Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил- или n, n-диметил-)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3'н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, b]индол]-4-амин

Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил- или n, n-диметил-)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3'н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, b]индол]-4-амин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для предпочтительно орального введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

где R представляет собой -Н или -СН₃, или его физиологически приемлемую соль.

Фармакологически активные агенты в соответствии с общей формулой (I) также могут обозначаться как 6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин. Если специально не указано иначе, этот термин также включает физиологически приемлемые соли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармакологически активные агенты в соответствии с изобретением известны из уровня техники и могут вводиться орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например, на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Соединения проявляют анальгезирующие свойства и чрезвычайно пригодны для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (см., например, WO 2004/043967 и WO 2008/040481).

Общепринятые болеутоляющие средства обычно доступны в виде препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение или в виде препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение.

С одной стороны, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что они приводят к быстрому высвобождению обезболивающего средства в желудочно-кишечный тракт. В результате этого, сравнительно высокая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к высоким уровням в плазме в течение короткого периода времени и обеспечивает быстрое начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается вскоре после введения. Это чрезвычайно желательно при острой боли.

Тем не менее, наряду с этим, обычно наблюдается быстрое уменьшение обезболивающего действия, поскольку метаболизирование и/или экскреция обезболивающего средства вызывает снижение его уровней в плазме крови. По этой причине, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение болеутоляющих средств, обычно необходимо вводить часто, например, восемь раз в сутки. Это не только неблагоприятно по отношению к соблюдению больным режима и схемы лечения, но также может вызывать относительно высокие пики концентрации лекарственного средства в плазме крови и высокие флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может ухудшать переносимость.

С другой стороны, препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что их необходимо вводить менее часто, обычно один раз в сутки или два раза в сутки. Это улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения и также может уменьшать пик концентрации лекарственного средства в плазме крови и флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может улучшать переносимость.

Тем не менее, наряду с этим, высвобождение обезболивающего средства в желудочно-кишечном тракте пролонгируется. В результате этого, относительно низкая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к низким уровням в плазме и обуславливает замедленное начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается довольно долго после первого введения.

Кроме того, поскольку препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение обычно содержат более высокие дозы болеутоляющих средств, по сравнению с препаратами, обеспечивающими немедленное высвобождение, они могут быть связаны с более высоким риском неправильного использования. Пожилые пациенты особенно часто имеют трудности с приемом твердых лекарственных дозированных форм. Для решения этой проблемы, были разработаны различные устройства, с помощью которых твердые лекарственные дозированные формы можно измельчить /или пульвелизировать ("дробилки таблеток"). Такие устройства используются, например, обслуживающим персоналом в домах престарелых. Лекарственные дозированные формы после этого вводятся людям, нуждающимся в лечении, уже не в виде таблеток и т.д., но предпочтительно в виде порошка, например, для устранения сложностей, связанных с проглатыванием таблеток. Тем не менее, измельчение лекарственных дозированных форм с помощью таких устройств является проблемным, если лекарственные дозированные формы представляют собой препараты с пролонгированным высвобождением. Как правило, измельчение впоследствии приводит к разрушению внутренней структуры лекарственной дозированной формы, которая отвечает за пролонгированное высвобождение, таким образом аннулируя действие с пролонгированным высвобождением. Следовательно, после введения, зачастую все физиологически активное вещество, которое исходно присутствует в лекарственной дозированной форме, высвобождается в течение относительно короткого периода времени, тем самым относительно очень высокая концентрация в плазме вещества неожиданно достигается в течение относительно короткого периода (дозовая разгрузка). Таким образом, препараты с исходным пролонгированным высвобождением становятся препаратами с быстрым высвобождением. Однако в зависимости от физиологического действия вещества, это может вызывать значительные побочные действия, и в чрезвычайных случаях может даже приводить к смерти пациента (ср., например, J. Е. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller и др., То Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). Преднамеренное жевание препаратов с пролонгированным высвобождением также может приводить к передозировке вещества, которое в них содержится. Иногда пациенты жуют лекарственные дозированные формы умышленно, хотя часто не зная тип и назначение препарата с пролонгированным высвобождением, поскольку они надеются получить более быстрый эффект.

Также известны препараты, обеспечивающие двойной режим высвобождения, то есть комбинацию немедленного высвобождения с пролонгированным высвобождением (ср., например, С.М. Lopez и др., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). Тем не менее, эти препараты обычно рассчитаны на единицы с быстрым высвобождением и единицы с пролонгированным высвобождением, которые местно разделены друг от друга и, следовательно, такие лекарственные дозированные формы могут быть приготовлены с помощью специфических и дорогостоящих методов.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственных дозированных форм, содержащих 6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, которые обладают преимуществами по сравнению с лекарственными дозированными формами, известными из уровня техники. В особенности, лекарственные дозированные формы будут обеспечивать хорошую биодоступность и быстрое облегчение боли уже после первого введения, но также будут иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение пациентами инструкций по приему препарата, и безопасность.

Эта задача решается с помощью объектов формулы изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что 6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно плохую растворимость в воде. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что несмотря на указанную плохую растворимость в воде, могут быть приготовлены лекарственные дозированные формы, которые обеспечивают немедленное высвобождение 6'-Фтор-(N-метил- или N.N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и обеспечивают хорошую биодоступность. Более того, неожиданно было обнаружено, что 6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4- фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно большой фармакокинетический период полувыведения (t_1/2) и следовательно, обеспечивает фармакологическую активность в течение сравнительно продолжительного периода времени после введения.

Таким образом, неожиданно было обнаружено, что при предпочтительно оральном введении лекарственной дозированной формы, содержащей фармакологически активный агент в соответствии с изобретением, может быть достигнуто быстрое начало облегчения боли с последующим пролонгированным обезболивающим эффектом, несмотря на то, или даже если, лекарственная дозированная форма обеспечивает немедленное высвобождение. Следовательно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением объединяет благоприятные свойства общепринятых препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение - быстрое облегчение боли благодаря достаточно высокой концентрации активного компонента сразу после введения фармацевтической композиции - с благоприятными свойствами общепринятых препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение - продолжительное обезболивающее действие благодаря достаточно высокому уровню активного компонента в течение пролонгированного времени - и в то же время даже преодолевая недостатки указанных общепринятых препаратов. Принимая фармакологически активный агент в препарате в соответствии с изобретением, пациент может эффективно бороться со своей болью остро и, в то же время, лечить, если эффективно в течение пролонгированного периода без дополнительных измерений и только путем регулярного введения через 12 (или например, 24) часовые интервалы.

Является чрезвычайно неожиданным, что лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением не только предоставляет возможность фармакологически активному агенту начинать поступать быстро в плазму при первом введении лекарственной дозированной формы, что приводит к быстрому началу облегчения боли у пациента благодаря немедленному высвобождению, но в то же время обеспечивает продолжительную терапевтическую эффективность в течение относительно длительного периода (по меньшей мере 12 часов). Следовательно, боль, от которой страдает пациент, может быть быстро облегчена при введении лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением без быстрого повторного снижения обезболивающего действия.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением обеспечивает хорошее соблюдение больным режима и схемы лечения и безопасность. Даже если лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением изменяется, например, с помощью дробилки таблеток, дозовая разгрузка не может произойти - измельчение лекарственной дозированной формы дополнительно не усиливает кривую немедленного высвобождения.

На фигуре 1 показаны средние значения цифровой рейтинговой шкалы, измеренные в течение 24-х часового периода после введения различных одноразовых доз соединения в соответствии с формулой (ГЬ) (200, 400, 600 мкг) по сравнению с морфином и плацебо у пациентов с острой послеоперационной болью после ортопедической хирургии (бурсэктомия).

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме, содержащей фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

где R представляет собой -Н или -СН₃,

или его физиологически приемлемую соль;

указанная лекарственная дозированная форма предназначена для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как "6'-фтор-N-метил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", где R представляет собой -Н, и "6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", где R представляет собой -СН₃; для целей настоящей заявки, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как "6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин".

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) имеет стереохимию в соответствии с общей формулой (Г)

где R представляет собой -Н или -СН₃, или его физиологически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, соединение формулы (I) выбирают из

,

в форме свободного основания или его физиологически приемлемой соли.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (Га) может быть систематически обозначено как "1,1-(3-метиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)" или как "(1r,4r)-6'-фтор-N-метил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", соответственно.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (ГЬ) может быть систематически обозначено как "1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)" или как "(1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", соответственно.

Определение фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), как используется в настоящей заявке, включает 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, его производные и его стереоизомеры в любой возможной форме, таким образом предпочтительно включая сольваты и полиморфы, соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты и полиморфы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде отдельного диастереомера в соответствии с общей формулой (Г).

В другом предпочтительном варианте осуществления фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде смеси диастереомеров. Такая смесь может содержать диастереомеры в любом соотношении. Диастереомерная смесь может, например, содержать диастереомеры в соотношении 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 или 90±5:10±5. Предпочтительно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением содержит диастереомер в соответствии с общей формулой (I') в диастереомерном избытке (de) по меньшей мере 50%de, более предпочтительно по меньшей мере 60%de, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%de, также более предпочтительно по меньшей мере 80%de, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%de, и в особенности по меньшей мере 98%de, по отношению к другому диастереомеру (то есть транс отн. цис и анти отн. син соответственно).

6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин может присутствовать в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением в форме свободного основания или в форме соли присоединения кислоты, таким образом можно использовать любую подходящую кислоту, способную образовывать такую соль присоединения.

Превращение 6'-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, путем реакции с подходящей кислотой можно осуществлять с помощью способа, хорошо известному специалисту в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкил ацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе также пригоден для приготовления гидрохлоридов.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в лекарственной дозированной форме в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в зависимости от соединения, состояния, подвергаемого лечению, тяжести указанного состояния, пациента, подвергаемого лечению, и от того, создана ли лекарственная дозированная форма для немедленного или ретардированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет самое большее 95 мас.%, более предпочтительно самое большее 50 мас.%, также более предпочтительно самое большее 25 мас.%, еще более предпочтительно самое большее 10 мас.%, даже более предпочтительно самое большее 5 мас.%, наиболее предпочтительно самое большее 1,0 мас.%, и в особенности самое большее 0,5 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, и в особенности по меньшей мере 1,0 мас.%.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением находится в диапазоне 0,320±0,315 мас.%, более предпочтительно 0,320±0,310 мас.%, еще более предпочтительно 0,320±0,305 мас.%, также более предпочтительно 0,320±0,300 мас.%, даже более предпочтительно 0,320±0,295 мас.%, наиболее предпочтительно 0,320±0,290 мас.%, и в особенности 0,320±0,285 мас.%.

В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением находится в диапазоне 0,040±0,035 мас.%, более предпочтительно 0,040±0,030 мас.%, еще более предпочтительно 0,040±0,025 мас.%, также более предпочтительно 0,040±0,020 мас.%, даже более предпочтительно 0,040±0,015 мас.%, наиболее предпочтительно 0,040±0,010 мас.%, и в особенности 0,040±0,005 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением находится в диапазоне 0,6±0,35 мас.%, более предпочтительно 0,6±0,30 мас.%, еще более предпочтительно 0,6±0,25 мас.%, также более предпочтительно 0,6±0,20 мас.%, даже более предпочтительно 0,6±0,15 мас.%, наиболее предпочтительно 0,6±0,10 мас.%, и в особенности 0,6±0,05 мас.%.

Если четко не указано иначе, в контексте настоящего изобретения указание "мас.%" будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес лекарственной дозированной формы. В случае, если лекарственная дозированная форма имеет пленочную оболочку или инкапсулирована с помощью инкапсулирующей среды, которая не содержит какого-либо количества фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) и окружена ядром, которое, в свою очередь, содержит общее количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), указание "мас.%" будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес композиции, образующей указанное ядро.

Если лекарственная дозированная форма инкапсулирована или имеет пленочную оболочку, то фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно гомогенно распределен в ядре лекарственной дозированной формы. Предпочтительно, инкапсулирующая среда или пленочная оболочка не содержит какого-либо фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I).

Доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 0,1 мкг до 5000 мкг, более предпочтительно в пределах от 0,1 мкг до 1000 мкг, и наиболее предпочтительно в пределах от 1,0 мкг до 100 мкг или в пределах от 30 мкг до 600 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 25±20 мкг, более предпочтительно 25±15 мкг, еще более предпочтительно 25±10 мкг, и наиболее предпочтительно 25±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, еще более предпочтительно 40±25 мкг, также более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг, и в особенности 40±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 50±35 мкг, более предпочтительно 50±30 мкг, еще более предпочтительно 50±25 мкг, также более предпочтительно 50±20 мкг, даже более предпочтительно 50±15 мкг, наиболее предпочтительно 50±10 мкг, и в особенности 50±5 мкг.

В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 60±35 мкг, более предпочтительно 60±30 мкг, еще более предпочтительно 60±25 мкг, также более предпочтительно 60±20 мкг, даже более предпочтительно 60±15 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг, и в особенности 60±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, еще более предпочтительно 100±60 мкг, также более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг, и в особенности 100±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, еще более предпочтительно 200±125 мкг, также более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг, и в особенности 200±25 мкг.

В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, еще более предпочтительно 400±250 мкг, также более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и в особенности 400±50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 50 мкг до 3000 мкг, более предпочтительно в пределах от 100 мкг до 1000 мкг, даже более предпочтительно в пределах от 300 мкг до 500 мкг и наиболее предпочтительно в пределах от 350 мкг до 450 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 200 мкг до 400 мкг и в особенности в пределах от 250 мкг до 350 мкг.

Для целей настоящей заявки, выражение "предназначена для применения для лечения боли" эквивалентно выражению "адаптирована для применения для лечения боли".

В предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 200 мкг до 400 мкг и в особенности в пределах от 250 мкг до 350 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 250 мкг до 450 мкг и в особенности в пределах от 300 мкг до 400 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 300 мкг до 500 мкг и в особенности в пределах от 350 мкг до 450 мкг.

В другом также предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 350 мкг до 550 мкг и в особенности в пределах от 400 мкг до 500 мкг.

В также другом предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения острой боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 400 мкг до 600 мкг и в особенности в пределах от 450 мкг до 550 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма предназначена для применения для лечения хронической боли, где доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 0,1 мкг до 500 мкг, более предпочтительно в пределах от 1 мкг до 250 мкг, даже более предпочтительно в пределах от 5 мкг до 100 мкг и наиболее предпочтительно в пределах от 10 мкг до 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для орального введения, то есть лекарственная дозированная форма адаптирована для орального введения. Подходящие альтернативные пути введения лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, вагинальное и ректальное введение.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, то есть лекарственная дозированная форма адаптирована для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто.

В предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения два раза в сутки.

Для целей настоящей заявки "введение два раза в сутки" (bid) предпочтительно обозначает, что лекарственная дозированная форма адаптирована для введения в соответствии со схемой, включающей введение первой лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением и последующее введение второй лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, где обе, первая и вторая лекарственные дозированные формы вводятся в течение промежутка времени приблизительно 24 часа, но где вторая лекарственная дозированная форма вводится не раньше, чем через 6 часов, предпочтительно не раньше, чем через 8 часов, более предпочтительно не раньше, чем через 10 часов и в особенности, приблизительно через 12 часов после введения первой лекарственной дозированной формы.

В другом предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения один раз в сутки.

Для целей настоящей заявки "введение один раз в сутки" (sid) предпочтительно обозначает, что лекарственная дозированная форма адаптирована для введения в соответствии со схемой, включающей введение первой лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением и последующее введение второй лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, где обе, первая и вторая лекарственные дозированные формы вводятся в течение промежутка времени приблизительно 48 часов, но где вторая лекарственная дозированная форма вводится не раньше, чем через 18 часов, предпочтительно не раньше, чем через 20 часов, более предпочтительно не раньше, чем через 22 часов и в особенности приблизительно через 24 часа после введения первой лекарственной дозированной формы.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения один раз в сутки или менее часто.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения менее часто чем один раз в сутки, предпочтительно три раза в течение четырех дней (3/4), два раза в течение трех дней (2/3), три раза в течение пяти дней (3/5), один раз в течение двух дней (1/2), три раза в неделю (3/7), два раза в течение пяти дней (2/5), один раз в течение трех дней (1/3), два раза в неделю (2/7), один раз в течение четырех дней (1/4), один раз в течение пяти дней (1/5), один раз в течение шести дней (1/6) или один раз в неделю (1/7). В соответствии с этим вариантом осуществления введение один раз в течение двух дней (1/2) является особенно предпочтительным.

Для специалиста в данной области техники совершенно очевидно, что схемы введения "два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто" могут быть реализованы путем введения одной лекарственной дозированной формы, содержащей суммарное количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) для введения в конкретный момент времени или, альтернативно, введения множества дозированных единиц, то есть двух, трех или большего количества дозированных единиц, сумма такого множества дозированных единиц содержит суммарное количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) для введения в указанный конкретный момент времени, где индивидуальные дозированные единицы предназначены для одновременного введения или введения в течение короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 минут.

Предпочтительно лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I). Предпочтительно лекарственная дозированная форма специфически создана для обеспечения немедленного высвобождения фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) in vitro в соответствии с Европейской фармакопеей Если лекарственная дозированная форма покрыта, например, оболочкой, которая растворима в желудочном соке, то за кинетикой высвобождения предпочтительно наблюдают после растворения такого покрытия.

В соответствии с описанием термин "немедленное высвобождение" относится к любой кривой высвобождения, которая соответствует по меньшей мере одному, предпочтительно обоим, следующим требованиям. Во-первых, лекарственная дозированная форма распадается в течение 10 минут или меньше после воздействия дезинтегрирующей среды. Способы определения времени распадаемости известны специалисту в данной области техники. Например, они могут быть определены в соответствии с USP XXIV теста на распадаемость, используя, например, Erweka ZT-71 прибор для определения распадаемости. Во-вторых, лекарственная дозированная форма высвобождает по меньшей мере 70 мас.% лекарственного средства в течение 15 минут после воздействия среды растворения. Предпочтительно in vitro свойства высвобождения лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением определяют в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с спикером при 50, 75 или 100 об./мин., предпочтительно в условиях in vitro при 37±0,5°C в 900 мл искусственного желудочного сока при рН 1,2, или в идентичных условиях в не-искусственном желудочном соке.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма высвобождает в условиях in vitro в 900 мл искусственного желудочного сока при рН 1,2 и 37±0,5°C через 30 минут в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с синкером при 100 об/мин по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и в особенности по меньшей мере 95 мас.% фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), исходя из общего количества фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), которое исходно присутствует в лекарственной дозированной форме.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением проявляет чрезвычайно хорошие срок годности при хранении и стабильность при хранении, то есть ни химический состав, ни физические характеристики, ни профиль растворимости лекарственной дозированной формы существенно не изменяются при хранении.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением обеспечивает достаточную стабильность по отношению к фармакологически активному агенту в соответствии с общей формулой (I), которое в них содержится таким образом, что после хранения лекарственной дозированной формы при 40±2°C при 75% OB ±5% в течение минимально периода времени 6 недель, предпочтительно 3 месяца, концентрации нежелательных продуктов разложения и примесей соответственно предпочтительно вследствие распада или разложения фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) фактически составляет самое большее 1,0 мас.%, более предпочтительно самое большее 0,8 мас.%, еще более предпочтительно самое большее 0,6 мас.%, также более предпочтительно самое большее 0,4 мас.%, даже более предпочтительно самое большее 0,2 мас.%, наиболее предпочтительно самое большее 0,1 мас.% и в особенности самое большее 0,05 мас.%, относительно первоначального содержания фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме, то есть его содержания перед хранением лекарственной дозированной формы.

Было обнаружено, что фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) может разлагаться путем удаления группы - NRCH₃, таким образом получая 6'-фтор-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогекс-3-ен-1,1'-пирано[3,4-b]индол], который, предположительно, является фармакологически неактивным. Предпочтительно после хранения лекарственной дозированной формы при 40±2°C и 75% OB ±5%, или при 25±2°C и 60% OB ±5%, в течение минимально периода времени 6 недель, предпочтительно 3 месяца, концентрация 6'-фтор-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогекс-3-ен-1,1'-пирано[3,4-b]индол]а составляет самое большее 1,0 мас.%, более предпочтительно самое большее 0,8 мас.%, еще более предпочтительно самое большее 0,6 мас.%, также более предпочтительно самое большее 0,4 мас.%, даже более предпочтительно самое большее 0,2 мас.%, наиболее предпочтительно самое большее 0,1 мас.% и в особенности самое большее 0,05 мас.% относительно первоначального содержания фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме, то есть его содержания перед хранением лекарственной дозированной формы.

Общепринятое ускоренное испытание для определения стабильности лекарственного средства в соответствии с ICH и FDA руководствами относится к хранению фармацевтического препарата, содержащего лекарственное средство (например, в его контейнере и упаковке). В соответствии с ICH руководствами, так называемое определение ускоренного хранения может быть осуществлено для фарма