Модуляция экспрессии транстиретина

Модуляция экспрессии транстиретина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном документе представлены способы, соединения и композиции для снижения экспрессии мРНК и белка транстиретина у животного. Такие способы, соединения и композиции являются пригодными, например, для лечения, профилактики или облегчения транстиретинового амилоидоза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Транстиретин (TTR) (также известен как преальбумин, гипертироксинемия, диспреальбуминемия, тироксин; старческий системный амилоидоз, амилоидная полиневропатия, амилоидоз I, PALB; дистранстиретинемия, HST2651; ТВРА; диспреальбуминемичная эутиреоидная гипертироксинемия) представляет собой белок сыворотки/плазмы и спинномозговой жидкости, ответственный за транспорт тироксина и ретинола (Sakaki et al., Mol Biol Med. 1989, 6:161-8). Структурно, TTR представляет собой гомотетрамер; точечные мутации и нарушения укладки белка приводят к отложению амилоидных фибрилл и ассоциированы с расстройствами, такими как старческий системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полиневропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиопатия (FAC).

TTR синтезируется преимущественно печенью и сосудистым сплетением головного мозга и, в меньшей степени, сетчаткой у людей (Palha, Clin Chem Lab Med, 2002, 40, 1292-1300). Транстиретин, синтезируемый в печени, секретируется в кровь, тогда как Транстиретин из сосудистого сплетения поступает в спинномозговую жидкость (CSF). Синтез транстиретина в сосудистом сплетении составляет примерно 20% от общего синтеза местного белка и до 25% от общего количества белка CSF (Dickson et al., J Biol Chem, 1986, 261, 3475-3478).

В условиях доступности генетических и иммуногистохимических диагностических тестов, пациенты с транстиретиновым (TTR) амилоидозом были выявлены среди людей многих национальностей во всем мире. Недавние исследования показывают, что TTR-амилоидоз не является редким эндемическим заболеванием, как считалось ранее, и может поражать до 25% населения старших возрастных групп (Tanskanen et al, Ann Med. 2008; 40(3):232-9).

На биохимическом уровне, TTR был идентифицирован как основной белковый компонент амилоидных отложений у пациентов с FAP (Costa et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 75:4499-4503), и позднее было обнаружено, что наиболее распространенным молекулярным дефектом, вызывающим заболевание, является замещение метионина на валин в положении 30 белка (Saraiva et al, J. Clin. Invest. 1984, 74: 104-119). При FAP наблюдается широко распространенное системное внеклеточное отложение агрегатов TTR и амилоидных фибрилл в соединительной ткани, особенно, в периферической нервной системе (Sousa and Saraiva, Prog. Neurobiol. 2003, 71: 385-400). После отложения TTR происходит дегенерация аксонов, начиная с немиелинизированных и миелинизированных волокон малого диаметра, в конечном счете приводящая к потере нейронов ганглиев.

Соединения и способы лечения, описанные тут, обеспечивают значительные преимущества по сравнению с возможностями доступных в настоящее время способов лечения расстройств, связанных с TTR. TTR-амилоидоз типично приводит к летальному исходу в течение десяти лет и, до недавнего времени, считался неизлечимым. Трансплантация печени является эффективным способом замены ассоциированного с заболеванием аллеля на аллель дикого типа (WT) в случае семейных заболеваний, потому что печень типично является источником амилоидогенного TTR. Хотя трансплантация печени эффективна как форма генной терапии, она не обходится без своих проблем. Трансплантация осложняется необходимостью инвазивной хирургии для реципиента и донора, долгосрочной посттрансплантационной иммуносупрессорной терапии, нехваткой доноров, высокой стоимостью и большим числом пациентов с TTR-амилоидозом, являющихся малопригодными кандидатами вследствие прогрессирования заболевания. К сожалению, амилоидоз сердца прогрессирует у некоторых пациентов с семейными заболеваниями даже после трансплантации печени, потому что отложение TTR дикого типа часто продолжается. Отложение TTR в центральной нервной системе (CNS) также не уменьшается после трансплантации вследствие его синтеза сосудистым сплетением. Трансплантация не является практически осуществимой возможностью при наиболее распространенном TTR-заболевании - старческом системном амилоидозе (SSA), поражающем приблизительно 25% лиц старше 80 лет вследствие отложения TTR дикого типа.

Находящаяся на стадии становления антисмысловая технология является эффективным средством снижения экспрессии специфических генных продуктов и может поэтому оказаться уникально пригодной в ряде терапевтических, диагностических и исследовательских областей применения для модуляции экспрессии TTR (см. публикации патентов США №№2008/0039418 и 2007/0299027.

Настоящее изобретение предусматривает композиции и способы модуляции экспрессии транстиретина. Антисмысловые соединения для модуляции экспрессии транстиретина раскрыты в вышеупомянутых опубликованных патентных заявках. Однако, сохраняется потребность в дополнительных таких соединениях.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном описании предусматриваются способы, соединения и композиции для модуляции экспрессии мРНК и белка транстиретина (TTR). В определенных вариантах воплощения, соединения, пригодные для модуляции экспрессии мРНК и белка TTR, представляют собой антисмысловые соединения. В определенных вариантах воплощения, антисмысловые соединения представляют собой антисмысловые олигонуклеотиды.

В определенных вариантах воплощения, модуляция может происходить в клетке или ткани. В определенных вариантах воплощения, клетка или ткань находятся в животном. В определенных вариантах воплощения, животное представляет собой человека. В определенных вариантах воплощения снижаются уровни мРНК TTR. В определенных вариантах воплощения снижаются уровни белка TTR. Такое снижение может происходить зависимым от времени образом или зависимым от дозы образом.

Данное описание предусматривает способы, соединения и композиции для модуляции экспрессии транстиретина, и лечение, предупреждение, задержку или облегчение транстиретинового амилоидоза и/или его симптома. В определенных вариантах воплощения предусматриваются способы, соединения и композиции для модуляции экспрессии транстиретина и лечение, предупреждение, задержка или облегчение транстиретинового амилоидного заболевания или транстиретинового амилоидоза или транстиретин-ассоциированного амилоидоза (например, наследственного TTR-амилоидоза, лептоменингеального амилоидоза, транстиретиновой амилоидной полиневропатии, семейной амилоидной полиневропатии, семейной амилоидной кардиомиопатии или старческого системного амилоидоза).

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2, или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2, или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2, или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86, 87, 115, 120, 122 или 124.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, выбранной из любой из последовательностей нуклеооснований, описанных в SEQ ID NO:25, 80, 86 или 87.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 8 до 80 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 50 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 15 до 25 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 18 до 21 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 20 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с риском транстиретинового амилоидоза или с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид является комплементарным к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описанной в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нукпеооснований, содержащую, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 смежных нуклеооснований из последовательности нуклеооснований, описанной в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описываемой в SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2; или терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеооснований, указанную в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описываемой в SEQ ID NO:1; и где соединение включает модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, указанную в SEQ ID NO:80.

В определенных вариантах воплощения, животное с транстиретиновым амилоидозом лечат путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, где модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен к транстиретиновой нуклеиновой кислоте, описываемой в SEQ ID NO:1; где соединение включает модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, указанную в SEQ ID NO:80; и где модифицированные олигонуклеотиды содержат гэп-сегмент из 10 связанных дезоксинуклеозидов, расположенный между двумя боковыми сегментами, независимо содержащими по 5 связанных модифицированных нуклеозидов. В определенных вариантах воплощения, один или несколько модифицированных нуклеозидов в боковом сегменте содержат модифицированный сахар. В определенных вариантах воплощения, модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-замещенный нуклеозид. В определенных вариантах воплощения, модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.

В определенных вариантах воплощения, модуляция может происходить в клетке, ткани, органе или организме. В определенных вариантах воплощения, клетка, ткань или орган находятся в животном. В определенных вариантах воплощения, животное представляет собой человека. В определенных вариантах воплощения снижаются уровни мРНК транстиретина. В определенных вариантах воплощения снижаются уровни белка транстиретина. Такое снижение может происходить зависимым от времени образом или зависимым от дозы образом.

Также предусматриваются способы, соединения и композиции, пригодные для предотвращения, лечения и облегчения заболеваний, расстройств и состояний, связанных с транстиретиновым амилоидозом. В определенных вариантах воплощения, такие заболевания, расстройства и состояния представляют собой заболевания, расстройства или состояния, связанные с транстиретиновым амилоидозом.

В определенных вариантах воплощения, способы лечения включают введение антисмыслового соединения TTR нуждающемуся в этом лицу. В определенных вариантах воплощения, способы лечения включают введение антисмыслового олигонуклеотида TTR нуждающемуся в этом лицу.

В определенных вариантах воплощения, способы лечения включают введение антисмыслового олигонуклеотида транстиретина и дополнительную терапию нуждающегося в этом лица.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не ограничивают заявляемое изобретение. В данном описании использование терминов в единственном числе включает множественное число, если конкретно не указано иное. В используемом тут значении, использование союза "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других его форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Также, такие термины, как "элемент" или "компонент" охватывают как элементы и компоненты, содержащие одну структурную единицу, так и элементы и компоненты, содержащие более одной субъединицы, если конкретно не указано иное.

Заголовки разделов, используемые тут, предназначены только для организационных целей и не должны истолковываться как ограничивающие описываемый объект. Все документы или части документов, упоминаемые в данной заявке, включая, без ограничений, патенты, патентные заявки, статьи, книги и учебные пособия, настоящим явным образом включены в качестве ссылок в отношении рассматриваемых тут частей документа, а также целиком.

Определения

Если не приведены конкретные определения, то номенклатура, используемая в связи с, и процедуры и методики аналитической химии, органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, описанные тут, являются хорошо известными и общеупотребительными в данной области техники. Стандартные методики могут быть использованы для химического синтеза и химического анализа. Там, где это дозволено, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, Номера доступа GENBANK и ассоциированная с ними информация о последовательностях, которая может быть получена через базы данных, такие как Национальный центр биотехнологической информации (National Center for Biotechnology Information, NCBI) и другие данные, упоминаемые в данном описании, включены в качестве ссылок в отношении рассматриваемых тут частей документов, а также целиком.

Если не указано иное, то следующие термины имеют такие значения:

"2'-O-метоксиэтил" (также 2'-МОЕ и 2'-O(СН₂)₂-ОСН₃) относится к O-метоксиэтильной модификации 2'-положения фурозильного кольца. Сахар, модифицированный 2'-O-метоксиэтилом, представляет собой модифицированный сахар.

"2'-O-метоксиэтил-нуклеотид" означает нуклеотид, содержащий фрагмент сахара, модифицированного 2'-O-метоксиэтилом.

"5-Метилцитозин" означает цитозин, модифицированный метильной группой, присоединенной в 5'-положении. 5-Метилцитозин представляет собой модифицированное нуклеооснование.

"Активный фармацевтический агент" означает вещество или вещества в фармацевтической композиции, которые обеспечивают терапевтически полезный эффект при введении индивиду. Например, в определенных вариантах воплощения, антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на транстиретин, является активным фармацевтическим агентом.

"Активный участок-мишень" или "целевой участок" означает участок, на который нацелены одно или несколько активных антисмысловых соединений. "Активные антисмысловые соединения" означают антисмысловые соединения, которые снижают уровни целевой нуклеиновой кислоты или уровни белка.

"Сопутствующее введение" относится к совместному введению двух агентов любым способом, при котором фармакологические эффекты обоих проявляются у пациента одновременно. Сопутствующее введение не требует, чтобы оба агента вводились в одной фармацевтической композиции, в одной дозированной форме, или одним и тем же путем введения. Эффекты обоих агентов не должны обязательно проявляться одновременно. Эффекты только должны перекрываться на протяжении некоторого периода времени и не должны совпадать по протяженности.

"Введение" обозначает доставку фармацевтического агента индивиду и включает, без ограничения, введение специалистом-медиком и самостоятельное введение.

"Облегчение" относится к ослаблению, по меньшей мере, одного показателя, признака или симптома ассоциированного заболевания, расстройства или состояния. Тяжесть показателей может быть определена с помощью субъективных или объективных критериев, которые известны квалифицированным специалистам в данной области.

"Амилоидоз" представляет собой группу заболеваний или расстройств, вызванных аномальными отложениями белка (амилоид или амилоидные фибриллы) в различных тканях организма. Амилоидные белки могут откладываться в одной определенной области организма (локализованный амилоидоз) или они могут откладываться по всему организму (системный амилоидоз). Существует три типа системного амилоидоза: первичный (AL), вторичный (АА) и семейный (ATTR). Первичный амилоидоз не ассоциирован с какими-либо другими болезнями и считается самостоятельной нозологической единицей. Вторичный амилоидоз возникает в результате другого заболевания. Семейная средиземноморская лихорадка является формой семейного (наследственного) амилоидоза.

"Животное" относится к человеку или не принадлежащему к человеческому роду животному, включая, без ограничений, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, свиней и приматов кроме человека, включая, без ограничений, обезьян и шимпанзе.

"Антисмысловая активность" означает любую детектируемую или измеримую активность, которая может быть отнесена к гибридизации антисмыслового соединения с его целевой нуклеиновой кислотой. В определенных вариантах воплощения, антисмысловая активность представляет собой снижение количества или экспрессии целевой нуклеиновой кислоты или белка, кодируемого такой целевой нуклеиновой кислотой.

"Антисмысловое соединение" означает олигомерное соединение, способное подвергаться гибридизации с целевой нуклеиновой кислотой посредством образования водородной связи.

"Антисмысловое ингибирование" означает снижение уровней целевой нуклеиновой кислоты или уровней целевого белка в присутствии антисмыслового соединения, комплементарного к целевой нуклеиновой кислоте по сравнению с уровнями целевой нуклеиновой кислоты или уровнями целевого белка в отсутствие антисмыслового соединения.

"Антисмысловой олигонуклеотид" означает одноцепочечный олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснован