Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2

Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к некоторым хиноксалинам и азахиноксалинам формулы (I) (также называемым в описании изобретения "соединениями формулы (I)"), к композициям, включающим эти соединения, и способам применения этих соединений для лечения воспалительного заболевания или другого расстройства, опосредованного молекулой, гомологической хемотактическому рецептору, экспрессируемому на Т-клетках-хелперах 2 типа (CRTH₂).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Простагландин D₂ (PGD₂) принадлежит к классу химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на раздражающее воздействие, такое как местное повреждение ткани, гормональные раздражающие воздействия или в результате активации клеточных путей. Клетки синтезируют PGD₂ из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других специфических синтаз в результате каскада реакций.

При стимулировании тучные клетки высвобождают в больших количествах PGD₂, и это высвобождение играет важную роль в этиологии респираторного заболевания, такого как астма, и застойных явлений. PGD₂ обеспечивает этот эффект путем связывания одного из двух сопряженных с G-белком рецепторов, которые представляют собой D-простаноидный (DP) рецептор и рецептор CRTH₂. TH-2 клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют рецептор CRTH₂, который опосредует хемоаттрактантное действие PGD₂.

В результате научных исследований подтверждена очевидная роль PGD₂ в ответной аллергической воспалительной реакции. Высокие концентрации PGD₂ обнаруживают и бронхоальвеолярных выделениях астматиков. Ингаляция PGD₂ усиливает эозинофильное и лимфоцитарное воспаление дыхательных путей в моделях аллергии на животных. При исследовании CRTH₂ нокаутных мышей было доказано, что PGD₂ обеспечивает это усиление в результате связывания рецептора CRTH₂. Следовательно, можно ожидать, что антагонисты рецептора CRTH₂ должны снижать ответную аллергическую воспалительную реакцию, вызываемую PGD₂, и эти соединения могли бы применяться для лечения или предотвращения аллергических/иммунных расстройств.

В настоящее время для лечения хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, применяют лекарственные средства, представляющие собой синтетические глюкокортикоиды; примеры этих соединений, которые в настоящий момент рекомендуют для лечения этих расстройств, включают флутиказон и мометазон. При лечении пациентов с помощью соединений этого класса сталкиваются с проблемой, которая заключается в том, что эти соединения обладают рядом системных побочных эффектов, включающих угнетение надпочечников, нарушение метаболизма костной ткани и задержку роста у детей. Эти побочные эффекты ограничивают дозу, которая может быть введена пациенту в течение суток. Несмотря на то, что существуют нестероидные лекарственные средства, которые предотвращают бронхоконстрикцию (CysLT₁ антагонисты), тем не менее, этот класс соединений имеет ограниченную эффективность с точки зрения ожидаемого уменьшения воспаления и улучшения функции легких по сравнению с глюкокортикоидами. Поэтому предпочтительным являлось бы такое лекарственное средство, которое обладает эффективностью ингалируемых глюкокортикоидов, но не имеет побочных эффектов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

J¹ и J² представляют собой независимо C(H), C(R¹), C(R²²) или N, где выполняются следующие условия:

(i) не более чем один из J¹ и J² представляет собой N,

(ii) не более чем один из J¹ и J² представляет собой C(R²²); и

(iii) только один R¹ замещен на изображенном кольце, содержащем J¹ и J²;

R¹ выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C(O)-N(R^6a)(R^6b),

(ii) -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b),

(iii) -C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(iv) -N(H)-C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(v) -C(O)-O-C(R^7a)(R^7b)(R^7c) и

(vi) -N(H)-S(O)₂-C(R^7a)(R^7b)(R^7c);

R^6a и R^6b представляют собой независимо:

a. H,

b. C₁-C₆ алкил,

c. C₃-C₆ алкенил,

d. C₃-C₆ алкинил,

e. -O-(C₁-C₃ алкил),

f. -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁸, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из

(a) связи;

(b) C₁-C₆ алкилена, где указанный C₁-C₆ алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C₁-C₃ алкилами, C₁-C₃ гидроксиалкилами или C₁-C₃ фторалкилами; и

(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;

g. -Q-R^HC, где R^HC представляет собой

(i) 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S, S(O) и S(O)₂, где указанный гетероциклил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензолом, пиридильным кольцом; или

(ii) C₃-C₇ циклоалкил, где указанный циклоалкил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензолом или пиридильным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, -CN, и -S(O)₂-(C₁-C₃ алкила), или когда два фрагмента R¹² геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R¹² вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;

h. или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) 4-9-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом, C₃-C₆ циклоалкилом или 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов N;

(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и

(iii) 6-8-членного аза- или диазабициклогетероциклоалкильного кольца;

где R^6H является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁹, где каждый

фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₃ фторалкил, фтор, гидроксил, -CN, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), или

R⁹ представляет собой -Z-R^CY, где

Z представляет собой

(i) связь,

(ii) -C(O)-,

(iii) -C(=N-OH)-,

(iv) -S(O)₂,

(v) C₁-C₃ алкилен, где указанный C₁-C₃ алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C₁-C₃ алкилами;

(vi) -O-;

(vii) -O-(C₁-C₃ алкилен)- или

(viii) -C(O)-O-CH₂-;

R^CY выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила

(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или

(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^CY необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^CY является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹⁰;

каждый фрагмент R¹⁰ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, C_1-C₃ фторалкил, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₃-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C_1-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), -CN или пиридил, или циклопропил или, когда два фрагмента R¹⁰ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

или, необязательно, когда два фрагмента R⁹ геминально замещены на общем углеродном атоме R^6H, два фрагмента R⁹ вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R^YC, где R^YC представляет собой

(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом или пиридилом; или

(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^YC является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹¹; каждый фрагмент R¹¹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C₁-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R¹¹ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

R^7a и R^7b представляют собой независимо

a) H,

b) C₁-C₆ алкил,

c) R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R^PC, где R^PC представляет собой

(i) C₃-C₇ циклоалкил, или

(ii) фенил, где указанный фенил R^PC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;

R^7c представляет собой

a) H, или

b) отсутствует, когда R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил;

R²² представляет собой галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ фторалкил;

b равен 0 или 1;

X представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или N(H);

Y выбирают из группы, состоящей из

(i) связи, (ii) , (iii) , (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)- и (vii) -S(O)₂-;

где

a равен 0, 1, 2 или 3;

r равен 0, 1 или 2;

s равен 0, 1 или 2;

в каждом случае R⁴ представляет собой независимо галоген, С₁-C₆ алкил или С₁-C₆ фторалкил;

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой независимо H, фтор, гидроксил, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил или C₁-C₆ алкокси;

R² выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила;

(ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

(iii) 5-6-членного гетероцикленила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и

(iv) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

где R² является незамещенным или замещен 1-5 группами R⁵, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ фторалкила, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, -CN, -OCF₃, -C(O)-(C₁-C₃ алкила) и -S(O)₂-(C₁-C₃ алкила);

R³ представляет собой -C(O)OH, или -N(H)-SO₂-R^e,

где R^e представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил, C₁-C₆ алкокси и фенил;

n равен 1, 2, 3, 4 или 5; и

q равен 0, 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C(O)-N(R^6a)(R^6b),

(ii) -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b),

(iii) -C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(iv) -N(H)-C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(v) -C(O)-O-C(R^7a)(R^7b)(R^7c) и

(vi) -N(H)-S(O)₂-C(R^7a)(R^7b)(R^7c);

R^6a и R^6b представляют собой независимо:

a. H,

b. C₁-C₆ алкил,

c. C₃-C₆ алкенил,

d. C₃-C₆ алкинил,

e. -O-(C₁-C₃ алкил),

f. -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁸, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из

(a) связи;

(b) C₁-C₆ алкилена, где указанный C₁-C₆ алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C₁-C₃ алкильными группами, C₁-C₃ гидроксиалкильными группами или C₁-C₃ фторалкильными группами; и

(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;

g. -Q-R^HC, где R^HC представляет собой

(i) 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O, где указанный гетероциклил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом; или

(ii) C₅-C₇ циклоалкил, где указанный циклоалкил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила и -CN, или когда два фрагмента R¹² геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R¹² вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;

h. или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) 4-7-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и

(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^6H является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁹, где каждый фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, фтор, гидроксил, -CN, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), или

R⁹ представляет собой -Z-R^CY, где

Z представляет собой

(i) связь,

(ii) -C(O)-,

(iii) -C(=N-OH)-,

(iv) -S(O)₂-, или

(v) C₁-C₃ алкилен, где указанный C₁-C₃ алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C₁-C₃ алкилами;

R^CY выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила

(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или

(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^CY необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^CY является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹⁰;

каждый фрагмент R¹⁰ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C₁-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), -CN или пиридил, или, когда два фрагмента R¹⁰ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

или, необязательно, когда два фрагмента R⁹ геминально замещены на общем углеродном атоме R^6H, два фрагмента R⁹ вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R^YC, где R^YC представляет собой

(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; или

(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^YC является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹¹; каждый фрагмент R¹¹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C_1-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R¹¹ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

R^7a и R^7b представляют собой независимо

a) H,

b) C₁-C₆ алкил,

c) R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R^PC, где R^PC представляет собой

(i) C₃-C₇ циклоалкил, или

(ii) фенил, где указанный фенил R^PC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;

R^7c представляет собой

a) H, или

b) отсутствует, когда R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил; и

J¹, J², Y, R^a, R^b, R^c, R^d, R², R³, R²², b, n и q указаны в п.1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Используемые в описании изобретения термины имеют их обычные значения, и значение этих терминов не зависит от того, в каком случае и сколько раз их применяют. И, тем не менее, за исключением того, когда заявлено иное, в описании и формуле изобретения используют следующие определения. Для описания одной и той же структуры могут применяться взаимозаменяемо химические названия, тривиальные названия и химические структуры. Если химическое соединение описывают путем использования как химической структуры, так и химического названия, и при этом имеет место противоречие между структурой и названием, то приоритет имеет структура. Эти определения имеют силу независимо от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Следовательно, определение "алкил" относится к "алкилу", а также к "алкильным" фрагментам "гидроксиалкила", "фторалкила", "-O-алкила" и других подобных групп.

Следует иметь в виду, что, если не указано иначе, то используемые в описании изобретения следующие термины имеют следующие значения.

Термин "пациент" подразумевает человека или не относящегося к человеку млекопитающего. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления пациентом является шимпанзе.

Используемый в описании изобретения термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I) и/или дополнительного лекарственного средства, или его композиции, которое является эффективным для обеспечения требуемого терапевтического, облегчающего, ингибирующего или профилактического действия при введении пациенту, страдающему от боли или воспалительного заболевания или расстройства. В случае комбинированных терапий настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может относиться к каждому индивидуальному лекарственному средству или к комбинации в целом, в которой количества всех вместе лекарственных средств являются эффективными, но в которой компонент комбинации может присутствовать в неэффективном количестве.

Используемый в описании изобретения термин "профилактика", применительно к боли или воспалительному заболеванию или расстройству, означает снижение вероятности возникновения боли или воспалительного заболевания или расстройства.

Используемый в описании изобретения термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода заменен на связь. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкильная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 12 углеродных атомов. В различных вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов (C₁-C₆ алкил) или от приблизительно 1 до приблизительно 3 углеродных атомов (C₁-C₃ алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном варианте осуществления алкильная группа является линейной. В другом варианте осуществления алкильная группа является разветвленной. Если не указано иначе, то алкильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкилен" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-. В одном варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до приблизительно 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является линейной. В одном варианте осуществления алкиленовая группа является -CH₂-. Термин "C₁-C₃ алкилен" относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкиленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкенильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Термин "C₂-C₆ алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкенильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкенилен" относится к описанной выше алкенильной группе, в которой один из атомов водорода алкенильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -CH₂CH=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- и -CH(CH₃)CH=CH-. В одном варианте осуществления алкениленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является линейной. Термин "C₃-C₆ алкенилен" относится к алкениленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкинильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этенил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. Если не указано иначе, то алкинильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкинилен" относится к описанной выше алкинильной группе, в которой один из атомов водорода алкинильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиниленовых групп включают -CH₂C≡C-, -CH₂C≡CCH₂- и -CH(CH₃)C≡C-. В одном варианте осуществления алкиниленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является линейной. Термин "C₃-C₆ алкинилен" относится к алкиниленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкокси" относится к -O-алкильной группе, в которой алкильная группа определена выше. Неограничивающие примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксильная группа присоединяется через ее атом кислорода.

Используемый в описании изобретения термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 6 до приблизительно 14 углеродных атомов. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от приблизительно 6 до приблизительно 10 углеродных атомов (C₆-C₁₀ арил). В другом варианте осуществления арильная группа представляет собой фенил. Арильная группа может быть необязательно замещенной одним или более "заместителями, соединенными с кольцевой системой", которые могут быть одинаковыми или различными, и определение которых приводится в описании изобретения ниже. В одном варианте осуществления арильная группа может необязательно образовывать конденсированный цикл с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Если не указано иначе, то арильная группа является незамещенной.

Термины "аза- или диазабициклогетероциклоалкил" относятся к насыщенным или мононенасыщенным циклическим системам, имеющим первое кольцо, которое представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, имеющее один или два кольцевых атома азота, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами, и второе кольцо, образованное из алкиленового мостика, имеющего 1 или 2 углеродных атома, которые соединены с двумя несмежными кольцевыми углеродными атомами первого кольца. В одном варианте осуществления аза- или диазабициклогетероциклоалкил представляет собой группу, выбранную из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана и 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена.

Используемый в описании изобретения термин "карбамил" относится к фрагменту -C(O)NH₂, в котором точка присоединения расположена на атоме карбонильного углерода.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В одном варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Термин "C₃-C₇ циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 кольцевых углеродных атомов. Если не указано иначе, то циклоалкильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I. В одном варианте осуществления галогеновой группой является -F или -Cl. В другом варианте осуществления галогеновой группой является -F.

Используемый в описании изобретения термин "фторалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на фтор. В одном варианте осуществления фторалкильная группа имеет от 1 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления фторалкильная группа замещена 1-3 атомами F. Неограничивающие примеры фторалкильных групп включают -CH₂F, -CHF₂ и -CF₃. Термин "C₁-C₃ фторалкил" относится к фторалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.

Используемый в описании изобретения термин "гидроксиалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на гидроксильный фрагмент. В одном варианте осуществления гидроксиалкильная группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CH₂OH, -CH₂CH₂OH и -CH₂CH(CH₃)CH₂OH, и -CH(CH₃)CH₂OH. Термин "C₁-C₃ гидроксиалкил" относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.

Используемый в описании изобретения термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов являются независимо O, N или S, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В одном варианте осуществления гетероарильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является бициклической. Гетероарильная группа присоединена через кольцевой углеродный атом, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Термин "гетероарил" также охватывает определенную выше гетероарильную группу, которая образует конденсированный цикл с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и другие подобные гетероарилы. В одном варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 6-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа включает 5-6-членную гетероарильную группу, образующую конденсированный цикл с бензольным кольцом. Если не указано иначе, то гетероарильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклил" относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от 3 до приблизительно 11 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. Гетероциклильная группа может быть присоединена через атом кольцевого углерода или атом кольцевого азота. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 4 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической и имеет от приблизительно 7 до приблизительно 11 кольцевых атомов. В еще одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической. Термин "гетероциклил" также включает в себя определенную выше гетероциклильную группу, которая образует конденсированный цикл с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных колец включают оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и другие подобные кольца.

В одном варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил. Термин "5-6-членный гетероциклил" относится к моноциклической гетероциклильной группе, имеющей от 5 до 6 кольцевых атомов. Если не указано иначе, то гетероциклильная группа является незамещенной.

"Гетероцикленил" обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или более из атомов в кольцевой системе представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например, атом азота, кислорода или серы, сам по себе или в комбинации, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот. В конкретных вариантах осуществления кольцевой системы, от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В кольцевой системе отсутствуют смежные атомы кислорода и/или атомы серы. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корневым названием гетероцикленила означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Если не указано иначе, то гетероцикленильная группа является незамещенной. Атом азота или серы гетероцикленила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих гетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2H-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и другие подобные гетероцикленильные группы.

Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на обозначенном атоме заменены заместителем, который выбирают из указанной группы, при условии, что при данных обстоятельствах не нарушается разрешенная валентность обозначенного атома и замещение дает в результате стабильное соединение. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым при выделении из реакционной смеси при приемлемой степени чистоты и в процессе приготовления из него эффективного терапевтического средства.

Когда любой заместитель или переменная встречается более чем один раз в любой составной части или в соединении формулы (I), его определение в каждом одном случае не зависит от его определения в каждом д