Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени

Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Переносчик желчных кислот из подвздошной кишки (IBAT) представляет собой основной механизм реабсорбции желчных кислот из GI (желудочно-кишечного) тракта. Частичное или полное блокирование этого механизма приводит к уменьшению концентрации желчных кислот в стенках тонкого кишечника, воротной вене, паренхиме печени, внутрипеченочных желчных протоках, внепеченочных желчных протоках, включая желчный пузырь.

Заболевания, при которых может оказаться полезным частичное или полное блокирование механизма IBAT, могут представлять собой такие заболевания, при которых имеется первичный патофизиологический дефект, вызывающий или сопровождающийся симптомами слишком высокой концентрации желчных кислот в сыворотке и перечисленных выше органах. В заявке WO 2008/058630 описан определенный эффект переноса желчных кислот из подвздошной кишки при лечении заболеваний печени, связанных с жировыми расстройствами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к определенным ингибиторам IBAT в профилактике и/или лечении заболеваний печени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы (I), ингибирующим IBAT:

(I)

где:

M представляет собой CH₂, NH

один из R¹ и R² выбран из водорода или C_1-6-алкила, и другой выбран из C_1-6-алкила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, меркапто, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, N-(C_1-6-алкил)амино, N,N-(C_1-6-алкил)₂амино, C_1-6-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2;

R^Z выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6-алкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_1-6-алканоила, C_1-6-алканоилокси, N-(C_1-6-алкил)амино, N,N-(C_1-6-алкил)₂амино, C_1-6-алканоиламино, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6-алкил)₂карбамоила, C_1-6-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2, C_1-6-алкоксикарбонила, N-(C_1-6-алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила;

v принимает значения 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

R³ и R⁶, и оставшийся из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, C_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(C_1-4-алкил)амино, N,N-(C_1-4-алкил)₂амино, C_1-4-алканоиламино, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила, C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶, и оставшийся из R⁴ и R⁵ необязательно могут быть замещены по атому углерода одним или несколькими заместителями R¹⁶;

X представляет собой -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C_1-6-алкил, и b принимает значения 0-2;

цикл A представляет собой арил или гетероарил; где цикл A необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из групп R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из групп R¹⁶;

R⁸ представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R⁹ представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из групп R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из C_1-6-алкила; или R¹¹ представляет собой группу формулы (IB) или (IC):

где:

Y представляет собой -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -N(Rⁿ)C(O)(CR^sR^t)_vN(Rⁿ)C(O)-, -O- и -S(O)_a-; где a принимает значения 0-2, v принимает значения 1-2, R^s и R^t независимо выбраны из водорода или C_1-4-алкила, необязательно замещенного R²⁶, и Rⁿ представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R¹² представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, C_1-4-алкила, карбоциклила или гетероциклила; и если q означает 0, заместитель R¹⁴ может быть дополнительно выбран из гидроксигруппы, где R¹³ и R¹⁴ могут быть независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из групп R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из C_1-6-алкила;

p принимает значения 1-3; где R¹³ могут быть одинаковыми или различными;

q означает 0-1;

r означает 0-3; где R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными;

m означает 0-2; где R¹⁰ могут быть одинаковыми или различными;

n означает 1-3; где R⁷ могут быть одинаковыми или различными;

цикл B представляет собой гетероциклический фрагмент, связанный с остальной частью молекулы через атом азота, замещенный по атому углерода одной группой, выбранной из R²³ и необязательно дополнительно замещенный по атому углерода одним или несколькими фрагментами R²⁴; и где, если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH-, этот атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁵;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, C_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(C_1-4-алкил)амино, N,N-(C_1-4-алкил)₂амино, C_1-4-алканоиламино, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила, C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ могут быть независимо необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, C_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(C_1-4-алкил)амино, N,N-(C_1-4-алкил)₂амино, C_1-4-алканоиламино, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила, C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, бензилоксикарбониламино, сульфо, сульфино, амидино, фосфоно, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из C_1-6-алкила; где R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ могут быть независимо необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидрокси, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

R²³ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) или -P(O)(OR^g)(R^h), где R^g и R^h независимо выбраны из C_1-6-алкила;

R²⁵ выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-алканоила, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6-алкил)₂карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам этих солей или пролекарствам, для применения в профилактике или лечении заболевания печени.

Соединения, применяемые в настоящем изобретении, улучшают результаты тестов, связанных с деятельностью печени (содержание аминотрансферазы в сыворотке) и гистологию печени и значительно уменьшают содержание гидроксипролина и количество инфильтрующихся нейтрофилов и пролиферирующих гепатоцитов и холангиоцитов.

В литературе ингибиторы IBAT часто встречаются под различными наименованиями. Следует понимать, что, если в настоящей заявке упоминаются ингибиторы IBAT, этот термин также охватывает соединения, известные в литературе как: 1) ингибиторы подвздошного апикального натрий-созависимого переносчика желчных кислот (ASBT); ii) ингибиторы переносчика желчных кислот (BAT); iii) ингибиторы системы совместного переноса натрия/желчных кислот в подвздошной кишке; iv) ингибиторы апикального совместного переносчика натрия-желчных кислот; v) ингибиторы натрий-зависимого переноса желчных кислот в подвздошной кишке; vi) ингибиторы реабсорбции желчных кислот (BARI); и vii) ингибиторы переносчика натрия желчных кислот (SBAT); где они действуют за счет ингибирования IBAT.

В настоящем описании термин «алкил» включает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, но упоминания индивидуальных алкильных групп, например «пропила», конкретно указывают только на линейный вариант. Например, «C_1-6-алкил» включает C_1-4-алкил, C_1-3-алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако упоминание индивидуальных алкильных групп, например «пропила», указывает только на линейный вариант, и упоминание индивидуальных алкильных групп с разветвленной цепью, например «изопропила», указывает только на вариант с разветвленной цепью. Аналогичная интерпретация применима к другим радикалам, например, «фенил-C_1-6-алкил» мог бы включать фенил-C_1-4-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Если необязательные заместители выбраны из «одной или нескольких групп», то следует понимать, что это определение включает все заместители, выбранные из одной из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или нескольких из указанных групп.

«Гетероарил» представляет собой полностью ненасыщенный моно- или бициклический фрагмент, содержащий 3-12 атомов, причем по меньшей мере один из них выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклическому фрагменту, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклическому фрагменту, содержащему 9 или 10 атомов, причем по меньшей мере один из них выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. В другом аспекте настоящего изобретения термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклическому фрагменту, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклическому фрагменту, содержащему 8, 9 или 10 атомов, причем по меньшей мере один из них выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами и характерными представителями фрагментов, именуемых «гетероарилами», являются тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к тиенилу или индолилу.

Термин «арил» относится к полностью ненасыщенному моно- или бициклическому углеродному фрагменту, который включает 3-12 атомов. Предпочтительно «арил» представляет собой моноциклический фрагмент, содержащий 5 или 6 атомов, или бициклический фрагмент, содержащий 9 или 10 атомов. Характерные примеры «арила» включают фенил или нафтил. В честности «арил» представляет собой фенил.

«Гетероциклил» представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический фрагмент, содержащий 3-12 атомов, причем по меньшей мере один из них выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с остальной частью молекулы через атомы углерода или азота, где группа -CH₂- может быть необязательно заменена -C(O)-, или циклический атом серы может быть необязательно окислен с образованием S-оксида. Предпочтительно, «гетероциклил» представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический фрагмент, содержащий 5 или 6 атомов, причем по меньшей мере один из них выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с остальной частью молекулы через атомы углерода или азота, где группа -CH₂- может быть необязательно заменена -C(O)-, или циклический атом серы может быть необязательно окислен с образованием S-оксида(оксидов). Примерами и характерными представителями фрагментов, описываемых термином «гетероциклил», являются тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2,5-диоксопирролидинил, 2-бензоксазолинонил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-тиазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацилил, 1,3-бензодиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолино, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.

«Карбоциклил» представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический углеродный фрагмент, который содержит 3-12 атомов; в котором группа -CH₂- может быть необязательно заменена -C(O)-. Предпочтительно, «карбоциклил» представляет собой моноциклический фрагмент, содержащий 5 или 6 атомов, или бициклический фрагмент, содержащий 9 или 10 атомов. Характерные примеры «карбоциклила» включают циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1-оксоинданил. В частности, «карбоциклил» представляет собой циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил или 1-оксоинданил.

Примером «C_1-6-алканоилокси» и «C_1-4-алканоилокси» является ацетоксигруппа. Примеры «C_1-6-алкоксикарбонила» и «C_1-4-алкоксикарбонила» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры «C_1-6-алкокси» и «C_1-4-алкокси» включают метокси, этокси и пропокси. Примеры «C_1-6-алканоиламино» и «C_1-4-алканоиламино» включают формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры «C_1-6-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2» и «C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2» включают метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры «C_1-6-алканоила» и «C_1-4-алканоила» включают C_1-3-алканоил, пропионил и ацетил. Примеры «N-(C_1-6-алкил)амино» и «N-(C_1-4-алкил)амино» включают метиламино и этиламино. Примеры «N,N-(C_1-6-алкил)₂амино» и «N,N-(C_1-4-алкил)₂амино» включают ди-N-метиламино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино. Примерами «C_2-6-алкенила» и «C_2-4-алкенила» являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами «C_2-6-алкинила» и «C_2-4-алкинила» являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами «N-(C_1-6-алкил)сульфамоила» и «N-(C_1-4-алкил)сульфамоила» являются N-(C_1-3-алкил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примерами «N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила» и «N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила» являются N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами «N-(C_1-6-алкил)карбамоила» и «N-(C_1-4-алкил)карбамоила» являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами «N,N-(C_1-6-алкил)₂карбамоила» и «N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила» являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами «C_1-6-алкоксикарбониламино» являются этоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино. Примерами «N'-(C_1-6-алкил)уреидо» являются N'-метилуреидо и N'-этилуреидо. Примерами «N-(C_1-6-алкил)уреидо» являются N-метилуреидо и N-этилуреидо. Примерами «N',N'-(C_1-6-алкил)₂уреидо» являются N',N'-диметилуреидо и N'-метил-N'-этилуреидо. Примерами «N'-(C_1-6-алкил)-N-(C_1-6-алкил)уреидо» являются N'-метил-N-метилуреидо и N'-пропил-N-метилуреидо. Примерами «N',N'-(C_1-6-алкил)₂-N-(C_1-6-алкил)уреидо» являются N',N'-диметил-N-метилуреидо и N'-метил-N'-этил-N-пропилуреидо.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению является, например, кислотно-аддитивной солью соединения по настоящему изобретению, которое является главным образом основным, например, кислотно-аддитивной солью, образованной, например, неорганической или органической кислотой, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой.

Кроме того, подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению, которое является главным образом кислотным, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое образует физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы (I) можно вводить в форме пролекарства, которое в организме человека или животного расщепляется с образованием соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры и гидролизуемые in vivo амиды соединения формулы (I).

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбокси- или гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемым эфиром, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксисоединений включают C_1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый, C_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловые эфиры, C_3-8-циклоалкоксикарбонилокси-C_1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и C_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метокси-карбонилоксиэтиловый, и такие эфиры могут быть образованы любой карбоксигруппой соединения по настоящему изобретению.

Гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включают неорганические сложные эфиры, например, фосфаты и α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза эфира in vivo распадаются с образованием исходного гидроксисоединения. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилокси-метокси. Группы, образующие гидролизуемый in vivo сложный эфир с гидроксигруппами, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (который образует алкилкарбонаты), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (который образует карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоильной группы включают морфолино- и пиперазиногруппы, связанные по циклическому атому азота через метиленовую группу с 3- или 4-положением бензоильного цикла.

Подходящими примерами гидролизуемых in vivo амидов соединения формулы (I), содержащих карбоксигруппу, являются, например, N-C_1-6-алкил или N,N-ди-C_1-6-алкиламиды, такие как N-метил, N-этил, N-пропил, N,N-диметил, N-этил-N-метил или N,N-диэтиламиды. Кроме того, следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать как в сольватированной, так и в несольватированной формах, например, в гидратированных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все эти сольватированные формы, которые обладают IBAT-ингибирующей активностью.

Ниже по тексту приведены предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶. Эти конкретные значения могут использоваться во всех подходящих случаях в любых определениях, формуле изобретения или вариантах осуществления, описанных выше или ниже по тексту.

Предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из C_1-4-алкилов. Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из этила или бутила. Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из этила, пропила или бутила. В одном из аспектов настоящего изобретения оба заместителя R¹ и R² в частности являются бутилом. В другом аспекте настоящего изобретения оба заместителя R¹ и R² в частности являются пропилом. В еще одном аспекте изобретения один из R¹ и R² конкретно представляет собой этил, а другой - бутил.

Предпочтительно, R^x и R^y независимо выбраны из водорода или C_1-6-алкила. Более предпочтительно, оба R^x и R^y являются атомами водорода. Предпочтительно, R^z выбран из галогена, амино, C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксикарбониламино или N'-(C_1-6-алкил)уреидо.

Более предпочтительно, R^z выбран из хлора, амино, трет-бутила, трет-бутоксикарбониламино или N'-(трет-бутил)уреидо.

Предпочтительно, v означает 0 или 1. В одном из аспектов настоящего изобретения более предпочтительно v принимает значение 0. В другом аспекте изобретения более предпочтительно v принимает значение 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения R⁴ предпочтительно представляет собой группу формулы (IA) (которая показана выше). В другом аспекте настоящего изобретения R⁵ предпочтительно представляет собой группу формулы (IA) (которая показана выше).

R³ и R⁶ предпочтительно являются атомами водорода. Предпочтительно, оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из галогена, C_1-4-алкокси или C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2; где эти R⁴ или R⁵ могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбран из гидрокси и N,N-(C_1-4-алкил)₂амино.

Более предпочтительно, оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из брома, метокси, изопропокси, метилтио, этилтио, изопропилтио или мезила; где эти R⁴ или R⁵ могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R¹⁶; причем R¹⁶ независимо выбран из гидрокси и N,N-диметиламино.

В частности эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из брома, метокси, изопропокси, метилтио, этилтио, изопропилтио, 2-гидроксиэтилтио, 2-(N,N-диметиламино)этилтио или мезила.

Более конкретно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), представляют собой метилтио. Предпочтительно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из водорода, галогена, C_1-4-алкокси или C_1-4-алкил-S(O)_a, где a принимает значения от 0 до 2; где эти R⁴ или R⁵ могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R¹⁶; причем R¹⁶ независимо выбран из гидрокси, карбокси и N,N-(C_1-4-алкил)₂амино.

Более предпочтительно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из водорода, брома, метокси, изопропокси, метилтио, этилтио, изопропилтио или мезила; где эти R⁴ или R⁵ могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R¹⁶; причем R¹⁶ независимо выбран из гидрокси, карбокси и N,N-диметиламино.

В частности, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из водорода, брома, метокси, изопропокси, метилтио, карбоксиметилтио, этилтио, изопропилтио, 2-гидроксиэтилтио, 2-(N,N-диметиламино)этилтио или мезила. В другом аспекте настоящего изобретения, более предпочтительно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), выбраны из водорода, хлора, брома, метокси, изопропокси, метилтио, этилтио или изопропилтио; где эти R⁴ или R⁵ могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими R¹⁶; причем R¹⁶ независимо выбран из гидрокси, карбокси и N,N-диметиламино.

В другом аспекте настоящего изобретения эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), конкретно выбраны из водорода, хлора, брома, метокси, изопропокси, метилтио, карбоксиметилтио, этилтио, изопропилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-(N,N-диметиламино)этилтио.

В другом аспекте настоящего изобретения, более конкретно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), представляют собой бром или хлор.

В другом аспекте настоящего изобретения, более конкретно, эти оставшиеся R⁴ и R⁵, которые не являются группами формулы (IA), представляют собой метокси.

В одном из аспектов настоящего изобретения цикл A предпочтительно представляет собой арил. В другом аспекте настоящего изобретения цикл A предпочтительно представляет собой гетероарил. Если цикл A представляет собой арил, предпочтительно цикл A представляет собой фенил. Если цикл A представляет собой гетероарил, предпочтительно цикл A представляет собой тиенил или индолил. Предпочтительно, цикл A представляет собой арил или гетероарил; где цикл A необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбран из галогена, гидрокси или C_1-4-алкила; причем R¹⁷ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²¹; где R²¹ выбран из галогена.

X предпочтительно представляет собой -O.

Более предпочтительно, цикл A представляет собой фенил, тиенил или индолил; где цикл A необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или трифторметила. В частности, цикл A выбран из фенила, 4-гидроксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила. Более конкретно, цикл A представляет собой фенил.

В другом аспекте настоящего изобретения цикл A предпочтительно представляет собой арил или гетероарил; причем цикл A необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбран из галогена, гидрокси, C_1-4-алкила или C_1-4-алкокси; причем R¹⁷ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²¹; где R²¹ выбран из галогена.

В другом аспекте настоящего изобретения цикл A более предпочтительно представляет собой фенил, тиенил или индолил; где цикл A необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, метокси или трифторметила.

В другом аспекте настоящего изобретения цикл A в частности выбран из фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила.

В еще одном аспекте настоящего изобретения цикл A конкретно выбран из фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила.

R⁷ предпочтительно представляет собой водород, C_1-4-алкил или карбоциклил. Более предпочтительно, R⁷ представляет собой водород, метил или фенил. В частности, R⁷ представляет собой водород. В одном из аспектов настоящего изобретения R⁸ предпочтительно представляет собой водород. В другом аспекте настоящего изобретения R⁸ предпочтительно представляет собой C_1-4-алкил. В другом аспекте настоящего изобретения R⁸ более предпочтительно представляет собой водород или метил. В одном из аспектов настоящего изобретения R⁹ предпочтительно представляет собой водород. В другом аспекте настоящего изобретения R⁹ предпочтительно представляет собой C_1-4-алкил. В другом аспекте настоящего изобретения R⁹ более предпочтительно представляет собой водород или метил. R¹⁰ предпочтительно представляет собой водород.

В одном из аспектов настоящего изобретения R¹¹ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из C_1-6-алкилов.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹¹ предпочтительно представляет собой группу формулы (IB) (которая изображена выше).

Предпочтительно, R¹¹ представляет собой карбокси, -P(O)(OH)(OR^c) или группу формулы (IB) (которая изображена выше). Более предпочтительно, R¹¹ представляет собой карбокси, -P(O)(OH)(OEt) или группу формулы (IB) (которая изображена выше).

В другом аспекте настоящего изобретения R¹¹ предпочтительно представляет собой карбокси, сульфо, -P(O)(OH)(OR^c), где R^c выбран из C_1-4-алкила или группы формулы (IB) (которая изображена выше).

Y предпочтительно представляет собой -NH- или -NHC(O)-.

Более предпочтительно, Y представляет собой -NHC(O)-.

В одном из аспектов настоящего изобретения R¹² предпочтительно представляет собой водород. В другом аспекте настоящего изобретения R¹² предпочтительно представляет собой C_1-4-алкил. В следующем аспекте изобретения R¹² более предпочтительно представляет собой водород или метил.

R¹³ предпочтительно представляет собой водород, C_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси. Более предпочтительно, R¹³ представляет собой водород, метил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси. В частности, R¹³ представляет собой водород, гидроксиметил или фенил. Более конкретно, R¹³ представляет собой водород или гидроксиметил.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹³ предпочтительно представляет собой водород, C_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси, карбокси, карбоциклил или амино; причем R²⁰ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹³ более предпочтительно представляет собой водород, метил, этил, бутил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси, карбокси, фенил или амино; причем R²⁰ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси.

В следующем аспекте настоящего изобретения R¹³ конкретно представляет собой водород, гидроксиметил, 4-аминобутил, 2-карбоксиэтил, 4-гидроксибензил или фенил.

В следующем аспекте настоящего изобретения R¹³ предпочтительно представляет собой водород, C_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси, карбокси, карбоциклил, гетероциклил или амино; причем R²⁰ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹³ более предпочтительно представляет собой водород, метил, этил, бутил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ представляет собой гидрокси, карбокси, фенил, имидазолил или амино; причем R²⁰ может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси.

В еще одном аспекте настоящего изобретения R¹³ конкретно представляет собой водород, гидроксиметил, 4-аминобутил, 2-карбоксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.

В следующем аспекте настоящего изобретения R¹³ предпочтительно представляет собой водород, C_1-4-алкил, карбоциклил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; причем R²⁰ представляет собой гидрокси, C_1-4-алкил-S(O)_a, где a равно 0, C_1-4-алкокси, амино, карбоциклил, гетероциклил или меркапто; причем R²⁰ может быть независимо необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси; и R²³ представляет собой карбокси.

В еще одном аспекте настоящего изобретения R¹³ более предпочтительно представляет собой водород, метил, этил, бутил, фенил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; причем R²⁰ представляет собой гидрокси, метилтио, метокси, амино, имидазолил или меркапто; причем R²⁰ может быть независимо необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими R²²; где R²² представляет собой гидрокси; и R²³ представляет собой карбокси.

В следующем аспекте настоящего изобретения R¹³ в частности представляет собой водород, карбокси, гидроксиметил, меркаптометил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 4-аминобутил, 4-гидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.

В другом аспекте R¹³ более конкретно представляет собой метилтиометил, метилсульфинилметил или метилсульфонилметил.

R¹⁴ предпочтительно представляет собой водород.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹⁴ предпочтительно выбран из водорода, C_1-4-алкила или карбоциклила; где указанный C_1-4-алкил или карбоциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; и R²⁰ представляет собой гидрокси.

В следующем аспекте настоящего изобретения R¹⁴ более предпочтительно выбран из водорода, метила или фенила; где указанный метил или фенил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰; и R²⁰ представляет собой гидрокси.

В другом аспекте изобретения R¹⁴, в частности, представляет собой водород, фенил или гидроксиметил.

R¹⁵ в том числе представляет собой карбокси или сульфо.

В одном из аспектов изобретения R¹⁵ более конкретно представляет собой карбокси.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹⁵ более конкретно представляет собой сульфогруппу.

R¹⁵ предпочтительно представляет собой карбокси, сульфо, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из C_1-4-алкила.

Более предпочтительно, R¹⁵ представляет собой карбокси, сульфо, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из метила или этила.

R¹⁵ предпочтительно представляет собой карбокси, сульфо, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) или -P(O)(OEt)(Me).

R¹⁵ предпочтительно представляет собой карбокси, сульфо, фосфоно, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR