида магния, полученного из алкила в толуоле, к нитрильной функциональной группе производных (XXI), с последующим гидролизом в кислой среде промежуточного имина, например, с использованием хлористоводородной кислоты. Соединения формулы (XXIII) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы в кислой среде, которая может представлять собой серную кислоту, в случае тозилатной группы. Соединения (II) получены, например, путем гидрирования соединения (X) в присутствии катализатора, который может представлять собой, например, родий на оксиде алюминия или оксид платины в диоксане.

Например, когда R1 содержит циклогексил и R2 содержит алкоксигруппу, получение соединения (II, n=m=2) можно осуществить в соответствии со схемой 7:

Схема 7:

Соединения формулы (XXIV) получены, например, путем добавления галогенида магния, полученного из фенила, к коммерчески доступному кетону (XVII) с последующим алкилированием третичного спирта в соответствии со способами, стандартно описанными в литературе, с получением соединений (XXV). Соединения (XXVI) получают, например, путем гидрирования соединения (XXV) в присутствии катализатора, который может представлять собой, например, родий на оксиде алюминия или оксид платины в диоксане. Соединения формулы (II) получают путем удаления защиты у функциональной аминогруппы соединений формулы (XXVI), например, в присутствии трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в дихлорметане или этилацетате.

Например, когда R1 представляет собой арильную группу и R2 содержит алкильную цепь, получение соединения (II, n=m=1) можно осуществить в соответствии со схемой 8:

Схема 8:

Соединения формулы (XXVIII) можно получить, например, путем добавления основания, такого как гидрид натрия, в присутствии галогенированного производного, полученного из R2, к коммерчески доступным нитрильным производным (XXVII). Первичные спирты (XXIX) можно синтезировать из нитрильных производных (XXVIII) в присутствии основания, например, гидрида натрия и параформальдегида. Функциональная группа первичного спирта соединений (XXIX) может быть преобразована в сульфонат в присутствии основания, которое может представлять собой, например, триэтиламин и тозилхлорид. Азетидиновые соединения (II) можно синтезировать путем внутримолекулярной циклизации между аминовой функциональной группой, полученной после восстановления нитрильной функциональной группы, например, в присутствии литийалюминийгидрида и тозилатной функциональной группы.

Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными, или их можно получить в соответствии со способами, описанными в литературе или известными специалистам в данной области, адаптированными в зависимости от природы заместителей R4 и R5. Схемы 9-11, представленные ниже, представляют примеры получения соединений формулы (VI).

Например, когда R5 представляет собой алкильную группу и R4 содержит гетероаралкильную группу, получение соединения (VI) можно осуществить, например, следуя протоколу, описанному в литературе (Durant G.J., Emmet J. C, Ganellin C. R., Roe A.M., (1973) Br. Pat. 1 341 375), как описано на схеме 9:

Схема 9:

Например, когда R4 содержит 1,2,3-триазольный гетероцикл, получение соединения (VI) можно осуществить в соответствии со схемой 10:

Схема 10:

Соединения формулы (XXXIV) можно получить с использованием способов, описанных в литературе (Loren J. C, Synlett, 2005, 2847-2850), с последующим расщеплением в щелочной среде в присутствии, например, гидроксида натрия, с получением соединений (VI).

Например, когда R4 содержит гетероаралкил, получение соединения (VI) можно осуществить в соответствии со схемой 11:

Схема 11:

Соединения формулы (VI) можно получить при помощи способов, описанных в литературе (Wolin R., BOMCL, 1998, 2157) с использованием реакции Виттига между альдегидами, которые замещены гетероарилами, и коммерчески доступными илидами с образованием алкенов (XXXV), с последующим гидрированием двойной связи и гидразинолизом фталимида с получением соединений (VI).

В соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы (I), которые являются особенно предпочтительными, представляют собой такие, для которых:

R1 представляет собой атом водорода, арил, замещенный арил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил,

R2 представляет собой атом водорода, низший алкил, замещенный низший алкил, высший алкил, замещенный высший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший алкокси, замещенный низший алкокси, высший алкокси, замещенный высший алкокси, циклоалкилалкокси, ацилокси, ацил, алкоксикарбонил, карбоксамид или циано,

R3 представляет собой аралкил или замещенный аралкил,

R4 представляет собой гетероаралкил или замещенный гетероаралкил,

R5 представляет собой атом водорода,

X представляет собой атом кислорода или атом серы,

n, m могут быть равны 1 или 2; а также соответствующие соли и энантиомеры.

Среди соединений общей формулы (I), входящих в контекст настоящего изобретения, особенно можно выделить следующие:

1-[(S)-2-(4-Бутирил-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Циано-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

Этил 1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)пропионил]-пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-3-{1-(4-метоксибензил)-2-[4-(2-метоксифенил)-пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}мочевина

1-[2-(3-Бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Метил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксиламид

1-[2-(3-Циклогексанкарбонилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-[2-{3-этил-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метокси-фенил)пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

Этил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-фенилпропионил)-пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Бутирил-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

1-[2-(4-Бутокси-4-циклогексилпиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]мочевина

Этил 4-циклогексил-1-(2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-2-фенилацетил)-пиперидин-4-карбоксилат

Метил 4-циклогексил-1-[2-{3-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]уреидо}-3-(4-метоксифенил)-пропионил]пиперидин-4-карбоксилат

1-[2-(4-Циклогексил-4-этоксипиперидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-[