Способы лечения псориаза с использованием антагонистов il-17

Способы лечения псориаза с использованием антагонистов il-17

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное описание заявляет приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/391388, поданной 8 октября 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Область техники

Изобретение относится к новым схемам лечения псориаза, в которых используется терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как антитело AIN457 (которое также известно как «Секукинумаб»).

Предпосылки изобретения

Псориаз является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, характеризующимся различными клиническими признаками. Простой псориаз (также называемый бляшковидным или хроническим бляшковидным), который представлен красными чешуйчатыми бляшками, является наиболее часто встречающейся клинической формой, и поэтому также называется обыкновенным псориазом (psoriasis vulgaris). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что псориаз является многофакторным заболеванием, вызванным согласованным действием многочисленных генов, связанных с этим заболеванием, у одного индивидуума, запускаемым факторами окружающей среды. Предполагают, что это может являться следствием эффектов хронического воспаления. Вне зависимости от первопричины, после появления псориаза в локализованной форме, он остается пожизненно, проявляясь часто через непредсказуемые интервалы.

Традиционные подходы к лечению псориаза с течением от умеренного до тяжелого включают местную терапию, фототерапию (UVB, PUVA) и системную терапию низкомолекулярными соединениями, а именно, метотрексатом и циклоспорином. Безопасность, преимущественно связанная с кумулятивной почечной и печеночной токсичностью, является основной проблемой в ходе продолжительного лечения псориаза с использованием циклоспорина и метотрексата и требует постоянного наблюдения. McClure et al. (2001) Drug Safety 25:913-27. Чтобы уменьшить проблемы, связанные с безопасностью, терапевтами были разработаны стратегии лечения, такие как комбинированные, ротационные, последовательные или интермиттирующие терапевтические подходы с целью исключения кумулятивной органной токсичности (или, в случае фототерапии, возможного возникновения злокачественных новообразований). Van de Kerkhoff et al. (2001) Clin. Exp. Dermatol 26:356-61. В общем, при переходе на новую терапию, первый препарат постепенно отменяют при введении следующего препарата (или следующей терапии). В некоторых случаях после постепенной отмены первого препарата пациент может не получать лечения до появления слабых симптомов, для лечения которых используют фототерапию или местную терапию до тех пор, пока симптомы не станут невыносимыми, после чего вводят второй препарат. С использованием этого способа повторное лечение первым препаратом может быть максимально отложено (например, на годы). Однако в ходе циклической терапии может возникнуть усиление симптомов, например, в ответ на циклоспорин. Более того, даже в течение «отдыха» от первого препарата, пациент, как правило, получает лечение от псориаза с использованием фототерапии или местной терапии.

Биопрепараты, по-видимому, представляют собой решение проблемы с громоздкими, опасными и неудобными традиционными схемами системного лечения псориаза. Учитывая то, что биопрепараты не должны иметь органной токсичности, ожидается, что их продолжительное использование будет безопасным, обеспечивая возможность осуществления длительного лечения. К сожалению, в течение хронического биологического лечения псориаза возникают побочные эффекты различной тяжести, главным образом, реактивация латентных туберкулезных инфекций и индукция (или обострение) демиелинизирующих патологических состояний вследствие антагонизма TNF-альфа. Ferrandiz et al. (2010) Clinics in Dermatology 28:81-87. Другие побочные эффекты включают тромбоцитопению, связанные с псориазом побочные эффекты (например, папулезную сыпь и обострения воспаления), печеночную токсичность, лимфопению и сердечно-сосудистые осложнения, включая застойную сердечную недостаточность или ее усугубление). Ferrandiz et al; Sullivan and Preda (2009) Aust. Prescr. 32:14-18; Korkina et al. (2010) Drugs of Today 46:119-36. В результате, некоторые клиницисты в своей практике используют модифицированные схемы лечения биопрепаратами, а именно отменяя и возобновляя терапию. Однако проблемы, связанные с интермиттирующей терапией биопрепаратами, которые включают усиление симптомов, иммуногенность при повторном лечении и снижение ответа по сравнению с достигнутым при первичном лечении (возникающее при повтором лечении инфликсимабом, адалимумабом и этанерцептом), предполагают, что лечение некоторыми биопрепаратами лучше всего применять в непрерывном режиме, а не по мере необходимости. Ferrandiz et al.; Sullivan and Preda; Menter et al. (2008) J. Am. Acad. Dermatol 58:826-850; Gelfand et al. (2008) Value in Health 11:400-407; Menter et al. (2007) Am Acad Dermatol. 56(1):31.

Финансовые расходы на длительное непрерывное лечение биопрепаратами являются огромными. Также существует беспокойство, что длительное использование биопрепаратов, особенно постоянное применение антагонистов TNF-альфа, может привести к злокачественным перерождениям и другим серьезным нарушениям. Соответственно, необходимы новые схемы лечения псориаза, которые исключают опасности традиционной непрерывной системной терапии (а именно, неудобную циклическую терапию, побочные эффекты, органную токсичность) и непрерывной терапии биопрепаратами (а именно, инфекции, потенциальную злокачественность, финансовую нагрузку, неизвестные побочные эффекты в результате длительного применения), а также недостатки интермиттирующей терапии (а именно, усиление симптомов, снижение ответа на повторное лечение). В настоящем документе раскрыты новые схемы лечения псориаза, которые устраняют препятствия, встречающиеся при непрерывной системной терапии (как низкомолекулярными соединениями, так и биопрепаратами) и интермиттирующей терапии биопрепаратами.

Краткое изложение сущности изобретения

IL-17A является центральным лимфокином ряда воспалительных Т-клеток, Th17, которые в некоторых животных моделях являются ключевыми в некоторых аутоиммунных и воспалительных процессах. IL-17A продуцируется, главным образом, эффекторными клетками памяти, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами. IL-17А считается одним из основных провоспалительных цитокинов в опосредованных иммунной системой воспалительных заболеваниях. Нейтрализацию IL-17A можно использовать для лечения патофизиологии, лежащей в основе опосредованного иммунной системой заболевания, и как следствие, для ослабления его симптомов.

В схемах лечения псориаза по изобретению используется терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как антитело AIN457 (Секукинумаб). Секукинумаб, раскрытый в WO 2006/013107 (также опубликованной как US20090280131, которая таким образом полностью включена путем ссылки в настоящее описание), представляет собой рекомбинантное высокоаффинное полностью человеческое моноклональное антитело к интерлейкину 17А человека класса IgG1/κ. Секукинумаб связывает IL-17A человека и нейтрализует биологическую активность этого цитокина. Секукинумаб обладает очень высокой аффинностью к IL-17, а именно, K_D примерно 100-200 пМ и IC₅₀ примерно 0,4 нМ для in vitro нейтрализации биологической активности 0,67 нМ IL-17A человека. Таким образом, секукинумаб нейтрализует антиген в молярном соотношении примерно 1:1. Благодаря этой высокой аффинности связывания секукинумаб особенно подходит для применения в терапии. Кроме того, секукинумаб имеет очень большое время полужизни, а именно, около 4 недель (то есть примерно 30 дней), обеспечивающее длительные интервалы между введениями, что является исключительным свойством при лечении хронических пожизненных заболеваний, таких как псориаз. Вследствие большого времени полужизни, высокой аффинности и быстрого начала действия секукинумаба, псориаз можно лечить, используя относительно низкие дозы секукинумаба, вводимые через большие интервалы.

Целью изобретения являются новые схемы лечения псориаза, в которых используют индукционные и/или поддерживающие схемы с использованием терапевтически эффективных количеств антагониста IL-17, например молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб. Другой целью изобретения являются новые способы лечения псориаза у пациентов в начале рецидива (SoR), в которых используют терапевтически эффективные количества антагониста IL-17, например молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб. Лечение в начале рецидива позволяет индивидуальный подход в терапии псориаза и обеспечивает эффективное ослабление симптомов при применении минимальной возможной дозировки лекарственного соединения.

Соответственно, в настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы лечения; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в ходе поддерживающей схемы лечения. В поддерживающей схеме лечения может использоваться непрерывное (например, ежемесячное) или интермиттирующее введение (например, лечение в начале рецидива).

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в ходе поддерживающей схемы лечения.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что по меньшей мере одну дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, вводят пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17. Также раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) идентификацию пациента на момент начала рецидива после предшествующего лечения псориаза антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17; и b) введение пациенту по меньшей мере одной дозы антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти доз по примерно 75 мг - 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17 в течение восьмой недели; с) введение пациенту по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в момент начала рецидива; и d) повтор стадии (c) при каждом повторном начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, включающей: (i) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, вводят в нулевую неделю; и (ii) впоследствии введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение восьмой недели; и b) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в момент начала рецидива.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить: а) в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии в течение поддерживающей схемы.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует: а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в виде пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг), причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) впоследствии вводить пациенту в течение восьмой недели в количестве примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг); с) впоследствии вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в начале рецидива; и d) впоследствии вводить пациенту в начале каждого повторного рецидива по меньшей мере одну дозу примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг).

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует: а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает: (i) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, следует вводить в течение нулевой недели; и (ii) впоследствии антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в течение восьмой недели; и b) вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты варианты применения антагонистов IL-17, например, молекул, связывающих IL-17, для получения лекарственного средства для лечения псориаза, отличающегося тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза у пациента, причем указанный пациент должен быть идентифицирован в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, и указанному пациенту следует вводить по меньшей мере одну дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции для лечения псориаза, включающие действующий ингредиент антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, причем антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающего: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 52 мкг/мл - примерно 104 мкг/мл; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 5 мкг/мл - примерно 70 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C_max) молекулы, связывающей IL-17, примерно 52-104 мкг/мл; и b) впоследствии следует вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, примерно 5-70 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает средний минимальный уровень через один месяц после четвертой дозы примерно 29,2 мкг/мл; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 15 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает средний минимальный уровень через один месяц после четвертой дозы примерно 29,2 мкг/мл; и b) впоследствии следует вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, примерно 15 мкг/мл.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций предшествующее лечение антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, включает индукционную схему. В дополнительных вариантах осуществления изобретения индукционная схема включает нагрузочную схему. В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения для пяти доз каждая составляет примерно 75 мг, примерно 150 мг или примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз по примерно 150 мг вводят пациенту, если пациент весит меньше 90 кг, и пять доз по примерно 300 мг вводят пациенту, если пациент весит 90 кг или больше. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема дополнительно включает введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в течение восьмой недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующее лечение антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, включает введение пациенту по меньшей мере одной дозы антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива. В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций начало рецидива определяют как потерю 20% от максимального PASI-ответа (индекса распространенности и тяжести псориаза), достигнутого в любое время до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потерю PASI 75. В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций псориазом является хронический бляшковидный псориаз.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, комбинаций, комбинированных методов лечения, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций, антагонист IL-17, например, молекула, связывающая IL-17, выбрана из группы, состоящей из:

a) секукинумаба;

b) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп IL-17, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129;

c) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп IL-17, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80;

d) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, причем указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи;

e) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, причем указанный эпитоп включает Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, причем молекула, связывающая IL-17, имеет K_D примерно 100-200 пМ, и молекула, связывающая IL-17, имеет время полужизни in vivo примерно 4 недели; и

f) антитела к IL-17, которое включает антитело, выбранное из группы, состоящей из:

(i) вариабельного домена тяжелой цепи (V_H) иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8;

ii) вариабельного домена легкой цепи (V_L) иммуноглобулина содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

iii) V_H-домена иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8, и V_L-домена иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

iv) V_H-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3;

v) V_L-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6;

vi) V_H-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13;

vii) V_H-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и V_L-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; и

viii) V_H-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и V_L-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций в предпочтительном варианте осуществления изобретения используют антитело человека к IL-17, например, наиболее предпочтительно - секукинумаб.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показано, что у пациентов, получавших секукинумаб, усиления симптомов не наблюдалось в течение 8 недель после введения. На этой фигуре показаны профили отдельных пациентов из исследования CAIN457A2212. Показаны все пациенты в каждой группе. Базовая линия PASI показана как 100% для всех пациентов. Ответ PASI 75 достигается, если кривая доходит до 25% на оси Y. Усиление симптомов наблюдалось бы, если бы было достигнуто значение 25% на оси Y (отмечено горизонтальной серой линией) в течение 8 недель после последнего введения исследуемого лекарственного соединения. Следует отметить, что временная точка восемь недель после последнего введения исследуемого лекарственного соединения (отмечена на фигуре вертикальной серой линией) соответствует 8-й неделе для групп «1×3 мг/кг» и «1×10 мг/кг», но 12-й неделе для группы «3×10 мг/кг»; группа «плацебо» не получала никакого активного лечения.

На фигуре 2 показана схема лечения для клинического испытания CAIN457A2211.

На фигуре 3 показана степень ответа PASI75 в исследовании CAIN457A2211 в течение 12-недельной индукционной фазы при различных схемах лечения 150 мг секукинумаба подкожно. Стрелки указывают на временные точки введения секукинумаба. Пациентам в группе «плацебо» не вводили секукинумаба.

Фигура 4. Исследование CAIN457A2211: уровень достижения ответа PASI 75 к моменту визита к лечащему врачу (подгруппы субъектов, рандомизированных для поддерживающего периода). По определению, степень ответа PASI 75 на 13-й неделе составляла 100%, так как только пациентов, достигших PASI 75, повторно рандомизировали для периода исследовании двойного слепого поддерживающего лечения. Пациенты в группе «фиксированного интервала» получали по 150 мг секукинумаба на 13-й и 25-й неделе. Пациенты в группе «лечение в начале рецидива» не получали секукинумаб на 13-й неделе; они получали 150 мг секукинумаба на 17-й, 21-й, 25-й и 29-й неделе, ТОЛЬКО если они страдали от начала рецидива в соответствующей временной точке. На фигуре 4А показаны результаты как для группы «фиксированного интервала», так и для группы «начало рецидива». Разница в степени ответа по сравнению с 13-й неделей (100% по определению) приведена для 17-й, 21-й и 25-й недель. Указаны временные точки введения секукинумаба (AIN457).

На фигуре 5 показана наблюдаемая кумулятивная вероятность «начала рецидива» при поддерживающей схеме «индивидуальное лечение» в исследовании CAIN457A2211. На фигуре процент субъектов с началом рецидива (ось Y) указан относительно времени (в неделях) после последней инъекции секукинумаба в индукционном периоде. Пациенты находились на одной из трех индукционных схем секукинумаба («однократная», «ежемесячная» и «ранняя») в течение первых двенадцати недель. В результате время с момента последнего введения секукинумаба отличается в пределах этой группы.

На фигуре 6 показана схема исследования для клинического испытания CAIN457A2220.

На фигуре 7 показана степень ответа PASI 75 в исследовании CAIN457A2220 (12 недель). Субъекты на «ежемесячной» схеме воздействия получали инъекции секукинумаба в 0-ю, 4-ю и 8-ю неделю. Субъекты из группы «однократное введение 25 мг» получали секукинумаб только в 0-ю неделю. Пациенты из группы «плацебо» не получали инъекций секукинумаба.

На фигуре 8 показаны моделированные фармакокинетические профили концентрации секукинумаба в плазме для схем, задействованных в фазе III (подкожное введение), а также для схем в исследованиях CATN457A2212 (внутривенное введение) и CAIN457A2211 (подкожное введение). Все моделированные профили были созданы для типичных пациентов с предположительным весом тела 90,9 кг (исходя из типичного веса тела, наблюдаемого в исследованиях действия секукинумаба на псориаз).

На фигуре 9 показаны моделированные уровни ответа PASI 75 во время индукционного и поддерживающего лечения для дозировок 75 мг, 150 мг и 300 мг на протяжении 200-дневного интервала. После индукционного лечения (0-я, 1-я, 2-я, 3-я, 4-я и 8-я недели) дозировки вводили на 12-й неделе и после этого каждую четвертую неделю.

На фигуре 10 показаны моделированные уровни ответа PASI 75 для различных фиксированных интервалов воздействия. На основе одной из доз для фазы III (150 мг) моделировали влияние различных фиксированных интервалов воздействия (4, 8 и 12 недель) для продолжительности лечения 365 дней. Индукционное лечение было одинаковым для всех трех групп, и первую дозу в поддерживающей схем давали на 84-й день (= 12-я неделя) во всех группах.

На фигуре 11 показана схема исследования для клинического испытания CAIN457A2304.

Подробное описание изобретения

Различные аспекте изобретения более подробно описаны с нижеследующих подразделах. Все патенты, опубликованные патентные заявки, публикации, ссылки и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в него путем ссылки.

Термин «содержащий» охватывает «включающий», а также «состоящий из», например, композиция «содержащая» Х может состоять исключительно из Х или может включать что-то дополнительное, например Х+Y.

Термин «примерно» в отношении числового значения Х означает ±10%, если контекст не указывает иное.

Выражение «по существу» не исключает «полностью», например, композиция, которая «по существу свободна» от Y, может быть полностью свободна от Y. При необходимости, выражение «по существу» может быть пропущено в описании изобретения.

В контексте настоящего изобретения «антагонист IL-17» относится к молекуле, способной противодействовать (например, снижать, ингибировать, уменьшать, задерживать) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17 (например, путем блокирования связывания IL-17 с рецептором IL-17). Неограничивающие примеры антагонистов IL-17 включают молекулы, связывающие IL-17, и молекулы, связывающие рецептор IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется антагонист IL-17.

Под «молекулой, связывающей IL-17» понимают любую молекулу, способную связывать антиген IL-17 человека либо отдельно, либо в ассоциации с другими молекулами. Реакцию связывания можно показать стандартными способами (качественными методами анализа), включающими, например, анализ связывания, конкурентный метод анализа или биологический метод анализа для определения ингибирования связывания IL-17 с его рецептором, или любой тип методов анализа связывания, относительно отрицательного контроля, в котором используют антитело другой специфичности, но такого же изотипа, например, анти-CD25 антитело. Неограничивающие примеры молекул, связывающих IL-17, включают низкомолекулярные соединения, рецепторы-ловушки IL-17 и антитела, продуцируемые В-клетками или гибридомами, а также химерные, CDR-пересаженные антитела или антитела человека, или любой их фрагмент, например, F(ab')₂- и Fab-фрагменты, а также одноцепочечные или однодоменные антитела. Предпочтительно, чтобы молекула, связывающая IL-17, противодействовала (например, снижала, ингибировала, уменьшала, задерживала) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется молекула, связывающая IL-17.

Под «молекулой, связывающей рецептор IL-17» понимают любую молекулу, способную связывать рецептор IL-17 человека либо отдельно, либо в ассоциации с другими молекулами. Реакцию связывания можно показать стандартными способами (качественными методами анализа), включающими, например, анализ связывания, конкурентный метод анализа или биологический метод анализа для определения ингибирования связывания рецептора IL-17 с IL-17, или любой тип методов анализа связывания, относительно отрицательного контроля, в котором используют антитело другой специфичности, но такого же изотипа, например, анти-CD25 антитело. Неограничивающие примеры молекул, связывающих рецептор IL-17, включают низкомолекулярные соединения, ловушки IL-17 и антитела к рецептору IL-17, продуцируемые В-клетками или гибридомами, а также химерные, CDR-пересаженные антитела или антитела человека, или любой их фрагмент, например, F(ab')₂- и Fab-фрагменты, а также одноцепочечные или однодоменные антитела. Предпочтительно, чтобы молекула, связывающая рецептор IL-17, противодействовала (например, снижала, ингибировала, уменьшала, задерживала) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется молекула, связывающая рецептор IL-17.

Термин «антитело» в контексте настоящего описания включает полноразмерные антитела и их любые антиген-связывающие участки или цепи. Природным «антителом» является гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, соединенные друг с другом дисульфидными мостиками. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем документе V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена - СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем документе V_L) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен CL. V_L- и V_H-области могут быть дополнительно разделены на участки гипервариабельности, называемыми участками, определяющими комплементарность (CDR), между которыми находятся более консервативные участки, называемыми каркасными участками (FR). Каждая V_L и V_H состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами организма, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется антитело к IL-17 или к рецептору IL-17.

Термин «антиген-связывающий участок» антитела, используемый в настоящем описании, относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность связывать антиген (например, IL-17). Было показано, что антиген-связывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охваченные термином «антиген-связывающий участок» антитела включают Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из V_L, V_H, CL и CH1-доменов; F(ab')₂-фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирном участке; Fd-фрагмент, состоящий из V_H и CH1-доменов; Fv-фрагмент, состоящий из V_L и V_H-доменов одного плеча антитела; dAb-фрагмент (Ward