Производные цис-тетрагидро-спиро(циклогесан-1,1'-пиридо[3,4-в]индол)-4-амина, полезные при лечении невропатической и/или хронической боли

Производные цис-тетрагидро-спиро(циклогесан-1,1'-пиридо[3,4-в]индол)-4-амина, полезные при лечении невропатической и/или хронической боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениями, которые действуют на ноцицептин/ORL-1 рецепторную систему, а также на µ-опиоид рецепторную систему и которые отличаются, в частности, селективной эффективностью для лечения хронической боли (в частности, воспалительной боли, висцеральной боли, опухолевой боли, предпочтительно невропатической боли) без развития в тоже время четко выраженной эффективности в случае острой, ноцицептивной боли. Соединения в соответствии с изобретением представляют собой производные цис-тетрагидро-спиро(циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол)-4-амина.

Хроническая боль может быть разделена на две большие группы. Патофизиологическая ноцицепторная боль запускается после тканевых повреждений путем возбуждения интактных ноцицепторов. Она включает, в частности, хроническую воспалительную боль. Боль, вызываемая механическими, метаболическими или воспалительными повреждениями самих нервов, с другой стороны, обозначается как невропатическая боль. Лечение хронической боли является основной медицинской сложной проблемой, поскольку, несмотря на наличие на рынке некоторых лекарственных средств, чрезвычайно эффективных в случае острой боли, они приводят во многих случаях к неудовлетворительному лечению боли в случае хронической и, в частности, невропатической боли.

Воспалительные процессы относятся к наиболее важным механизмам возникновения боли. Типичная воспалительная боль запускается посредством высвобождения брадикинина, гистамина и простагландинов с подкислением ткани и давлением эксудата на ноцицепторы. В результате этого зачастую происходит сенсибилизирующий эффект на центральную нервную систему, который сам по себе проявляется повышением спонтанной активности нейронов и более сильными ответными реакциями центральных нейронов (Coderre и др., Pain 1993, 52, 259-285). Эти изменения в ответном поведении центральных нейронов могут способствовать спонтанной боли и гипералгезии (повышенной болевой чувствительности на болевые раздражители), которые являются типичными для воспаленной ткани (Yaksh и др., PNAS 1999, 96, 7680-7686).

Показано, что нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), которые также имеют противовоспалительный компонент дополнительно к обезболивающему действию, в частности, эффективны для лечения воспалительной боли (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54). Тем не менее, их применение для длительной терапии хронической боли ограничено, вследствие в отдельных случаях значительных нежелательных эффектов, таких как язвы желудочно-кишечного тракта или токсическое поражение почек. В случае интенсивной вплоть до чрезвычайно интенсивной воспалительной боли (например, в рамках хронического панкреатита), НСПВС, возможно, только незначительно уменьшают боль, но в связи с повышенных риском кровотечения, приводят к риску, который слишком высок. Последующей стадией является в общих случаях лечение с помощью µ-опиоидов, зависимость от наркотических средств широко распространена среди заинтересованных лиц (Vercauteren и др., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105). Следовательно, существует острая потребность в соединениях, которые чрезвычайно эффективны в случае воспалительной боли и обладают уменьшенными возможностями вызывать зависимость.

Невропатическая боль развивается в тех случаях, когда периферические нервы повреждаются механическим, метаболическим или воспалительным образом. Параметры боли, которая возникает при этом, характеризуются главным образом посредством появления спонтанной боли, гипералгезии и аллодинии (боль, уже вызванная нетоксичными стимулами) (см. Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12-20). Причины и характеристики, и следовательно, также потребности в лечении невропатической боли являются различными и изменяются. Она проявляется в результате повреждения или заболевания головного мозга, спинного мозга или периферических нервов. Возможными причинами являются операции (например, фантомная боль после ампутации), повреждения спинного мозга, удар, рассеянный склероз, злоупотребление алкоголем, или лекарственными средствами, или другими токсическими веществами, злокачественное новообразование и также метаболические заболевания, такие как диабет, подагра, почечная недостаточность или цирроз печени, а также инфекционные заболевания (в частности, опоясывающий герпес, болезнь Пфейфера, эрлихиоз, тиф, дифтерия, ВИЧ, сифилис или боррелиоз). Болевое ощущение имеет чрезвычайно разные признаки и симптомы (например, покалывающая, жгущая, стреляющая, электризующая или иррадиирущая боль), которая со временем может изменяться касательно количества и интенсивности.

Основная фармакологическая терапия невропатической боли включает трициклические антидепресанты и противосудорожные средства, которые используются в качестве монотерапии или также в комбинации с опиоидами. В большинстве случаев, такие лекарственные средства осуществляют только незначительное ослабление боли, в то время как освобождение от боли часто не достигается. Побочные эффекты, которые часто встречаются, не позволяют повысить дозировки лекарственных средств для достижения достаточного облегчения боли. В действительности, для удовлетворительного лечения невропатической боли часто требуется более высокая доза µ-опиоида, чем для лечения острой боли, вследствие этого побочные действия становятся еще более важными. Таким образом, в настоящее время невропатическая боль с трудом поддается лечению. Она облегчается только частично даже с помощью высоких доз опиоидов стадии-3 (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85).

Опиоиды, которые используются для лечения невропатической боли, обычно также при этом эффективны по отношению к острой боли. До настоящего времени не представлялось возможным разделить лечение невропатической боли с одной стороны и острой боли с другой стороны. Следовательно, в зависимости от дозы опиоидов, подавляется любая болевая чувствительность, что может быть совершенно неблагоприятно. Острая боль имеет защитную функцию для организма, которая теряется, если чувствительность острой боли нарушена или подавлена. Следовательно, существует потребность в поддержании общей чувствительности боли, и при этом также контролирования невропатической боли.

Из уровня техники известны спироциклические циклогексановые производные, которые действуют на ноцицептин/ORL-1 и на µ-опиоид рецепторную систему. Эти соединения отличаются, в частности, чрезвычайно высокой структурной изменчивостью и пригодны, в частности, для лечения воспалительной и невропатической боли. В этой связи, можно привести ссылку, например, на полный документ WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183 и WO 2006/108565.

Существует потребность в лекарственных средствах, которых эффективны для лечения хронической, в частности, невропатической, боли и которые в тоже время влияют в наименьшей возможной степени на ощущение острой боли. По мере возможности, такие лекарственные средства должны содержать такую небольшую дозу активного компонента, чтобы можно было обеспечить удовлетворительную терапию боли без проявления непереносимых побочных действий.

Задачей, лежащей в основе изобретения, является обеспечение новых соединений, которые пригодны в качестве лекарственных средств и обладают преимуществами по сравнению с уровнем техники.

Эта задача решается с помощью объектов формулы изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где

R₁ представляет собой -H или СН₃;

R₂ представляет собой -H или -галоген;

R₃ представляет собой -H или -галоген;

R₄ представляет собой -H, -галоген или -OC_1-3-алкил;

R₅ представляет собой -H, -галоген или -OC_1-3-алкил;

-Q₁-Q₂- образует группу -CH₂- или -CR₆=CH-; и

R₆ и R₇ либо оба одновременно представляют собой -H или вместе посредством мостика -S- образуют пятичленное кольцо;

в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей.

Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением действуют на ноцицептин/ORL-1 и на µ-опиоид рецепторную систему и чрезвычайно эффективны для лечения хронической боли, в частности невропатической боли, без подавления в то же время ощущения острой боли. Кроме того, эти соединения неожиданно проявляют - если это вообще имеет место - только очень незначительные опиоид-типичные побочные действия в болеутоляющем эффективном интервале дозирования.

Соединения в соответствии с изобретением проявляют очень высокую болеутоляющую эффективность для лечения хронической боли, в частности невропатической боли, предпочтительно после поли- или мононевропатических заболеваний.

Неожиданно было обнаружено, что соединения не оказывают влияния на нормальную ноцицепцию у здоровых животных или в здоровой ткани мононевропатических животных в дозах, которые приводят к практически полному устранению невропатической боли на моно- или полиневропатических моделях. Это обозначает, что соединения устраняют патологическое состояние (аллодинию или гипералгезию), но в то же время нарушают нормальную болевую чувствительность только очень незначительно - если это вообще имеет место. Следовательно, антиноцицептивное действие соединений является пренебрежимо малым.

Таким образом, соединения в соответствии с изобретением предоставляют возможность селективной эффективности по отношению к хронической боли, предпочтительно по отношению к невропатической боли, более предпочтительно по отношению к мононевропатической /невралгической или полиневропатической боли, еще более предпочтительно по отношению к боли в случае постгерпетической невралгии или в случае диабетической полиневропатии, предпочтительно с пренебрежимо малой антиноцицептивной эффективностью в случае острой боли. Эти необычные свойства соединений в соответствии с изобретением в совокупности является чрезвычайно важными для лечения боли.

Первый аспект изобретения относится к соединениям общей формулы (I)

где

R₁ представляет собой -H или CH₃; предпочтительно -CH₃;

R₂ представляет собой -H или -галоген; предпочтительно -H или -F; особенно предпочтительно -H;

R₃ представляет собой -H или -галоген; предпочтительно -галоген; особенно предпочтительно -F;

R₄ представляет собой -H, -галоген или -OC_1-3-алкил; предпочтительно -H или -OCH₃;

R₅ представляет собой -H, -галоген или -OC_1-3-алкил; предпочтительно -H или -OCH₃;

-Q₁-Q₂- образует группу -CH₂- или -CR₆=CH-; и

R₆ и R₇ либо оба одновременно представляют собой -H или вместе посредством мостика -S- образуют пятичленное кольцо;

в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей.

Если -Q₁-Q₂- образует группу -CH₂-, то соединения общей формулы (I) представляют собой амидные производные фенилуксусной кислоты.

Если -Q₁-Q₂- образует группу -CR₆=CH-, то атом углерода той группы, с которой связан радикал R6, связан с атомом углерода карбонильной группы соединения общей формулы (I). В этом случае, R₆ может представлять собой -H или ≠ -H. Если R₆ представляет собой -H, то R₇ также представляет собой -H. Если R₆≠-H, то R₆ и R₇ вместе образуют, с помощью мостика -S-, пятичленное кольцо, таким образом, что тогда соединение общей формулы (I) представляет собой производное бензотиофена.

Соединения в соответствии с изобретением представляют собой выборку из соединений, раскрытых в WO 2004/043967, WO 2005/066183 и WO 2006/108565. Неожиданно было обнаружено, что спироамины в соответствии с изобретением, которые имеют цис конфигурацию в циклогексановом кольце по отношению к двум азотам (производные цис-тетрагидро-спиро(циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол)-4-амина) обладают преимуществами по сравнению с другими гетероциклами.

Таким образом, цис-спироамиды в соответствии с изобретением, в отличие от других соединений в соответствии с WO 2004/043967, WO 2005/066183 и WO 2006/108565, проявляют на животной модели характерное действие по отношению к хронической, предпочтительно невропатической, боли, более предпочтительно боли в случае диабетической полиневропатии, без проявления существенного действия по отношению к острой боли в терапевтической дозе, необходимой для этого. В связи с тем, что различные побочные эффекты общепринятых обезболивающих средств связаны с механизмом действия по отношению к острой боли, то спироциклические цис-замещенные циклогексановые производные в соответствии с изобретением отличаются чрезвычайно благоприятным профилем побочных действий, в частности касательно опиоид-типических побочных действий.

Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно являются ахиральными; основная структура общей формулы (I) не содержит хирального элемента (центра, оси или плоскости).

По отношению к спирокольцевой системе, соединения в соответствии с изобретением представляю собой изомеры, в которых схема замещения на спиро-циклогексановой кольцевой системе (не на индоле) также может быть обозначена цис/транс, Z/E или син/анти. "Цис-транс изомеры" представляют собой подгруппу стереоизомеров (конфигурационные изомеры).

В соединениях в соответствии с изобретением, два атома азота спироамина в каждом случае находятся в син-, или цис-, или Z-конфигурации относительно друг друга:

В предпочтительном варианте осуществления, избыток таким образом обозначенного цис-изомера составляет по меньшей мере 50%de, более предпочтительно по меньшей мере 75%de, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%de и в особенности по меньшей мере 99%de.

Подходящие методы разделения изомеров (диастереоизомеров) известны специалисту в данной области техники. Примеры, которые могут быть упомянуты, включают колоночную хроматографию, препаративную ВЭЖХ и процессы кристаллизации. Процессы целенаправленного синтеза, в которых один изомер образуется в избытке, также в принципе известны специалисту в данной области техники.

Преимущества цис-изомера дополнительно в особенности неожиданно состоят в том, что в случае структурно родственных спироэфиров, обычно не цис-изомер, а транс-изомер обладает свойствами, которые являются благоприятными с фармакологической точки зрения (но которые иногда имеют другую природу по сравнению с преимуществами цис-спироаминов в соответствии с изобретением):

В предпочтительном варианте осуществления, соединения в соответствии с изобретением представлены в форме свободных оснований.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения в соответствии с изобретением представлены в форме физиологически приемлемых солей.

Для целей описания, "соль" подразумевается как любая форма соединения, в которой оно приобретает ионную форму или заряжено и связано с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Термин также охватывает комплексы соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, которые связаны посредством ионных взаимодействий. Предпочтительные соли являются физиологически приемлемыми, в частности физиологически приемлемые соли с анионами или кислотами или также представляют собой соль, образованную с физиологически приемлемой кислотой.

Физиологически приемлемые соли с анионами или кислотами представляют собой соли данного конкретного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми - в особенности, когда применяются на людях и/или млекопитающих. Примеры физиологически приемлемых солей предпочтительных кислот представляют собой соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, сахариновой кислоты, монометилсебациновой кислоты, 5-оксо-пролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- или 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметил-бензойной кислоты, α-липоновой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Особенно предпочтительным является гидрохлорид, цитрат и гемицитрат.

В предпочтительном варианте осуществления, соединение в соответствии с изобретением находится в форме свободного соединения или в форме физиологически приемлемой соли, но предпочтительно не в форме соли бензолсульфоновой кислоты, соли соляной кислоты или соли лимонной кислоты.

Для целей описания, "-галоген" предпочтительно обозначает -F, -Cl, -Br или -I, более предпочтительно -F или -Cl, в частности -F.

Для целей описания, "C_1-3-алкил", в каждом случае независимо, является линейным или разветвленным, насыщенным или моно- или полиненасыщенным. Таким образом, "C_1-3-алкил" включает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными, то есть C_1-3-алканилы, C_1-3-алкенилы и C_1-3-алкинилы.

Предпочтительными формами соединений общей формулы (I) являются соединения общей формулы (II), (III) или (IV):

в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей.

Предпочтительно, R₂ представляет собой -H и/или R₃ представляет собой -F.

Предпочтительно, R₄ и R₅ либо оба представляют собой -H или оба -OCH₃.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей соединения общих формул (V), (VI) и (VII)

в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей.

Свободное основание соединения общей формулы (V) систематично может быть обозначено как 2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(3,4-диметоксибензил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или также как 2-(3,4-диметоксифенил)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)этанон. Это соединение предпочтительно находится в форме свободного основания, в форме гидрохлорида, в форме цитрата или в форме гемицитрата.

Свободное основание соединения общей формулы (VI) систематично может быть обозначено как (Е)-2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или также как (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4,-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2, (9'Н)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он. Это соединение предпочтительно находится в форме свободного основания, в форме гидрохлорида, в форме цитрата или в форме гемицитрата.

Свободное основание соединения общей формулы (VII) систематично может быть обозначено как 2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(3,4-диметоксибензил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или также как бензо[b]тиофен-2-ил((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4,-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)метанон. Это соединение предпочтительно находится в форме свободного основания, в форме гидрохлорида, в форме цитрата или в форме гемицитрата.

Соединения, которые являются особенно предпочтительными в соответствии с изобретением, выбирают из группы, включающей

(Е)-2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-фенил-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-фенил-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он	АМО-1цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фтор-фенил)-2'-(4-хлорбензил)-карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или 2-(4-хлорфенил)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)этанон	AMD-2цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N'N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(бензотиофен-2-ил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или бензо[b]тиофен-2-ил((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)метанон	AMD-3цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фтор-фенил)-2'-(4-фторбензил)-карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер)	AMD-4цис
или 1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)-2-(4-фторфенил)этанон
(Е)-2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'H)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он	AMD-5цис AMD-6цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-(3,4-диметоксибензил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или 2-(3,4-диметоксифенил)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'Н)-ил)этанон	AMD-7цис
(Е)-2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-фтор-4-(3-фторфенил)-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-6'-фтор-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'H)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он	AMD-8цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-6'-фтор-4-(3-фторфенил)-2'-(бензил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или 1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-6'-фтор-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'H)-ил)-2-фенилэтанон	AMD-9цис
(Е)-2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-6'-фтор-4-фенил-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-6'-фтор-4-фенил-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'H)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он	AMD-10цис
2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(3-фторфенил)-2'-бензилкарбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или 1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2,(9,H)-ил)-2-фенилэтанон	AMD-11цис
(Е)-2'13',14',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-(4-фторфенил)-2'-(2-фенилвинил)карбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин (цис-диастереоизомер) или (Е)-1-((1s,4s)-4-(диметиламино)-4-(4-фторфенил)-3',4'-дигидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2'(9'H)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он	AMD-12цис

и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты, в частности свободные основания, гидрохлориды, цитраты или гемицитраты.

Дальнейший аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств.

Дальнейший аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с изобретением для применения для лечения невропатической и/или хронической боли, введение предпочтительно осуществляют два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, особенно предпочтительно не более чем один раз в сутки.

Изобретение также обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения для лечения хронической боли. Предпочтительной является хроническая боль, выбранная из группы, включающей воспалительную боль, висцеральную боль, опухолевую боль и невропатическую боль. Невропатическая боль может быть мононевропатического/невралгического или полиневропатического происхождения.

Изобретение также обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения для лечения боли в случае диабетической полиневропатии.

Изобретение также обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения для лечения боли вследствие постгерпетической невралгии.

Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения невропатической боли, предпочтительно мононевропатической/невралгической или полиневропатической боли. Боль представляет собой предпочтительно периферическую полиневропатическую боль или центральную полиневропатическую боль.

Полиневропатия или полиневропатическая боль предпочтительно является острой (вплоть до четырех недель), подострой (от четырех до восьми недель) или хронической (более чем восемь недель).

При полиневропатии, предпочтительно поражается двигательная, чувствительная, вегетативная, сенсомоторная или центральная нервная система. Симптомы предпочтительно распределены симметрично или асимметрично. Боль может быть слабой, умеренной, средней тяжести, тяжелой или очень тяжелой. Для оценки можно использовать шкалу невропатической боли (NPS) (см. B.S. Galer и др., Neurology 1997, 48, 332-8).

Примерами случаев периферической невропатической боли является диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, радикулопатия, посттравматическая невралгия, полиневропатия, индуцированная химическими веществами, например, химиотерапией, фантомная боль конечностей, комплексный региональный синдром, ВИЧ-индуцированная сенсорная полиневропатия и алкогольная полиневропатия. Примерами случаев центральной полиневропатической боли является компрессионная миелопатия в результате стеноза суженных каналов, посттравматическая спинномозговая боль, боль вследствие удара, постишемическая миелопатия, индуцированная радиацией миелопатия, миелопатия, индуцированная рассеянным склерозом, и ВИЧ-индуцированная миелопатия.

В предпочтительном варианте осуществления, невропатия, вызывающая невропатическую боль, связана с заболеванием, выбранным из группы, включающей сахарный диабет, васкулит, уремию, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем, постгерпетическую невралгию, идиопатическую невропатию, хроническую воспалительную демиелинизирующую невропатию, многофокальную моторную невропатию, наследственную полиневропатию, синдром Гийена-Барре, интоксикацию [например, алкоголем, тяжелыми металлами {в частности Pb, Hg, As}, углеводородами, вследствие химиотерапии цитостатиками], порфириновую болезнь, инфекционные заболевания, злокачественные новообразования [например, миелома, амилоид, лейкоз, лимфома], злокачественную анемию, недостаточность витамина Е, синдром Рефсума, синдром Бессена - Корнцвейга, болезнь Фабри, васкулит и амилоидоз. Особенно предпочтительными являются диабетическая полиневропатия и постгерпетическая невралгия. Если заболевание представляет собой инфекционное заболевание, то его предпочтительно выбирают из группы, включающей мононуклеоз, эрлихиоз, тиф, дифтерию, проказу, ВИЧ, сифилис и боррелиоз.

Полиневропатическая боль предпочтительно представляет собой боль, вызванную полиневропатией в пределах значений ICD-10 (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems)), Редакция ВОЗ, предпочтительно как указано в 2008).

Изобретение также обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения для лечения состояний тревоги, стресса и синдромов, связанных со стрессом, депрессии, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческой деменции, общих когнитивных дисфункций, нарушений обучения и памяти (в качестве ноотропного), синдромов отмены, злоупотребления и/или зависимости от алкоголя, и/или наркотиков, и/или лекарственных средств, нарушений половых функций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертонии, шума в ушах, зуда, мигрени, тугоухости, недостаточной перистальтики кишечника, ухудшенного потребления пищи, анорексии, ожирения, опорно-двигательных нарушений, диареи, кахексии, недержания мочи, или в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства или обезболивающего средства, или для совместного введения в случае лечения с помощью опиоидного анальгезирующего средства или с анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза, анксиолизиса, для модуляции опорно-двигательной активности, для модуляции экспрессии нейромедиатора и лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения синдромов отмены и/или для уменьшения возможности вызывания привыкания опиоидами.

Изобретение также обеспечивает способ лечения, в частности одного из вышеуказанных показаний, млекопитающего, отличающегося от человека, или человека, нуждающегося в лечении хронической боли, предпочтительно невропатической боли, более предпочтительно боли в случае диабетической полиневропатии или постгерпетической невралгии, путем введения индивидуально терапевтически необходимой суточной дозы соединения в соответствии с изобретением, или лекарственной формы в соответствии с изобретением, в результате чего вместе с тем предпочтительно не осуществляется существенного подавления чувствительности отстрой ноцицепторной боли и/или не проявляются существенные опиоид-типичные побочные действия, в частности по существу не проявляются дыхательная недостаточность, и/или констипация, и/или задержка мочи, и/или тошнота, и/или рвота, и/или гипотония, и/или брадикардия, и/или привыкание, и/или зависимость, и/или эйфория, и/или депрессия, и/или седативный эффект, и/или головокружение.

Изобретение также обеспечивает способ лечения, в частности одного из вышеуказанных показаний, млекопитающего, отличающегося от человека, или человека, нуждающегося в лечении хронической боли, предпочтительно невропатической боли, более предпочтительно боли в случае диабетической полиневропатии или постгерпетической невралгии, путем введения суточной дозы X соединения в соответствии с изобретением, или лекарственной формы в соответствии с изобретением, в результате чего предпочтительно не осуществляется одновременного подавления чувствительности острой ноцицепторной боли и/или не проявляются существенные опиоид-типичные побочные действия, в частности по существу не проявляются дыхательная недостаточность, и/или констипация, и/или задержка мочи, и/или тошнота, и/или рвота, и/или гипотония, и/или брадикардия, и/или привыкание, и/или зависимость, и/или эйфория, и/или депрессия, и/или седативный эффект, и/или головокружение; где суточную дозу X выбирают из группы, включающей 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мг.

Изобретение также обеспечивает соединения в соответствии с изобретением, имеющие аффинность к µ-опиоидному рецептору и к ORL-1 рецептору, которые

- значительно эффективны для лечения невропатической боли, предпочтительно у крыс, более предпочтительно в виде мононевропатической боли на модели в соответствии с Chung, и характеризуются полумаксимальной эффективной дозой E D 50 n , и

- по существу не являются значительно эффективными для лечения острой боли, предпочтительно у крыс, более предпочтительно в тесте отдергивания хвоста, в дозе, которая больше, чем E D 50 n , в 5 раз.

Таким образом, соединения в соответствии с изобретением, при введении в полумаксимальной эффективной дозе E D 50 n , которая определяется по отношению к эффективности соединения против невропатической боли, и даже в дозе, которая больше, чем E D 50 n , в 5 раз, проявляют - если это вообще имеет место - главным образом пренебрежимое антиноцицептивное действие в случае острой боли, предпочтительно у крыс, более предпочтительно в тесте отдергивания хвоста.

В предпочтительном варианте осуществления, невропатическая боль представляет собой мононевропатическую или невралгическую боль, предпочтительно боль вследствие постгерпетической невралгии. В другом предпочтительном варианте осуществления, боль представляет собой полиневропатическую боль, предпочтительно боли в случае диабетической полиневропатии.

Предпочтительно, соединения в соответствии с изобретением по существу не являются значительно эффективными для лечения острой или ноцицептивной боли даже в дозе, которая больше, чем полумаксимальная эффективная доза E D 50 n , в 10, 20, 30, 40 или 50 раз, более предпочтительно в 75, 100, 125, 150 или 175 раз, еще более предпочтительно в 200, 300, 400 или 500 раз, наиболее предпочтительно в 600, 700, 800 или 900 раз, и в особенности в 1000 раз.

Полумаксимальная эффективная доза E D 50 n известна специалисту в данной области техники. Она предпочтительно определяется как доза, при которой, по отношению к лечению невропатической боли, достигается 50% максимального терапевтического действия. Таким образом, полумаксимальная эффективная доза E D 50 a может быть определена как доза, при которой, по отношению к лечению острой боли, достигается 50% максимального терапевтического действия. Соединения в соответствии с изобретением определяются с помощью E D 50 n , но не посредством E D 50 a .

Подходящие методы изучения эффективности активного компонента для лечения невропатической боли и для определения полумаксимальной эффективной дозы E D 50 n для лечения невропатической боли известны специалисту в данной области техники. Аналогичное справедливо для изучения эффективности активного компонента по отношению к острой боли.

Например, определение можно осуществлять на животной модели (например, мышь или крыса), при помощи:

- мононевропатическую боль можно изучать в соответствии с Chung (S.H. Kim, J.M. Chung, Pain. 1992, 50(3), 355-63) или Bennett (G.J. Bennett, Y.K. Xie, Pain. 1988, 33(1), 87-107),

- боль в случае диабетической полиневропатии можно изучать с помощью стрептозотоцин (STZ)-индуцированного диабета (Е.К. Joseph, J.D. Levine, Neuroscience. 2003; 120(4):907-13), и

- острую боль можно изучать с помощью так называемого теста отдергивания хвоста (D'Amour и Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 1941, 74-9).

Определение предпочтительно осуществляют на животной модели, касательно эффективности по отношению к невропатической боли как эффективность по отношению к мононевропатической боли у крыс на модели в соответствии с Chung, и касательно эффективности по отношению к острой боли у крыс в тесте отдергивания хвоста, предпочтительно в каждом случае, как описано в экспериментальном разделе.

Таким образом, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют аффинность к µ-опиоидному рецептору и к ORL-1 рецептору, которые, у крыс,

- значительно эффективны для лечения мононевропатической боли на модели в соответствии с Chung и характеризуются с помощью полумаксимальной эффективной дозы E D