Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ

Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеин-тирозинкиназ, фармацевтически доступным композициям, содержащим соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, и способам использования указанных композиций для лечения различных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам протеин-тирозинкиназ из семейства JAK.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков белков, их условно классифицируют на тирозин- и серин/треонин киназы. Нарушение активности киназ, которое обычно является следствием мутации, их гипер-экспрессия или нарушенная регуляция, дисрегуляция или дерегуляция, а также гиперпродукция или пониженная продукция факторов роста или цитокинов, характерно для многих заболеваний, включая, без ограничений указанными, раковые заболевания, заболевания сердечнососудистой системы, аллергические заболевания, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические нарушения и неврологические и нейродегенеративные заболевания, такие, как болезнь Альцгеймера. Нарушение активности киназ запускает различные биологические клеточные ответы, включая клеточный рост, дифференцировку клеток, выживаемость клеток, апоптоз, митогенез, контроль клеточного цикла и клеточную мобильность; указанные процессы участвуют в патогенезе перечисленных выше заболеваний.

Протеинкиназы - очень важный класс ферментов и мишени действия различных лекарственных агентов. В частности, клеточные тирозинкиназы из семейства JAK (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2) играют центральную роль в передаче сигналов цитокинов (Kisseleva et al. Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Путем связывания со своими рецепторами, цитокины активируют JAK, которые затем фосфорилируют цитокиновый рецептор, что приводит к формированию участков "причаливания" для сигнальных молекул, в частности, членов семейства переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT, от англ. Signal Transducer and Activator of Transcription), что в конце концов приводит к экспрессии генов. Известно, что многие цитокины активируют JAK семейство. К указанным цитокинам относятся, интерфероны (IFN-αs/β/ω/Лимитин, INF-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), члены семейства gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, СТ-1, лептин, IL-12, IL-23), члены семейства γС (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), члены IL-3 семейства (IL-3, I1-5, GM-CSF), члены семейства одноцепочечных молекул (ЕРО, GH, PRL, ТРО), рецепторы тирозинкиназ (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) и рецепторы, связанные с G-белком (AT1).

До настоящего времени, терапевтический потенциал ингибиторов JAK изучали главным образом в отношении различных заболеваний, поражающих иммунную систему. К ним относятся, без ограничений указанными, атопии (аллергическая астма, атопический дерматит, аллергический ринит), клеточно-опосредованная гриперчувствительность (аллергический контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит), ревматические заболевания (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, ювенильный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, полимиозит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит), иммунные реакции после трансплантации (отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина), вирусные заболевания (заболевания, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, гепатит В, гепатит С, ВИЧ, заболевания, вызванные вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1, вирусом ветряной оспы, вирусом папилломы человека), раковые заболевания (лейкемии, лимфомы), заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертрофия миокарда, атеросклероз и артериосклероз), нейродегенеративные заболевания (болезнь моторных нейронов), пищевые аллергии, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, воспалительные заболевания кожи и иммунная супрессия, вызванная солидными опухолями. В настоящее время ингибирование JAK3 рассматривается как мишень для иммуносупрессии, например при трансплантации органов и приживаемости трансплантатов (см, например, Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11). 1297).

Совсем недавно были сделаны два открытия, касающиеся роли сигнального пути EPO-JAK2 в патогенезе миелопролиферативных заболеваний и пролиферативной диабетической ретинопатии. Во-первых, было обнаружено, что соматическая (приобретенная) мутация JAK2 киназы (V617F), проявляющаяся повышением ее функции, является причиной различных "типичных" миелопролиферативных заболеваний, включая истинную полицитемию, первичную тромбоцитемию, мелофиброз с миелоидной метаплазией, кроме того, данную мутацию обнаружили у пациентов, страдающих "атипичными" миелопролиферативными заболеваниями и миелодиспластическим синдромом (см, например, Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu et al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Кроме того, ученые обнаружили, что (а) мутация V617F JAK2 ассоциирована с конститутивным фосфорилированием JAK2 и эффекторных молекул пониженной регуляции, а также с индукцией гиперчувствительности к эритропоэтину, что было показано в экспериментах на клеточном уровне, (b) V167F-JAK-2-индуцированная клеточная пролиферация ингибируется синтетическими ингибиторами JAK2 и (с) введение ретровируса, несущего V617F JAK2 в костный мозг мышей индуцирует у животных развитие эритрозитоза.

Кроме того, недавно было показано, что мутации в гене EPO-R также приводят к постоянной активации JAK пути передачи сигнала, что стимулирует развитие миелопролиферативных заболеваний.

Во вторых, было показано, что ЕРО является потенциальным ангиогенным фактором в патогенезе прлиферативной диабетической ретинопатии, которая является основной причиной потери зрения больных сахарным диабетом трудоспособного возраста, (см., например, Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782).

Кроме того, в исследовании Watanabe были сделаны следующие открытия (а) интраокулярный уровень ЕРО и VEGF (другой хорошо известный ангиогенный фактор в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии) был значительно выше у людей с пролиферативной диабетической ретинопатией, чем у людей с неактивной формой заболевания или у людей в контрольной группе, (b) уровни ЕРО и VEGF строго между собой не коррелируют, (с) уровни ЕРО более строго коррелируют с наличием пролиферативной диабетической ретинопатии, чем уровни VEGF, (d) ЕРО стимулирует рост и внутриклеточную передачу сигналов в эпителиальных клетках сетчатки, и (е) ингибирование как ЕРО, так и VEGF приводит к уменьшению индуцированной гипоксией неоваскуляризации сетчатки у модельных грызунов.

Не так давно было показано, что мутации ЕРО рецептора также могут влиять на передачу сигнала по JAK-пути, а это, в свою очередь, может играть роль в патогенезе тех заболеваний, для которых передача сигнала по JAK-пути является важным фактором.

Существует еще одна особенность, касающаяся ингибиторов JAK-пути передачи сигнала. Было показано, что JAK-путь необходим также для выживания и пролиферации клеток. Например, для клеток, которые являются положительными по Филадельфийской хромосоме, что является причиной хронического миелогенного лейкоза (CML, от англ. Chronic Myelogenous Leukemia), доказано участие JAK-пути в конститутивной активации. Соответственно, использование JAK ингибитора может быть полезным для лечения CML, при котором доказано, что филадельфийская хромосома продуцирует гибридный Bcr-Abl, что поддерживает конститутивную активность клеток.

Кроме того, считается, что в случае устойчивых мутаций, которые возникают вследствие воздействия специфических ингибиторов к BCR-ABL, а также в случае T315I мутаций контрольных генов, или любых других мутаций, возможно использование JAK ингибиторов, поскольку именно этот путь активации сигнала "используют" BCR-ABL мутанты (как в случае BCR-ABL (T315I). Таким образом, JAK ингибиторы могут использоваться для лечения пациентов с устойчивостью к известным способам лечения, при этом прямой мишенью является BCR-ABL; в настоящее время доказано, что именно эта мутация является доминантной (50-90%) у пациентов с устойчивостью к существующим способам лечения.

Использование JAK ингибиторов также может найти применение при других заболеваниях миелоидного ростка, как заболеваниях крови, так и других заболеваниях при которых страдает миелоидный росток, а также при других заболеваниях, в патогенезе которых напрямую или косвенно участвует JAK-путь передачи сигнала.

Таким образом, существует необходимость разработать соединения, полезные в качестве ингибиторов киназ, в частности, JAK киназ, которые можно использовать вместо существующих неадекватных способов лечения указанных выше заболеваний, при которых происходит дисрегуляция JAK-пути передачи сигнала, который напрямую или косвенно задействован в патогенезе указанных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру (А):

Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, ассоциированных с ангиогенезом, заключающемуся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения, имеющего структуру (А), или его фармацевтически доступных солей, гидратов, сольватов, полиморфных модификаций, кристаллических форм, N-оксидов, и индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.

Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и изделиям промышленного производства, содержащим, по крайней мере, одно соединение, имеющее структуру (А), или его фармацевтически доступные соли, гидраты, сольваты, кристаллические формы и индивидуальные диастереомеры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

А. Термины и определения

Приведенные ниже термины и определения, которые используются в данном описании, в целом имеют значения, рекомендованные Международным Союзом Теоретической Прикладной Химии (IUPAC):

Термин "гетероатом" относится к неуглеродному атому, например, атому N, О или S.

Термин "ароматический" относится к циклически конъюгированной молекуле, обладающей стабильностью за счет делокализации, которая существенно превышает таковую гипотетической локализованной структуры, такой, как, например, структура Kekulé.

Термин "гетероциклический", в том случае, когда он используется для описания ароматического кольца, относится к ароматическим кольцам, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, как определено выше.

Термин "гетероциклический" в том случае, когда он не используется для описания ароматического кольца, относится к циклическим (то есть, содержащим кольцо) группам, отличным от ароматических групп, при этом указанная циклическая группа сформирована приблизительно из 3-14 атомов углерода и, по крайней мере, одного гетероатома, как определено выше.

Термин "замещенный гетероцикл" относится как к ароматическим, так и не к ароматическим стуктурам, к гетероциклическим группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный ниже.

Термин "алкил" относится к моновалентной, прямой или разветвленной углеводородной цепочке, сформированной приблизительно из 1-12 атомов углерода, например, метилу, этилу, n-пропилу, изо-пропилу, n-бутилу, изо-бутилу, терт-бутилу, n-пентилу (также известен как n-амил), n-гексилу и им подобным соединениям. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам, состоящим приблизительно из 1-6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильным группам, которые дополнительно включают один или более заместитель, такой, как гидрокси-, алкокси-, меркапто-, циклоалкил-, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилокси, замещенный арилокси, галоген, циано, нитро, амино, амидо, альдегид, ацил, оксиацид, карбоксил, сульфонил, сульфонамид, сульфурил и им подобные соединения.

Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепочке, имеющей, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод, и включающей приблизительно от 2 до 12 атомов углерода, а термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, которая дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.

Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепочке, имеющей, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и включающей приблизительно от 2 до 12 атомов углерода, а термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, которая дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, включающим приблизительно от 5 до 14 атомов углерода, а термин "замещенный арил" относится к арильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому кольцу, при этом структура кольца включает от 3 до приблизительно 14 атомов углерода, и, по крайней мере, один гетероатом, описанный выше, а термин "замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "алкокси" относится к молекуле -O-алкил, при этом алкил определен выше, а термин "замещенная алкокси-группа" относится к алкокси-группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "циклоалкил" относится к алкильным группам, включающим от 3 до приблизительно 8 атомов углерода, которые сформированы в кольцо, а термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "алкиларил" относится к алкил-замещенным арильным группам, а термин "замещенный алкиларил" относится к алкилариловым группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "арилалкил" относится к арил-замещенным алкильным группам, а термин "замещенный арилалкил" относится к арилалкильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "арилалкенил" относится к арил-замещенным алкенильным группам, а термин "замещенный арилалкенил" относится к арилалкенильным группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.

Термин "арилалкинил" относится к арил-замещенным алкинильным группам, а термин "замещенный арилалкинил" относится к арилалкинильным группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.

Термин "арилен" относится к дивалентным ароматическим группам, включающим от 5 до приблизительно 14 атомов углерода, а термин "замещенный арилен" относится к ариленовым группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.

Термин "химически связанный" относится к химическому соединению, в котором две молекулы связаны между собой прямой химической связью.

Термин "киназа" относится к любому ферменту, который катализирует добавление фосфатной группы к белковому остатку, например, серин и треонин-киназы катализируют добавление фосфатной группы к остаткам серина и треонина.

Термин "JAK-киназа" относится к ферменту, который находится в клетках иммунной системы и участвует в клеточной передаче сигнала, которая приводит к развитию белых кровяных клеток.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения или фармацевтически активной композиции, которое вызывает биологический или терапевтический ответ в тканях или органах животного или человека, регистрируемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, такой, как например, восстановление или поддержание васкулостаза, или профилактика нарушения или уменьшения васкулостаза; уменьшение объема опухоли; снижение смертности и/или заболеваемости.

Термин "фармацевтически доступный" означает, что носитель, растворитель или наполнитель является совместимым с другим ингредиентом композиции и не оказывает вредного действия на организм реципиента.

Термин "введение соединения" обозначает, что соединение или фармацевтически доступная композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, поступает в организм субъекта, нуждающегося в этом.

Термин "антитело" относится к интактным молекулам поликлональных или моноклональных антител, а также к их фрагментам, таким, как Fab и F(ab')₂, Fv и SCA фрагменты, которые обладают способностью связывать эпитопную детерминанту.

Термин "сосудистый стаз или васкулостаз" относится к поддержанию гомеостатического функционирования сосудов, что приводит к их нормальному функционированию.

Термин "васкулостатические агенты" относится к агентам, которые создают условия, при которых поддерживается васкулостаз.

В. Варианты осуществления изобретения

Согласно одному варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру (А) и предназначенным для лечения различных заболеваний, нарушений и патологических состояний:

В структуре (А), Х может быть любой связью, О, С=O, SO₂ или CH₂, a Y может быть любой связью или NR⁹; или Х и Y вместе могут представлять собой связь. Кроме того, в структуре (А) каждый R¹ и R² может представлять собой Н, C₁-С₆ замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; или R¹ или R² вместе могут представлять собой связь; или R¹ или R² вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (CH₂)_r-S-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(СН²)_m, или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m, при этом каждый из р, q, r, n, m независимо друг от друга представляют собой целое число от 0 до 6.

Кроме того, в структуре (А), R⁹ может представлять собой Н, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ циклоалкил, C₁-С₆ разветвленный алкил, C₁-С₆ замещенный алкил, C₁-С₆ аминоалкил, или C₁-С₆ гидроксиалкил; G₀ может представлять собой N, О, Н или СН, с той оговоркой, что если G₀ представляет собой N, тогда каждый из R³ и R⁴ может представлять собой Н, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R³ или R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m.

Кроме того, существует несколько дополнительных оговорок, касающихся G₀ в структуре (А). Более специфически, если G₀ представляет собой N, в том случае R¹ и R⁹ вместе могут формировать молекулу, такую, как ((СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m; или R¹ и R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m; или R⁹ и R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m; или R³ и R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m.

В том случае, если в структуре (A) G₀ представляет собой О, тогда R³ может представлять собой Н, C₁-С₆ алкил и C₁-С₆ замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, соединенный через углерод или азот, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или азот, без группы R⁴; R¹ и R⁹ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m; или R¹ и R³ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m; или R⁹ и R³ вместе могут формировать молекулу, такую, как ((СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m.

В том случае, если в структуре (A) Go представляет собой СН, тогда R³ и R⁴ могут представлять собой Н, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный гетроцикл, соединенный через углерод или азот, или замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или азот, или R³ и R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН₂)_m, (СН₂)_r-S-(СН₂)_m, (CH₂)_r-SO-(CH₂)_m, (CH₂)_r-SO₂-(CH₂)_m, (CH₂)_r-NR⁹-(CH₂)_m или (СН₂)_r-O-(СН₂)_m.

Кроме того, если в структуре (A) G представляет собой N или CR⁶, и каждый G не зависит от другого G, с той оговоркой, что не более, чем две группы G представляют собой N, с дополнительной оговоркой, что для каждого CR⁶, каждый R⁶ не зависит от каждой другой группы R.

Кроме того, в структуре (А) R⁵ представляет собой метил, a Q представляет собой молекулу, представленную ниже

В структуре Q, каждый из R⁶, R⁷, R⁸ может представлять собой Н, C₁-С₆ замещенный или незамещенный алкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный алкенил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный алкинил, С₁-С₆ замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный разветвленный алкил, C₁-С₆ замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, соединенный через углерод или гетероатом, замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или гетероатом, C₁-С₆ алкокси, галоген, CF₃-OCF₃, CHR³R⁴, SR³, SOR³, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, SO₃R³, POR³, PO₂R³, PO₂NR³R⁴, PO₂CR³R⁴, PO₃R³, NR³R⁴, NO₂, CN, OH, CONR³R⁴, COR³, COOR³, NR³CR⁴, NR³CONR³R⁴, OCONR³R⁴, CSNR³R⁴, CSR³, NR³CSNR³R⁴, SCONR³R⁴, SCSNR³R⁴ или SCSNR³R⁴; или каждый из R⁶ и R⁷ вместе, или R⁷ и R⁸ вместе, или R⁶ и R⁸ вместе могут формировать молекулу, независимо выбранную из группы, включающей: -NH-СН=СН-, -NH-N=CH-, -NH-N=N-, -O(CH₂)_nO-, -S(СН₂)_nS-, -N=CH-S, -CH=N-O-, -CH=N-S, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -ON-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH, и S-CH=CH-; или R³ и R⁴ вместе могут формировать молекулу, такую, как (CHR⁹)_r-(CHR⁹)_m-(CHR⁹)_p, (CHR⁹)_r-S-(CHR⁹)_m, (CHR⁹)_r-SO-(CHR⁹)_m, (CHR⁹)_r-SO₂-(CHR⁹)_m, (CHR⁹)_r-NR⁹-(CHR⁹)_m, или (CHR⁹)_r-O-(CHR⁹)_m.

Кроме того, в структуре (А), А может представлять собой О, NR³, CR³R⁴, S, SO и SO₂; а в молекуле Q, G₁ может представлять собой СН, N, NH, S и О, и G₂ может представлять собой CR⁷, N, NH, S и О, при этом каждая R⁷ группа не зависит от другой R⁷ группы; в том случае, если G₁ или G₂ представляют собой NH, S или О, тогда Q представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, возможно объединенное с шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом; а если G₁ или G₂ представляет собой N, тогда Q представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, возможно объединенное с шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, с дополнительной оговоркой, что Х или G₀ включает, по крайней мере, один гетероатом, включенный в Х и выбранный из группы, включающей О, S и N, или G₀ включает, по крайней мере, четыре не-водородных атома, включая гетероатом, и R³ и R⁴, или R¹ или R⁹, или R¹ и R⁴, или R⁹ и R⁴ вместе могут формировать ароматическую, гетероароматическую, циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, либо, если присутствует нециклическая система, тогда в структуре присутствует более одного гетероатома, а если А представляет собой NR₃, тогда любой R₆, R₇ или R₈, или любая их комбинация независимо включает, по крайней мере, два не-водородных атома, или если А представляет собой NR₃, тогда Q формирует объединенное кольцо из R₆-R₇, или из R₇-R₈.

Некоторые примерные соединения, имеющие структуру (А), которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения с I по CLXII, представленные ниже (без ограничений указанными):

and

.

Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую структуру (Z):

и предназначенным для лечения различных заболеваний, нарушений и патологических состояний.

Общая структура (Z) включает две хими