Органические соединения

Органические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке запрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США 61/327049, поданной 22 апреля 2010 г., и предварительной заявкой США 61/367609, поданной 26 июля 2010 г., содержание каждой из которых включено посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Изобретение относится к конкретным замещенным конденсированным с гетероциклом гамма-карболинам, их пролекарствам, в свободной форме, в виде твердого вещества, в виде фармацевтически приемлемой соли и/или в по существу чистой форме, как описано здесь, их фармацевтическим композициям и способам применения при лечении заболеваний, в которые вовлечены рецептор 5-HT_2A, переносчик серотонина (SERT) и/или пути, в которые вовлечены сигнальные системы рецептора допамина D₂, например, заболеваний или расстройств, таких как тревога, психоз, шизофрения, нарушения сна, сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социальные фобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта и ожирение; депрессия и расстройства настроения, связанные с психозом или болезнью Паркинсона; психоз, такой как шизофрения, связанная с депрессией; биполярное расстройство; и другие психиатрические и неврологические состояния, а также к комбинациям с другими средствами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Известно, что замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины являются агонистами или антагонистами рецепторов 5-HT2, особенно, рецепторов 5-HT_2A и 5-HT_2c, при лечении расстройств центральной нервной системы. Эти соединения были раскрыты в патентах США №№ 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679, в качестве новых соединений, применимых для лечения расстройств, связанных с модуляцией рецептора 5-HT_2A, таких как ожирение, тревога, депрессия, психоз, шизофрения, нарушения сна, сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социальные фобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и ожирение. PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) и патентная заявка США серийный № 10/786935 также раскрывают способы получения замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов и применения этих гамма-карболинов в качестве агонистов и антагонистов серотонина, применимых для контроля и предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как зависимое поведение и нарушения сна.

[0003] Кроме того, WO/2009/145900 раскрывает применение конкретных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов для лечения комбинации психоза и депрессивных расстройств, а также нарушений сна, депрессивных расстройств и/или расстройств настроения у пациентов с психозом или болезнью Паркинсона. В дополнение к расстройствам, связанным с психозом и/или депрессией, данная патентная заявка раскрывает и заявляет права на применение этих соединений при низкой дозе для оказания селективного антагонистического эффекта на рецепторы 5-HT_2A без оказания воздействия или с минимальным воздействием на рецепторы допамина D2, что, таким образом, делает их применимыми для лечения нарушений сна без побочных эффектов путей допамина D₂ или побочных эффектов других путей (например, рецепторов ГАМК), связанных с общепринятыми седативными-снотворными средствами (например, бензодиазепинами), включающими, но не ограниченными лишь ими, развитие зависимости от лекарственного средства, мышечную гипотонию, слабость, головную боль, нечеткое зрения, головокружение, тошноту, рвоту, желудочный дискомфорт, диарею, боли в суствах и боли в груди. WO 2009/114181 также раскрывает способы получения кристаллов соли присоединения толуолсульфоновой кислоты этих замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В то время как замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины и их применения являются известными, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что конкретные замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины ("соединения формулы I", как описано здесь далее), являясь менее активными в анализах ex vivo, чем первое лекарственное средство ("соединения формулы Q", как описано здесь далее), взаимно превращаются в первое лекарственное средство и из первого лекарственного средства в плазме и мозге. Вследствие того, что соединения формулы I превращаются in vivo в соединения формулы Q и из соединений формулы Q, их можно рассматривать в качестве пролекарств для соединений формулы Q, а также метаболитов соединений формулы Q, и они могут служить в качестве депо для соединений формулы Q, расширяя его продолжительность действия. Продолжительность действия и метаболизм этих соединений формулы I могут быть модифицированы дополнительно посредством присоединения физиологически гидролизуемых и приемлемых фрагментов и/или применения готовых форм с продолжительным высвобождением. Авторы изобретения, таким образом, дополнительно предоставили пролекарства из конкретных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов, которые имеют измененный фармакокинетический профиль, например, измененные механизмы и/или скорость всасывания и распределения, и, следовательно, могут быть применимыми для улучшенного составления и/или для регулирования продолжительности эффекта лекарственного средства в организме (например, для замедленного или контролируемого высвобождения). Изобретение, следовательно, предоставляет соединения и их пролекарства, их фармацевтическую композицию для применения, как изложено здесь.

[0005] Дополнительно обнаружено, что соединения формулы I, кроме того, имеют интересную активность связывания с рецептором нейромедиатора, отличную от соединений формулы Q. В частности, показано, что соединения формулы I, как описано здесь далее, где Y представляет собой -CH(OH)-, имеют высокую селективность по отношению к переносчику серотонина (SERT) относительно соединений формулы Q, и могут, таким образом, усиливать эффект соединений формулы Q на SERT. Этот уникальный профиль предлагает конкретную применимость при лечении SERT-опосредованных заболеваний, таких как депрессия, тревога и психоз с депрессией или тревогой.

[0006] Не имея намерений быть связанными с теорией, полагают, что, в то время как соединения формулы I, где Y представляет собой -C(H)(OH)-, превращаются в соединения формулы Q in vivo, введение соединений формулы I могло бы иметь некоторые преимущества по сравнению с введением соединений формулы Q непосредственно, в том, что соединения формулы I будут предоставлять более длительную продолжительность действия вследствие их метаболической стабильности и непрерывного превращения в соединения формулы Q, и, кроме того, будут усиливать SERT-ингибирующую активность по сравнению с активностью к другим рецепторам, вследствие их относительно высокой активности к SERT рецептору.

[0007] Изобретение относится к соединению формулы I:

,

где

X представляет собой -N(H)- или -N(CH₃) и Y представляет собой -C(H)(OH)-;

X представляет собой -N(H), когда Y представляет собой -О-; или

X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(H)(OH)-;

в свободной или солевой форме.

[0008] В первом аспекте изобретение предоставляет соединение формулы I, в свободной или солевой форме, как описано в следующих формулах:

1.1 соединение формулы I, при условии, что соединение не вырабатывается у млекопитающего посредством метаболизма соединения формулы Q:

,

где

X представляет собой -N(H)- или -N(CH₃)- и/или Y представляет собой -C(=О);

X представляет собой -N(CH₃)- и Y представляет собой -О-; или

X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(=О)-;

1.2 соединение Формулы I или 1.1, где указанное соединение находится в твердой форме;

1.3 соединение Формулы I, 1.1 или 1.2, где указанное соединение находится в солевой форме;

1.4 соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.3, где указанное соединение находится в фармацевтически приемлемой солевой форме;

1.5 формулы 1.4, где фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной, азотной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памоевой, малеиновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изетионовой и т.п.;

1.6 формулы 1.5, где соль представляет собой соль присоединения фумаровой кислоты;

1.7 формулы 1.5, где соль представляет собой соль присоединения фосфорной кислоты;

1.8 формулы 1.5, где соль представляет собой соль присоединения толуолсульфоновой кислоты;

1.9 соединение Формулы I или любой из формул 1.1-1.8, где соединение представляет собой

;

1.10 соединение Формулы I или любой из 1.1-1.9, где соединение представляет собой

;

1.11 соединение формулы I или любой из 1.1-1.9, где соединение представляет собой

;

1.12 соединение формулы I или любой из 1.1-1.11, где X представляет собой -N(CH₃);

1.13 соединение формулы I или любой из 1.1-1.11, где X представляет собой -N(H)-;

1.14 соединение формулы I или любой из 1.1-1.12, где соединение представляет собой

;

1.15 соединение формулы I или любой из 1.1-1.11, где X представляет собой -О-;

1.16 соединение формулы I или любой из 1.9-1.15, где соединение находится в по существу чистой диастереомерной форме (т.е., не содержит по существу других диастереомеров);

1.17 соединение формулы I или любой из 1.9-1.16, где соединение имеет диастереомерный избыток, больший, чем 70%, предпочтительно больший, чем 80%, более предпочтительно больший, чем 90% и наиболее предпочтительно больший, чем 95%;

1.18 соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.8, где соединение представляет собой

1.19 соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.18, где указанное соединение по существу не содержит соединения формулы Q, как определено здесь прежде;

1.20 формулы 1.19, где соединение формулы I представляет собой

,

не содержащее по существу соединения формулы Q, где Y представляет собой -C(=О) и/или X представляет собой -N(CH₃)-;

1.21, формулы 1.19, где соединение формулы I представляет собой

,

не содержащее по существу соединения формулы Q, где Y представляет собой -C(=О) и/или X представляет собой -N(CH₃)- или -N(H)-;

1.22 любой из формул 1.19-1.21, где соединение формулы I больше, чем на 70%, предпочтительно больше, чем 80%, более предпочтительно больше, чем 90%, еще более предпочтительно больше, чем 95%, еще более предпочтительно больше, чем 98%, еще более предпочтительно больше, чем 99% является не содержащим соединения Формулы Q, как описано в любой из Формул 1.1-1.21,

в свободной или солевой форме.

[0009] Во втором аспекте изобретение предоставляет соединение формулы II-A:

,

где X представляет собой -N(CH₃)-, -N(H)- или -О-, в свободной или солевой форме. В дополнительном варианте осуществления второго аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы II-A, где X представляет собой -N(CH₃)-. В еще одном другом дополнительном варианте осуществления второго аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы II-A, где X представляет собой -N(H)-.

[0010] В третьем аспекте изобретение предоставляет соединение формулы II-B:

,

где X представляет собой -(CH₃)-, -N(H)- или -О-, в свободной или солевой форме. В дополнительном варианте осуществления третьего аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы II-B, где X представляет собой -N(CH₃)-. В еще одном другом дополнительном варианте осуществления третьего аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы II-B, где X представляет собой -N(H)-.

[0011] В четвертом аспекте изобретение предоставляет соединение формулы III:

,

где

X представляет собой -N(CH₃)-, -N(H)- или -О-; и

R₁ представляет собой -C(О)-C_1-21алкил (например, -C(О)-C_1-5алкил, -C(О)-C₆-₁₅алкил или -C(О)-C_16-21алкил), предпочтительно, указанный алкил является прямоцепочечным, необязательно насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одной или более гидрокси или C_1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R₁ представляет собой -C(О)-C₆алкил, -C(О)-C₇алкил, -C(О)-C₉алкил, -C(О)-C₁₁алкил, -C(О)-C₁₃алкил или -C(О)-C₁₅алкил, и такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, например, соединение гидролизуется с образованием гидроксисоединения, с одной стороны, и октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, тетрадекановой кислоты или гексадекановой кислоты, с другой стороны,

в свободной или солевой форме.

[0012] В дополнительном варианте осуществления четвертого аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы III, в свободной или солевой форме, как описано в следующих формулах:

4.1. соединение формулы III, где соль выбирают из группы, состоящей из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной, азотной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, малеиновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изетионовой и т.п.;

4.2 соединение Формулы III или формулы 4.1, где соль представляет собой соль присоединения фумаровой кислоты;

4.3 соединение формулы III или формулы 4.1, где соль представляет собой соль присоединения фосфорной кислоты;

4.4 соединение формулы III или формулы 4.1, где соль представляет собой соль присоединения толуолсульфоновой кислоты;

4.5 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.4, где соединение представляет собой:

4.6 соединение формулы III или любой из Формул 4.1-4.4, где соединение представляет собой:

4.7 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.6, где соединение находится в по существу чистой диастереомерной форме (т.е., не содержит по существу других диастереомеров);

4.8 соединение формулы III или любой из 4.1-4.7, где соединение имеет диастереомерный избыток, больший, чем 70%, предпочтительно больший, чем 80%, более предпочтительно больший, чем 90% и наиболее предпочтительно больший, чем 95%;

4.9 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.8, где X представляет собой -N(CH₃);

4.10 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.8, где X представляет собой -N(H)- ;

4.11 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.10, где R₁ представляет собой -C(О)-C_1-21алкил (например, -C(О)-C_1-5алкил, -C(О)-C₆-₁₅алкил или -C(О)-C_16-21алкил), предпочтительно указанный алкил является прямоцепочечным, необязательно насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одной или более гидрокси или C_1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R₁ представляет собой -C(O)-C₆алкил, -C(О)-C₇алкил, -C(О)-C₉алкил, -C(О)-C₁₁алкил, -C(О)-C₁₃алкил или -C(О)-C₁₅алкил, и такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, например, соединение гидролизуется с образованием гидроксисоединения, с одной стороны, и октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, тетрадекановой кислоты или гексадекановой кислоты, с другой стороны;

4.12 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C_1-21алкил (например, -C(О)-C_1-5алкил, -C(О)-C₆-₁₅алкил или -C(О)-C_16-21алкил), предпочтительно указанный алкил является прямоцепочечным, необязательно насыщенным или ненасыщенным;

4.13 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C_1-21алкил (например, -C(О)-C_1-5алкил, -C(О)-C₆-₁₅алкил или -C(О)-C_16-21алкил);

4.14 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ выбирают из -C(О)-C₆алкила, -C(О)-C₇алкила, -C(О)-C₉алкила, -C(О)-C₁₁алкила, -C(О)-C₁₃алкила и -C(О)-C₁₅алкила;

4.15 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₆алкил;

4.16 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₇алкил;

4.17 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₉алкил;

4.18 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₁₁алкил;

4.19 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₁₃алкил;

4.20 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₁₅алкил;

4.21 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C₁₇алкил;

4.22 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.11, где R₁ представляет собой -C(О)-C_2lалкил;

4.23 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.8 или 4.11-4.14, где X представляет собой -О-;

4.24 соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.23, где указанное соединение не содержит по существу соединения формулы Q, как в любой из формул 1.1-1.21;

4.25 формулы 4.24, где соединение формулы III представляет собой

,

не содержащее по существу соединения формулы Q, где Y представляет собой -C(=О) и/или X представляет собой -N(CH₃)-;

4.26 формулы 4.24, где соединение формулы III представляет собой

,

не содержащее по существу соединения формулы Q, где Y представляет собой -C(=О) и/или X представляет собой -N(CH₃)- или -N(H)-;

4.27 любой из формул 4.24-4.26, где соединение формулы III больше, чем на 70%, предпочтительно больше, чем 80%, более предпочтительно больше, чем 90%, еще более предпочтительно больше, чем 95%, еще более предпочтительно больше, чем 98%, еще более предпочтительно больше, чем 99% является не содержащим соединения формулы Q, как описано в любой из формул 1.1-1.21;

в свободной или солевой форме.

[0013] В еще одном другом дополнительном варианте осуществления четвертого аспекта, изобретение предоставляет соединение формулы III, в свободной или солевой форме, как описано в любой одной из следующих формул:

4.28. соединение формулы III или любой из 4.1-4.13 или 4.23-4.27, где R₁ представляет собой -C(О)-C₃алкил;

4.29. соединение формулы III или любой из 4.1-4.13 или 4.23-4.27, где R₁ представляет собой -C(О)-C₉алкил;

4.30. соединение формулы III, где указанное соединение выбирают из любого одного из следующих:

в свободной или солевой форме.

[0014] В пятом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, как описано в следующих формулах:

5.1 фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.22, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 5.1);

5.2 фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы II-A, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 5.2);

5.3 фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы II-B, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 5.3); или

5.4 фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.27, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 5.4);

5.4P фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы III или любой из формул 4.28-4.30, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 5.4P).

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит соединение формулы I, где X представляет собой -N(CH₃)- и Y представляет собой -C(H)(OH)-, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит соединение формулы 1.14, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В еще одном другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит соединение формулы 4.26, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В еще одном другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит соединение формулы 4.20, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

[0015] В дополнительном варианте осуществления пятого аспекта, фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для замедленного или отсроченного высвобождения, является, например, готовой лекарственной формы пролонгированного действия. В одном варианте осуществления готовая лекарственная форма пролонгированного действия представляет собой фармацевтическую композицию 5.4 (композицию пролонгированного действия 5.5). В дополнительном варианте осуществления композиция пролонгированного действия 5.5 содержит соединение формулы III, где R₁ представляет собой -C(О)-C_6-15алкил, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме (композиция пролонгированного действия 5.6). Например, готовая лекарственная форма пролонгированного действия представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:

5.7 1-(4-фторфенил)-4-((6bR, 10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-lH,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[l,2,3-de]хиноксалин-8-ил)бутан-l-энантрат (т.е., соединение формулы III, где X представляет собой -N(CH₃)- и R₁ представляет собой -C(O)-C₆лкил) (композиция пролонгированного действия 5.7);

5.8 1-(4-фторфенил)-4-((6bR, 10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-lH,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[l,2,3-de]хиноксалин-8-ил)бутан-l-деканоат, (т.е., соединение формулы III, где X представляет собой -N(CH₃)- и R₁ представляет собой -C(O)-C₁₉алкил) (композиция пролонгированного действия 5.8); или

5.9 1-(4-фторфенил)-4-((6bR, 10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-lH,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[l,2,3-de]хиноксалин-8-ил)бутан-l-пальмитат (т.е., соединение формулы III, где X представляет собой -N(CH₃)- и R₁ представляет собой -C(O)-C₁₅алкил) (композиция пролонгированного действия 5.9),

в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

[0016] В еще одном варианте осуществления пятого аспекта, готовая лекарственная форма пролонгированного действия представляет собой Фармацевтическую композицию 5.4P (композицию пролонгированного действия 5.10). Например, готовая лекарственная форма пролонгированного действия представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:

5.11 1-(4-фторфенил)-4-((6bR,10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-lH,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[l,2,3-de]хиноксалин-8-ил)бутан-l-бутаноат (т.е., соединение формулы III, где X представляет собой -N(CH₃)- и R₁ представляет собой -C(O)-C₃алкил) (композиция пролонгированного действия 5.11),

в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

[0017] В шестом аспекте изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение по изобретению, как описано в следующих формулах:

6.1. формула I или любая из формул 1.1-1.22, в свободной или (фармацевтически приемлемой) солевой форме (композиция 6.1);

6.2. формула II-A, в свободной или (фармацевтически приемлемой) солевой форме (композиция 6.2);

6.3. формула II-B, в свободной или (фармацевтически приемлемой) солевой форме (композиция 6.3); или

6.4. формула III или любая из формул 4.1-4.27, как описано здесь прежде, в свободной или (фармацевтически приемлемой) солевой форме (композиция 6.4);

6.5. формула III или любая из формул 4.28-4.30, как описано здесь прежде, в свободной или (фармацевтически приемлемой) солевой форме (композиция 6.5),

в полимерной матрице. В одном варианте осуществления соединение по изобретению диспергировано или растворено внутри полимерной матрицы. В дополнительном варианте осуществления полимерная матрица содержит стандартные полимеры, применяемые в готовых лекарственных формах пролонгированного действия, такие как полимеры, выбранные из сложного полиэфира гидроксижирных кислот и их производных, или полимер из алкил-альфа-цианоакрилата, полиалкиленоксалата, сложного полиортоэфира, поликарбоната, полиортокарбоната, полиаминокислоты, сложного эфира гиалуроновой кислоты и их смесей. В дополнительном варианте осуществления полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, поли-d,l-лактида, полигликолида, полимера PLGA 50:50, PLGA 85:15 и PLGA 90:10. В еще одном варианте осуществления полимер выбирают из поли(гликолевой кислоты), поли-D,L-молочной кислоты, поли-L-молочной кислоты, сополимеров вышеуказанных, поли(алифатических карбоновых кислот), сополиоксалатов, поликапролактона, полидиоксонона, поли(ортокарбонатов), поли(ацеталей), поли(молочной кислоты-капролактона), сложных полиортоэфиров, поли(гликолевой кислоты-капролактона), полиангидридов, и природных полимеров, включающих альбумин, казеин, и воска, такие как моно- и дистеарат глицерина и т.п. В предпочтительном варианте осуществления полимерная матрица содержит поли(d,l-лактид-co-гликолид). Например, композиция любой из формул 6.1-6.4, где соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где X представляет собой -N(CH₃)- и Y представляет собой -C(H)(OH)-, в свободной или солевой форме. В еще одном примере композиция формулы 6.5, где соединение по изобретению представляет собой соединение формулы III, где X представляет собой -N(CH₃)- и R₁ представляет собой-C(О)-C₃алкил или -C(О)-C₉алкил, в свободной или солевой форме. В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы 1.14, 4.26 или 4.20, в свободной или солевой форме, и полимерная матрица содержит поли(d,l-лактид-со-гликолид). Любая из композиций формул 6.1-6.4, как описано здесь прежде, может являться фармацевтической композицией, где указанная композиция находится в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем (фармацевтическая композиция 6.1-6.4). Аналогично, любая из композиций формулы 6.5, как описано здесь прежде, может являться фармацевтической композицией, где указанная композиция находится в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

(Фармацевтическая композиция 6.5).

[0018] (Фармацевтические) композиции любой из Формул 6.1-6.4 являются особенно применимыми для замедленного или отсроченного высвобождения, где соединение по изобретению высвобождается при разрушении полимерной матрицы. Эти композиции могут быть составлены для контролируемого- и/или замедленного высвобождения соединений по изобретению (например, в виде композиции пролонгированного действия) в течение периода, равного до 180 дней, например, от приблизительно 14 до приблизительно 30, до приблизительно 180 дней. Например, полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения по изобретению в течение периода, равного приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней. В еще одном примере полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения по изобретению в течение периода, равного приблизительно 120 или приблизительно 180 дней.

[0019] В еще одном другом дополнительном варианте осуществления, фармацевтические композиции по изобретению, конкретно, композицию пролонгированного действия по изобретению (например, композицию пролонгированного действия любой из формул 5.5-5.9 или (фармацевтическую) композицию любой из формул 6.1-6.4 или 6.5) составляют для введения посредством инъекции.

[0020] В седьмом аспекте изобретение предоставляет соединение по изобретению, как описано здесь прежде, например,

соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.22, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;

соединение формулы II-A, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;

соединение формулы II-B, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме; или

соединение формулы III или любой из формул 4.1-4.30, как описано здесь прежде, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;

в системе для пероральной доставки с осмотически контролируемом высвобождением (OROS), которая описана в WO 2000/35419 и EP 1539115 (публикация патентной заявки США № 2009/0202631), содержание каждой из этих заявок включено посредством ссылки во всей их полноте. Следовательно, в одном варианте осуществления седьмого аспекта, изобретение предоставляет фармацевтическую композицию или устройство, содержащее (a) желатиновую капсулу, содержащую соединение изобретения в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или фармацевтическую композицию по изобретению, как описано здесь прежде; (b) многослойную стенку, наложенную на желатиновую капсулу, содержащую, в порядке снаружи от капсулы: (i) барьерный слой, (ii) расширяемый слой и (iii) полупроницаемый слой; и (c) и отверстие, образованное или образуемое через стенку. (Композиция P.1)

[0021] В еще одном варианте осуществления седьмого аспекта, изобретение предоставляет композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение по изобретению в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или фармацевтическую композицию по изобретению, например, любую из фармацевтических композиций 6.1-6.5; желатиновая капсула является окруженной композитной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в стенке. (Композиция P.2)

[0022] В еще одном другом варианте осуществления седьмого аспекта, изобретение предоставляет композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, Соединение изобретения в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую композицию изобретения, например, любую из Фармацевтических композиций 6.1-6.5, желатиновая капсула является окруженной композитной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в стенке, где барьерный слой образует закрывающий слой между расширяемым слоем и окружением по выходному отверстию. (Композиция P.3)

[0023] В еще одном другом варианте осуществления седьмого аспекта, изобретение предоставляет композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение по изобретению в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или фармацевтическую композицию по изобретению, например, любую из фармацевтических композиций 6.1-6.5; желатиновая капсула является окруженной барьерным слоем, контактирующим с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемым слоем, контактирующим с частью барьерного слоя, полупроницаемым слоем, охватывающим, по меньшей мере, расширяемый слой, и выходным отверстием, образованным или образуемым в дозированной форме, простирающейся от наружной поверхности желатиновой капсулы до окружения применения. (Композиция P.4). Расширяемый слой может быть образован в одной или более дискретных секций, как, например, двух секциях, расположенных на противоположных сторонах или концах желатиновой капсулы.

[0024] В конкретном варианте осуществления седьмого аспекта, соединение изобретения в пероральной системе доставки с осмотически контролируемым высвобождением (т.е., в композициях P.1-P.4) находится в жидкой готовой форме, причем готовая форма может являться чистым, жидким активным средством, жидким активным средством в растворе, суспензии, эмульсии или самоэмульгирующейся композицией или т.п.

[0025] Дополнительную информацию по пероральной системе доставки с осмотически контролируемым высвобождением композиции, включающей характеристики желатиновой капсулы, барьерного слоя, расширяемого слоя, полупроницаемого слоя и отверстия, можно найти в WO 2000/35419, содержание которой включено посредством ссылки во всей полноте.

[0026] Описание другой пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением для соединения или фармацевтической композиции изобретения можно найти в EP 1539115 (публикация патентной заявки США № 2009/0202631), содержание которой включено посредством ссылки во всей полноте. Следовательно, в еще одном варианте осуществления седьмого аспекта, изобретение предоставляет композицию или устройство, содержащие (a) два или более слоев, указанные два или более слоев, содержащие первый слой и второй слой, указанный первый слой содержит соединение по изобретению, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, или фармацевтическую композицию, как описано здесь прежде, указанный второй слой содержит полимер; (b) внешнюю стенку, окружающую указанные два или более слоев; и (c) отверстие в указанной внешней стенке. (Композиция P.5)

[0027] В композиции P.5 предпочтительно используют полупроницаемую мембрану, окружающую трехслойную сердцевину: в этих вариантах осуществления первый слой называется первым лекарственным слоем, и он содержит низкие количества лекарственного средства (например, соединение по изобретению) и осмотический агент, такой как соль; средний слой, именуемый вторым лекарственным слоем, содержит более высокие количества лекарственного средства, эксципиентов и не содержит соли; и третий слой, именуемый выдавливаемым слоем, содержит осмотические агенты и не содержит лекарственного средства. По меньшей мере, одно отверстие просверливают через мембрану на конце первого лекарственного слоя капсуловидной таблетки. (Композиция P.6)

[0028] Композиция P.5 или P.6 может содержать мембрану, определяющую отсек, мембрану, окружающую внутреннюю защитную оболочку, по меньшей мере, одно выходное отверстие, образованное или образуемое в ней и, по меньшей мере, часть мембраны является полупроницаемой; расширяемый слой, расположенный внутри отсека дистанционно от выходного отверстия и находящийся в текучем сообщении с полупроницаемой частью мембраны; первый лекарственный слой располагается вблизи от выходного отверстия; и второй лекарственный слой располагается внутри отсека между первым лекарственным слоем и расширяемым слоем, причем лекарственные слои содержат соединение по изобретению в свободной форме или форме его фармацевтически приемлемой соли. В зависимости от относительной вязкости первого лекарственного слоя и второго лекарственного слоя, получают различные профили высвобождения. Крайне важно идентифицировать оптимальную вязкость для каждого слоя. В настоящем изобре