Фениколовые противобактериальные средства

Фениколовые противобактериальные средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

В настоящем изобретении предложены новые производные феникола, их применение для лечения инфекций у млекопитающих, фармацевтическая композиция, содержащая эти новые соединения, и способы получения этих соединений.

Предшествующий уровень техники

Возрастает необходимость в новых антибиотических агентах для лечения бактериальных инфекций у животных, и в частности, имеется необходимость в новых агентах, которые преодолевают растущую бактериальную устойчивость к существующим антибиотикам.

Флорфеникол представляет собой антибиотик широкого спектра действия, используемый исключительно в ветеринарной медицине. Фениколовые антибиотики как класс представляют собой сильнодействующие ингибиторы биосинтеза бактериальных белков. Флорфеникол обладает широким спектром активности против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий и является полезным в предупреждении и лечении бактериальных инфекций, вызванных чувствительными патогенами у птиц, рептилий, рыб, моллюсков и млекопитающих. Важное применение флорфеникола заключается в лечении респираторных инфекций у крупного рогатого скота, таких как инфекции, вызванные, например, Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Haemophilus somnus. Эффективное лечение респираторной инфекции крупного рогатого скота (BRD) играет значительную роль в снижении того, что другими словами является одной из ведущих причин экономических потерь как в молочной, так и в мясной промышленности во всем мире.

Сообщения последних лет указывают на то, что развивается бактериальная устойчивость к флорфениколу, и она наблюдалась во многих бактериальных родах и видах, таких как Salmonella (Bolton, L. F., et al., Clin. Microbiol., 1999, 37, 1348), E.coli (Keyes, K., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 421), Klebsiella pneumoniae (Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2001, 45, 2381), и в патогенах аквакультур, Photobacterium damselae подвид piscicida (ранее Pasteurella piscicida) (Kim, E., et al., Microbiol. Immunol., 1996, 40, 665). В свете возрастающей опасности развития устойчивости к флорфениколу и явной способности генов устойчивости перемещаться среди бактериальных видов и животных-хозяев (Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2858), существует важная необходимость в новых антибиотиках, которые сохраняют или превосходят активность флорфеникола, в то же время преодолевая проблемы устойчивости к флорфениколу. Соединения по настоящему изобретению представляют такое улучшение.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где:

группировка Het представляет собой 4-14-членную циклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, возможно замещенную группами R⁶ в количестве от одного до трех;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой:

а. Н,

b. -C_1-8алкил, возможно замещенный одной или более чем одной группой ОН, -SH, -CN, -NO₂, галоген, -NHR⁵, -NC_1-4алкилR⁵, -ОС_1-4алкил, -SC_1-4алкил, -S(C=O)С_1-4алкил, -C(=O)NR⁵R⁵, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁵ или -C_3-6циклоалкил,

c. -C_3-8циклоалкил, возможно замещенный группами R⁶ в количестве от одной до трех,

d. -SO₂R⁵, -C(=O)NR⁵R⁵, -SO₂NR⁵R⁵, -C(=O)OR⁵ или -C(=O)R⁵,

e. 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, возможно имеющую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, где кольцо или атом возможно замещены группами R⁶ в количестве от одной до трех, или

f. R¹ и R², взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-11-членную циклическую или бициклическую кольцевую группировку, возможно имеющую дополнительный(е) один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О, где указанные кольцо или атом возможно замещены группами R⁶ в количестве от одной до трех;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой:

a. -Н,

b. -С_1-8алкил, возможно замещенный группами ОН, -SH, галоген, -CF₃, -CN, -NO₂, NH₂, -NHR⁵, -NHR⁵-ОС_1-4алкил, -СН₂-O-СН₃, -SC_1-4алкил, -S(C=O)C_1-4алкил, -C(=O)NR⁵R⁵, -С(=O)ОН, -SO₂NR⁵ или -SO₂R⁵,

c. -C_3-8циклоалкил, возможно замещенный группами R⁶ в количестве от одной до трех,

d. -С(=O)С_1-8алкил, где алкил возможно замещен группами -S(=O₂)R⁵, -SO₂NR⁵ или -C(=O)R⁵,

e. 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, возможно имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, где гетероциклическое кольцо возможно замещено группами R⁶ в количестве от одной до трех,

f. R³ и R⁴, взятые вместе, образуют C_3-8циклоалкил, возможно замещенный группами R⁶ в количестве от одной до трех; или

g. R³ и R⁴ взяты вместе с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, S и О, с образованием оксогруппы (=O) или с образованием 4-6-членной гетероциклической кольцевой группировки, где гетероциклическое кольцо возможно замещено группами R⁶ в количестве от одной до трех; или

R¹ и R³, R² и R⁴, R¹ и R⁴ или R² и R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, возможно имеющую от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, где гетероциклическое кольцо возможно замещено группами R⁶ в количестве от одной до трех;

в каждом случае, R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, NH₂ или тетрагидро-2Н-пиранил, где указанный алкил возможно замещен одной, двумя или тремя группами R⁶;

в каждом случае, R⁶ представляет собой Н, C_1-6алкил, галоген, -CN, -NO₂, -CF₃, -C_3-6циклоалкил, оксо (=O), -NH₂, -NHC_1-4алкил, -N(С_1-4алкил)₂, -ОС_1-4алкил, оксо, -SH, -SC_1-4алкил, -S(C=O)С_1-4алкил, -SO₂R⁵, -SONC_1-4алкил, -C(=O)C_1-4алкил, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHC_1-4алкил, -С(=O)N(С_1-4алкил)₂, -NC(=O)NH₂, -NC(=O)NHC_1-4алкил, NC(=O)N(С_1-4алкил)₂, CF₃ или 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, возможно имеющую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О;

W представляет собой -Н, -РО(ОН)₂, -РО(ОН)галоген, -СН₂ОРО(ОН)₂, -С(=O)С_1-4алкил или -СН₂ОС(=O)С_1-4алкил, где С_1-4алкил возможно замещен группами -OCO₂H, -ОСО₂С_1-4алкил или -OC(=O)NHC_1-4алкил;

и каждый из X, Y и Z независимо представляет собой Н, галоген, C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, -ОН, CF₃, -NH₂, -CN, N₃ или -S-CF₃;

при условии, что когда R³ и R⁴ взяты вместе с образованием оксогруппы (=O), тогда R¹ и R² оба не представляют собой водород.

В другом аспекте настоящего изобретения также предложены:

фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I,

способы контролирования или лечения инфекций у млекопитающих, включающие введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;

способы контролирования или лечения инфекций у домашнего скота и питомцев, включающие введение нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и

способы получения соединений по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В отношении вышеуказанного соединения и по всему описанию и формуле изобретения, следующие термины имеют значения, определенные ниже.

Термин «галоген» относится к хлору, брому, фтору и йоду.

Содержание атомов углерода в различных углеводород-содержащих группировках указано в префиксе, обозначающем минимальное и максимальное количество атомов углерода в группировке, то есть префикс C_i-j указывает на группировку с количеством атомов углерода от целого числа «i» до целого числе «j» включительно. Так, например, С_1-4алкил относится к алкилу с 1-4 атомами углерода включительно; С_1-6алкил относится к алкилу с 1-6 атомами углерода включительно; и С_1-8алкил относится к алкилу с 1-8 атомами углерода включительно.

Термин «алкил» относится к прямоцепочечным, разветвленным и циклическим насыщенным моновалентным углеводородным группам, однако ссылка на индивидуальный радикал, такой как «пропил», охватывает только прямоцепочечный радикал, в то время как на изомер с разветвленной цепью, такой как «изопропил», или циклический изомер, такой как циклопропилметил или циклопентил, ссылаются специально.

Термин «циклоалкил» относится к монокольцу, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин «Het» относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Бициклические гетероциклические кольца могут быть конденсированными, представлять собой спиросистемы или системы колец, связанных мостиковой связью. Моноциклические гетероциклические кольца содержат от 4 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 6 представителей атомов в кольце. Бициклические гетероциклические группы содержат от 7 до 14 представителей атомов, предпочтительно от 9 до 12 представителей атомов в кольце. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничения, замещенные или незамещенные тетрагидрофуран, диоксан, пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидротриазин, тетрагидропиразол, тетрагидротиофен, дигидро-1,3-дитиол-2-ил, гексагидротиепин-4-ил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, азетидинил, азиридинил, морфолинил, тиетанил, оксетарил, тиофенил, тиадиазолил, оксадизолил. Примеры подходящих бициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6- нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-b]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-b]-пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 2-, 4- или 5-4H-имидазо[4,5-d]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-d]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4H-пиридо[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1H-пирроло[1,2-b][2]-бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, без ограничения, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.

Для гетероциклических групп, содержащих серу, окисленная сера, такая как группы SO или SO₂, также включена.

Для гетероциклических групп, содержащих азот, также включены азотные группы, такие как N→O или NH.

В каждом случае, Het возможно замещен группами ОН, галоген, -CN, -NO₂, C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, оксо (=O), -NH₂, -NHC_1-4алкил, -N(С_1-4алкил)₂, -ОС_1-4алкил, -SH, -SC_1-4алкил, -S(C=O)С_1-4алкил, -SONC_1-4алкил, -C(=O)C_1-4алкил, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHC_1-4алкил, -С(=O)N(С_1-4алкил)₂, -NC(=O)NH₂, -NC(=O)NHC_1-4алкил или NC(=O)N(С_1-4алкил)₂, в количестве от одной до трех.

Термин «млекопитающее» относится к человеку или животным, включая домашний скот и питомцев. Фраза «питомец» или «животное-компаньон» относится к животным, которых содержат как домашних любимцев. Примеры питомцев включают кошек, собак и лошадей. Термин «домашний скот» относится к животным, которых разводят или выращивают в сельскохозяйственных учреждениях для получения продуктов, таких как пищевые продукты или волокна, или для его разведения. В некоторых воплощениях домашний скот подходит для употребления млекопитающими, например людьми. Примеры домашнего скота включают млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, козы, лошади, свиньи, овцы, включая молодых барашек, и кролики, а также птиц, таких как курицы, утки и индейки. Конкретно, домашний скот по настоящему изобретению относится к крупному рогатому скоту и свиньям. Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны в аквакультурах, таких как рыбы.

Термин «контролирование», «излечение» или «лечение» заболевания включает: (1) предупреждение заболевания, то есть чтобы возникновение клинических симптомов или признаков заболевания не развивалось у млекопитающего, который может подвергнуться или быть предрасположенным к заболеванию, но пока не испытывает или не проявляет симптомов/признаков заболевания; (2) подавление заболевания, то есть остановка развития или замедление развития заболевания или его клинических симптомов/признаков; или (3) облегчение заболевания, то есть индуцирование регрессии заболевания или его клинических симптомов/признаков.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и так далее, млекопитающего, подлежащего лечению.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для использования млекопитающими, домашними питомцами или домашним скотом.

Термин «пролекарство» относится к биообратимой производной молекулы, то есть соединения формулы I по настоящему изобретению. Пролекарства могут изменять растворимость, липофильность и распределение лекарств in-vivo. Путем преднамеренного изменения этих ключевых свойств можно улучшить всасывание, увеличить время начала действия, уменьшить эффект метаболизма первого прохождения, обеспечить разработку водных препаратов для внутривенного введения (IV) и достичь направленной доставки. В дополнение, пролекарства полезны в улучшении трансдермальной доставки, маскировке вкуса, минимизации боли при инъекции, улучшении стабильности и так далее. В ситуациях, где фармакофор как таковой приводит к свойствам плохой доставки, пролекарства представляют собой одну из нескольких стратегий, которые могут быть использованы для восстановления высокоактивного соединения. В объем настоящего изобретения также включены все пролекарства соединений формулы I, которые могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники. Пролекарства соединений формулы I могут быть получены следующими способами, описанными в "Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates," Krise JP, Stella VJ, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 287-310 MAY 22 1996; "Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery". Hyo-Kyung Han and Gordon Amidon, AAPS PharmSci 2000; 2 (1) article 6; "Prodrugs", L. Prokai and K. Prokai-Tatrai, Chapter 12 in Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain and Irritation, Interpharm Press, Buffalo Grove, IN, 1999; "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Fleisher D, Bong R, Stewart BH, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 115-130 MAY 22 1996; или "Preparation and hydrolysis of water soluble, non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids", Crooks, Peter Anthony; Cynkowski, Tadeusz; Cynkowska, Grazyna; Guo, Hong; Ashton, Paul, PCT Int. Appl. (2000), 65 pp. Примеры иллюстративных пролекарств включают фосфаты, фосфонаты, фосфинаты, сложные эфиры карбоновых кислот и карбаматы.

Соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве называют «изомерами».

В объем описанных соединений включены все изомеры (например цис-, транс-, энантиомеры или диастереомеры) описанных здесь соединений, самих по себе, а также любых смесей. Все эти формы, включая энантиомеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, сольваты (включая гидраты), таутомеры, и их смеси, включены в описанные соединения.

Конкретное значение для W представляет собой Н, -РО(ОН)₂ или -СН₂ОРО(ОН)₂.

Конкретное значение для W представляет собой Н.

Конкретное значение для X и Y представляет собой хлорид; и Z представляет собой Н.

Конкретное значение для X и Y представляет собой фторид; и Z представляет собой Н.

Конкретное значение для группировки Het представляет собой 5- или 6-членную циклическую кольцевую систему, имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, включая гетероатомные группы, такие как S-O, -SO₂, N→O и -NH. Группировка Het возможно замещена группами R⁶.

Конкретное значение для группировки Het представляет собой пиридинил, тиофенил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиримидинил, пиразинил, изоксазол, изотиазол или пиридазин.

Конкретное значение для группировки Het представляет собой пиридинил или тиазолил.

Конкретные значения для R¹ и R² независимо представляют собой Н, или R¹ и R², взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, возможно имеющую дополнительные 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О, где гетероциклическое кольцо возможно замещено группами R⁶.

Конкретные значения для каждого из R¹ и R² представляют собой Н.

Конкретные значения для R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или С_1-4алкил, или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют C_3-6циклоалкил.

Конкретные значения для R³ и R⁴, взятых вместе, представляют циклопропил.

Конкретные значения для соединений по настоящему изобретению включают значения, где W представляет собой Н, -РО(ОН)₂ или -CH₂OPO(ОН)₂; группировка Het представляет собой 5- или 6-членную циклическую кольцевую систему, имеющую од одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, возможно замещенных группами R⁶; каждый из R¹ и R² представляет собой Н; -R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или C_1-4алкил, или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют циклопропил; и X, Y и Z независимо представляют собой Н, хлорид или фторид.

Конкретные значения для R³ и R⁴, взятых вместе с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, S и О, представляют собой 4-6-членную гетероциклическую кольцевую группировку, где гетероциклическое кольцо возможно замещено группами R⁶ в количестве от одной до трех.

Конкретные значения для R³ и R⁴, взятых вместе с атомом кислорода, представляют собой оксетанил.

Конкретные значения для соединений по настоящему изобретению включают значения, где W представляет собой Н или -РО(ОН)₂; группировка Het представляет собой 5- или 6-членную циклическую кольцевую систему, имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, возможно замещенных группами R⁶; каждый из R¹ и R² представляет собой Н; R³ и R⁴ взяты вместе с атомом кислорода с образованием оксетанила; и X, Y и Z независимо представляют собой Н, хлорид или фторид.

Конкретные значения для R² и R³, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил.

Конкретные значения для соединений по настоящему изобретению включают значения, где W представляет собой Н или -РО(ОН)₂; группировка Het представляет собой 5- или 6-членную циклическую кольцевую систему, имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, возможно замещенных группами R⁶; каждый из R¹ и R⁴ представляет собой Н; R² и R³ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинила; и X, Y и Z независимо представляют собой Н, хлорид или фторид.

Конкретные значения для R¹ и R³, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидинил.

Конкретные значения для соединений по настоящему изобретению включают значения, где W представляет собой Н или -РО(ОН)₂; группировка Het представляет собой 5- или 6-членную циклическую кольцевую систему, имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, возможно замещенную группами R⁶; каждый из R² и R⁴ представляет собой Н; R¹ и R³ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила; и X, Y и Z независимо представляет собой Н, хлорид или фторид.

Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:

N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дифторацетамид;

N-((1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дихлорацетамид;

(1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

(1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил)фенил)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дифторацетамид;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дихлорацетамид;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлор-ацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлор-ацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифтор-ацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифтор-ацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-((RS)-1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дифторацетамид;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дихлорацетамид;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фторпропил-гидрофосфат натрия;

(1R,2S)-1-(4-(6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(азетидин-2-ил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дифторацетамид;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(азетидин-2-ил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дихлорацетамид;

(1R,2S)-1-(4-(6-(азетидин-2-ил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

(1R,2S)-1-(4-(6-(азетидин-2-ил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-аминооксетан-3-ил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидроксипропан-2-ил)-2,2-дифторацетамид;

(1R,2S)-1-(4-(6-(3-аминооксетан-3-ил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дифтор-ацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

(1R,2S)-1-(4-(6-(3-аминооксетан-3-ил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(2,2-дихлор-ацетамидо)-3-фторпропил-дигидрофосфат;

N-((1R,2S)-1-(4-(6-(3-аминооксетан-3-ил)пиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-1-гидрокси-пропан-2-ил)-2,2-дихлорацетамид;

2,2-дихлор-N-{(1S,2R)-1-(фторметил)-2-гидрокси-2-[4-(6-пирролидин-2-илпиридин-3-ил)фенил]этил}ацетамид;

(1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамидо)-3-фтор-1-(4-(6-(пирролидин-2-ил)-пиридин-3-ил)фенил)пропил-дигидрофосфат;

2,2-дифтор-N-{(1S,2R)-1-фторметил-2-гидрокси-2-[4-(6-пирролидин-2-ил-пиридин-3-ил)-фенил]-этил}-ацетамид; и

(1R,2S)-2-(2,2-дифторацетамидо)-3-фтор-1-(4-(6-(пирролидин-2-ил)-пиридин-3-ил)-фенил)пропил-дигидрофосфат.

Также примером соединения по настоящему изобретению является N-((1R,2S)-3-фтор-1-гидрокси-1-(4-(6-(метилсульфонамидометил)пиридин-3-ил)-фенил)пропан-2-ил)метансульфонамид.

Следующие схемы реакций иллюстрируют общие методики синтеза соединений по настоящему изобретению. Все исходные материалы получают согласно методикам, описанным в этих схемах, или методикам, известным специалисту в данной области техники.

Схема I

Как показано на Схеме I, соединение структуры (2) может быть получено из трет-бутил-3-фтор-1-гидрокси-1-(4-йодфенил)пропан-2-ил)карбамата (1) в присутствии подходящего агента ацетализации, такого как 2-метоксипропен, и слабой органической кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, при температуре в интервале от 0°C до температуры дефлегмации, в полярных органических растворителях, таких как дихлорметан. Соединение структуры (3) может быть получено путем сочетания подходящего борирующего агента, такого как бис(пинаколато)дибор, с использованием каталитических количеств палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или тетракистрифенилфосфинпалладий, в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в полярных апротонных растворителях, таких как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран (THF), при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Соединение структуры (5) может быть получено путем использования катализируемого палладием процесса сочетания, такого как сочетание Сузуки, между подходящим гетероарилгалогенидом (4) и бороновым сложным эфиром (3) с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, в подходящей двухфазной смеси растворителей, такой как толуол и вода, при температурах от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Соединение структуры (6) может быть получено из соединения структуры (5) путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как палладий на углероде или смесь борогидрида натрия с хлоридом никеля, в подходящем протонном растворителе, таком как метанол или изопропиловый спирт, при температуре в интервале от 0°C до температуры дефлегмации. Соединение структуры (7) может быть получено путем конденсации с соответствующим агентом, таким как сульфонирующий агент, например мезилхлорид или этансульфонилхлорид или метансульфоновый ангидрид, в присутствии подходящего органического основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или THF, при температурах в интервале от -78°C до комнатной температуры. Альтернативно, соединение структуры (7) может быть получено путем прямого сочетания соответствующего агента, такого как сульфонамид (8), с бороновым эфиром структуры (3) с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, в подходящей двухфазной смеси растворителей, такой как толуол и вода, при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Использование альтернативного способа также дает соединение структуры (6), где R¹ и R² независимо представляют собой водород. Соединение структуры (9) может быть получено путем обработки соединения структуры (7) подходящей органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем полярном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при температурах в интервале от 0°C до комнатной температуры.

Схема II

На схеме II соединение структуры (12) может быть получено из арилгалогенида (11) и подходящего боронового сложного эфира (10) с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, в подходящей двухфазной смеси растворителей, такой как толуол и вода, при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Соединение структуры (13) может быть получено путем конденсации амина (12) с подходящим ацилирующим агентом, таким как дихлорацетилхлорид или этилдифторацетат, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или DIPEA, в подходящем полярном протонном растворителе, таком как метанол, или подходящем полярном растворителе, таком как дихлорметан. Соединение структуры (14) может быть получено из соединения структуры (13) путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как палладий на углероде или смесь борогидрида натрия с хлоридом никеля, в подходящем протонном растворителе, таком как метанол или изопропиловый спирт, при температуре в интервале от 0°C до температуры дефлегмации.

Схема III

На Схеме III соединение структуры (17) может быть получено путем сочетания Стилла станнановой структуры (15) с арилгалогенидом структуры (16) с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий или хлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(II), и возможно с подходящим фосфиновым лигандом, таким как трис(2-фурил)фосфин, вместе с подходящей добавкой галогенида металла, такого как хлорид лития или фторид цезия, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (DMF), при температурах в интервале от комнатной температуры до 120°C. Соединение структуры (18) может быть получено путем обработки соединения структуры (17) подходящей органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как DCM или 1,2-дихлорэтан, при температурах в интервале от 0°C до комнатной температуры. Соединение структуры (9) может быть получено из соединения структуры (18) путем конденсации с подходящим агентом, таким как сульфонирующий агент, например мезилхлорид или этансульфонилхлорид или метансульфоновый ангидрид, в присутствии подходящего органического основания, такого как DIPEA или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или THF, при температурах в интервале от -78°C до комнатной температуры. Альтернативно, соединение структуры (9) может быть получено путем прямого сочетания арилсульфонамида (20) с бороновым сложным эфиром станнана (15) с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий или хлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(II), и возможно подходящего фосфинового лиганда, такого как трис(2-фурил)фосфин, вместе с подходящей добавкой галогенида металла, такого как хлорид лития или фторид цезия, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как NMP или DMF, при температурах в интервале от комнатной температуры до 120°C.

Фармацевтические соли

Соединение формулы I может быть использовано в его нативной форме или в виде соли. В случаях, когда желательно образование стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли может быть подходящим. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли ацетат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдисилат, этоглутарат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глицерофосфат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Композиция/Препарат

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством традиционного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, измельчения, эмульгирования, инкапсулирования, включения, процессов лиофилизации или распылительной сушки.

Фармацевтическая композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена общепринятым образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные агенты, которые облегчают обработку соединения и его приготовление в виде препаратов, которые могут быть использованы фармацевтически. Подходящий препарат зависит от пути выбранного введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители в общем известны специалистам в данной области техники и, таким образом, включены в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).

Препараты по изобретению могут быть разработаны для быстрого действия, быстрого высвобождения, длительного действия, продолжительного высвобождения или контролируемого высвобождения. Конкретно, препарат по изобретению может быть представлен в форме пролонгированного высвобождения. Так, фармацевтические препараты могут также быть изготовлены для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.

Дозировка

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения намеченного назначения, например контролирования или лечения инфекций. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, ослабления или облегчения симптомов/признаков инфекций или продления выживания субъекта, которого лечат.

Количество активного компонента, представляющего собой соединение по данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее стандартной лекарственной форме, может варьировать и широко регулируется в зависимости от пути введения, активности конкретного соединения и желаемой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области. В общем, количество активного компонента находится в интервале между 0,01% до 99% по массе композиции.

В общем, терапевтически эффективное количество дозировки активного компонента находится в интервале от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки; например, от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки; и, например, от примерно 5 до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки; и, например, от примерно 20 до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки. Следует понимать, что дозировки могут варьировать в зависимости от потребностей каждого субъекта и тяжести инфекций.

Желаемая доза может удобным образом быть представлена в однократной дозе или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более суб-доз в сутки. Также следует понимать, что начальная вводимая дозировка может быть увеличена за пределы верхнего уровня с целью быстрого достижения желаемой концентрации в плазме. С другой стороны, начальная дозировка может быть меньше оптимальной, и суточная дозировка может быть прогрессивно увеличена во время курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании суточная доза также может быть разделена на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в сутки.

Медицинские и ветеринарные применения

Соединения по настоящему изобретению обеспечивают новые фениколовые противобактериальные агенты для лечения бычьих респираторных инфекций у крупного рогатого скота, вызванных грамотрицательными респираторными патогенами, такими как М. haemolytica, P. multocida, Н. somnus и М. bovis.

Противобактериальные анализы

Соединения по настоящему изобретение тестированы против р