Азаиндолы в качестве активаторов глюкокиназы

Азаиндолы в качестве активаторов глюкокиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям, солям и фармацевтическим композициям, полезным в качестве активаторов глюкокиназы для лечения метаболических заболеваний и расстройств, предпочтительно сахарного диабета, более предпочтительно сахарного диабета II типа.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

,

а также их фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения заболеваний и расстройств. Соединения и композиции, изложенные в данном описании, представляют собой активаторы глюкокиназы, полезные для лечения метаболических заболеваний и расстройств, предпочтительно сахарного диабета, более предпочтительно сахарного диабета II типа.

В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

,

где:

R1 представляет собой

фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(CH₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином, гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃, или

2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;

R2 представляет собой

низший алкил,

гетероциклоалкил или

циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);

R3 представляет собой

водород,

галоген,

ацильную группу,

циано,

низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(CH₃)₂,

-ОСН₃,

-ОСН₂С(O)N(СН₃)₂,

-O(СН₂)₂OCH₃,

-O(СН₂)₂N(СН₃)₂,

-ОСН(СН₃)₂,

-ОС(СН₃)₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂OH,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОСН₂СН₃,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОН,

-CH₂OC(O)CH₂N(СН₃)₂,

-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂ или

-SO₂-низший алкил;

связь между C₁ и C₂ представляет собой одинарную или двойную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси,

алкокси или

отсутствует, если связь между C₁ и С₂ представляет собой двойную связь; и Х2 представляет собой

водород или

отсутствует, если связь между C₁ и С₂ представляет собой двойную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

Все документы, которые цитируются или которыми руководствуются ниже, прямо включены в данное описание посредством ссылки.

Глюкокиназа (GK) является одной из четырех гексокиназ, обнаруженных в организме млекопитающих (Colowick, S.P., in Enzymes, Vol.9 (P. Boyer, ed). Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, то есть превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа характеризуется ограниченным распределением среди клеток, встречаясь в основном в β-клетках поджелудочной железы и паренхимальных клетках печени. Кроме того, GK является ферментом, регулирующим скорость метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток, которые, как известно, играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы во всем организме (Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B. in Joslin′s Diabetes (C.R.Khan and G.C.Wier, eds), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой GK проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. У остальных трех гексокиназ насыщение глюкозой достигается при значительно более низких концентрациях (<1 мМ). Вследствие этого поток глюкозы через GK-путь возрастает при повышении уровня концентрации глюкозы в крови от 5 мМ (натощак) до ≈10-15 мМ после приема углеводсодержащей пищи (Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol.13 (R.E.Olson, D.M.Bier and D.B.McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993). Эти данные способствовали выдвижению более десяти лет назад гипотезы о том, что GK функционирует как сенсор глюкозы в β-клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). В последние годы исследования с использованием трансгенных животных подтвердили тот факт, что GK действительно играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы во всем организме. Животные, не экспрессирующие GK, умирают в течение нескольких дней после рождения от тяжелой формы диабета, в то время как животные со сверхэкспрессией GK обладают повышенной толерантностью к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение уровня глюкозы сопряжено, благодаря наличию GK, с усилением секреции инсулина в β-клетках и с увеличением отложения гликогена гепатоцитами и, возможно, ослаблением продуцирования глюкозы.

Тот факт, что поздний сахарный диабет молодых II типа (MODY-2) развивается из-за функциональных мутаций гена GK, свидетельствует о том, что GK также функционирует в качестве сенсора глюкозы у людей (Liang, Y., Kesavan, Р., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Дополнительные данные, подтверждающие важную роль GK в регуляции метаболизм глюкозы у людей, получены при обнаружении пациентов, экспрессирующих мутантную форму GK с повышенной ферментативной активностью. У этих пациентов наблюдается гипогликемия натощак, ассоциированная с аномально повышенным уровнем инсулина в плазме крови (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Несмотря на то, что мутации гена GK не обнаружены у большинства пациентов с диабетом II типа, соединения, которые активируют GK и, следовательно, увеличивают чувствительность GK-сенсорной системы, тем не менее будут полезны в лечении гипергликемии, характерной для всех видов диабета II типа. Активаторы глюкокиназы будут усиливать интенсивность метаболизма глюкозы в β-клетках и гепатоцитах, сопряженного с увеличением секреции инсулина. Такие агенты могли бы быть полезны для лечения диабета II типа.

Следует понимать, что используемая в данном описании терминология применяется с целью описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. К тому же, несмотря на то, что при практическом применении или испытании изобретения могут быть использованы любые методы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные изложенным в данном описании, предпочтительные методы, устройства и материалы описываются ниже.

Использованный в данном описании термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Использованный в данном описании термин "ацил" означает возможно замещенную алкильную, алкокси, амино, циклоалкильную, гетероциклическую, арильную или гетероарильную группу, присоединенную через карбонильную группу, и включает в себя такие группы, как ацетил, -С(O)-низший алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный алкокси или циклоалкилом, -С(O)-циклоалкил, -С(O)-гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный метилом, -С(O)-арил, -С(O)-алкокси, -С(O)-М-алкил и -С(O)-гетероарил, незамещенный или замещенный метилом, и тому подобное.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному моно- или поликарбоциклическому радикалу, содержащему от трех до десяти, предпочтительно от трех до шести атомов углерода. Примерами радикалов, описываемых этим термином, являются такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, инданил и тому подобное. В предпочтительном воплощении "циклоалкильные" группировки возможно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Примером указанного заместителя является (=O).

Термин "гетероциклоалкил" означает моно- или полициклическое алкильное кольцо, в котором один, два или три атома углерода кольца заменены на гетероатомы, такие как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксанил и тому подобное. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и присоединение заместителей может осуществляться через их углеродный скелет или через их гетероатом(ы) там, где это целесообразно, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к алкильному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до девяти атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода, более предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Примерами радикалов, описываемых этим термином, являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и тому подобное.

Термин "арил" относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 6-12 атомов углерода, имеющему по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 1,2-дигидронафталин, инданил, 1Н-инденил и тому подобное.

Группы алкил, низший алкил и арил могут быть замещены или не замещены. При наличии замещения как правило будут присутствовать, например, 1-4 заместителя, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Эти заместители возможно могут образовывать кольцо с группой алкил, низший алкил и арил, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например, -N(СН₃)₂, галоген, циано, низший алкил, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(CH₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразол и -SO₂(СН₂)₂-морфолин.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому моно- или полициклическому радикалу из 5-12 атомов, имеющему по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой С. Один или два кольцевых атома углерода гетероарильной группы могут быть заменены на карбонильную группу.

Описанная выше гетероарильная группа может быть замещена независимо одним, двумя или тремя заместителями, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Эти заместители возможно могут образовывать кольцо с гетероарильной группой, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например, низший алкил, алкокси и SO₂CH₃.

Использованный в данном описании термин "алкокси" означает алкил-O-; и "алкоил" (alkoyl) означает алкил-СО-. Замещающие алкокси-группы или замещающие алкокси-содержащие группы могут быть замещены, например, одной или более алкильными группами, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное.

Использованный в данном описании термин "галоген" означает радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно радикал фтора, хлора или брома, и более предпочтительно радикал фтора или хлора.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерные рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например путем разделения рацематов, с использованием асимметрического синтеза или "асимметрической" хроматографии (хроматографии с хиральным адсорбентом или элюентом). Данным изобретением охватываются все эти формы.

Предпочтительной стереохимией при С1-углеродном атоме является R, за исключением тех случаев, когда R1 представляет собой гетероцикл, присоединенный к атому углерода, примыкающему к кольцевому атому азота, в результате чего группа R1 согласно правилу старшинства стоит выше, чем азаиндол. В этом случае, предпочтительной стереохимией при С1-углеродном атоме является "S".

Предпочтительной стереохимией для двойной связи между С1 и С2 является Е, за исключением тех случаев, когда R1 представляет собой гетероцикл, присоединенный к атому углерода, примыкающему к кольцевому атому азота, в результате чего группа R1 согласно правилу старшинства стоит выше, чем азаиндол. В этом случае, предпочтительной стереохимией для двойной связи между С1 и С2 является Z.

Использованный в данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Такие кислоты включают, например уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобное. Особенно предпочтительными являются фумаровая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, янтарная, серная и метансульфоновая кислоты. Приемлемые соли с основаниями включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния) и соли алюминия.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(CH₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином;

R2 представляет собой низший алкил;

R3 представляет собой

водород,

галоген,

ацильную группу,

циано или

низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН₃)₂,

связь между C₁ и С₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси или

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(СН₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином;

R2 представляет собой низший алкил;

R3 представляет собой

-ОСН₃,

-ОСН₂С(O)N(СН₃)₂,

-O(СН₂)₂OCH₃,

-O(СН₂)₂N(СН₃)₂,

-ОСН(СН₃)₂,

-ОС(СН₃)₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂OH,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОСН₂СН₃,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОН,

-CH₂OC(O)CH₂N(СН₃)₂,

-NHC(O)CH₂N(СН₃)₂ или

-SO₂-низший алкил;

связь между C₁ и C₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси или

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(СН₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином;

R2 представляет собой

гетероциклоалкил или

циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);

R3 представляет собой

водород,

галоген,

ацильную группу,

циано или

низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН₃)₂;

связь между C₁ и C₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой водород,

гидрокси,

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(СН₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином;

R2 представляет собой

гетероциклоалкил или

циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);

R3 представляет собой

-ОСН₃,

-ОСН₂С(O)N(СН₃)₂,

-O(СН₂)₂OCH₃,

-O(СН₂)₂N(СН₃)₂,

-ОСН(СН₃)₂,

-ОС(СН₃)₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂OH,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОСН₂СН₃,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОН,

-CH₂OC(O)CH₂N(СН₃)₂,

-NHC(O)CH₂N(СН₃)₂ или

-SO₂-низший алкил;

связь между C₁ и С₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси или

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃;

R2 представляет собой низший алкил;

R3 представляет собой

водород,

галоген,

ацильную группу,

циано или

низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН₃)₂;

связь между C₁ и С₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси или

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃;

R2 представляет собой низший алкил;

R3 представляет собой

-ОСН₃,

-ОСН₂С(O)N(СН₃)₂,

-O(СН₂)₂OCH₃,

-O(СН₂)₂N(СН₃)₂,

-ОСН(СН₃)₂,

-ОС(СН₃)₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂OH,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОСН₂СН₃,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОН,

-CH₂OC(O)CH₂N(СН₃)₂,

-NHC(O)CH₂N(СН₃)₂ или

-SO₂-низший алкил;

связь между C₁ и C₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси или

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃, или

2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;

R2 представляет собой

гетероциклоалкил или

циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);

R3 представляет собой

водород,

галоген,

ацильную группу,

циано или

низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН₃)₂;

связь между C₁ и С₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси,

алкокси; и

Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:

R1 представляет собой

гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃, или

2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;

R2 представляет собой

гетероциклоалкил или

циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);

R3 представляет собой

-ОСН₃,

-ОСН₂С(O)N(СН₃)₂,

-O(СН₂)₂OCH₃,

-O(СН₂)₂N(СН₃)₂,

-ОСН(СН₃)₂,

-ОС(СН₃)₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂OH,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОСН₂СН₃,

-ОС(СН₃)₂С(O)ОН,

-CH₂OC(O)CH₂N(СН₃)₂,

-NHC(O)CH₂N(СН₃)₂ или

-SO₂-низший алкил;

связь между C₁ и C₂ представляет собой одинарную связь;

Х1 представляет собой

водород,

гидрокси,

алкокси; и Х2 представляет собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, -циано, -низшим алкилом, алкокси, -SO₂CH₃, -CF₃, -С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)ОН, -С(СН₃)(С(СН₃)₂)ОН, -SO₂(СН₂)₂OH, -NH(SO₂CH₃), -С(O)СН₃, -С(СН₂СН₃)₂OH, -N(СН₃)₂, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂(СН₂)₂OCH₂CH₃, -SO₂(СН₂)₂N(СН₃)₂, пиразолом или -SO₂(CH₂)₂-морфолином;

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SO₂CH₃, либо 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой 4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил, 3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-(1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенил, 4-(1-этил-1-гидрокси-пропил)-фенил, 4-(пропан-2-сульфонил)-фенил, 4-(2-диметиламино-этансульфонил)-фенил, 4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил, 4-(2-гидрокси-этансульфонил)-фенил, 4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил, 2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-метансульфониламино-фенил, 3-пиразол-1-ил-фенил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил, 3,4-дихлор-фенил, 3,5-диметил-фенил, 3-ацетил-фенил, 3-хлор-фенил, 3-диметиламино-фенил, 3-этокси-фенил, 3-фтор-фенил, 3-метокси-фенил, 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-(1-гидрокси-этил)-фенил, 4-ацетил-фенил, 4-циано-фенил, 4-диметиламино-фенил, 4-изопропил-фенил, 4-метансульфонил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 5-метансульфонил-пиридин-2-ил, 6-этокси-пиридин-3-ил, 6-метансульфонил-пиридин-3-ил, 6-метокси-пиридин-3-ил, 6-метил-пиридин-3-ил, мета-толил или пиридин-3-ил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой низший алкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероциклоалкил или циклоалкил, незамещенный или замещенный (=0).

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой циклобутил, циклогексил, циклопентил, изопропил, трет-бутил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-2-ил или 3-оксо-циклопентил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, галоген, ацильную группу, циано или низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН₃)₂.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, 2-гидроксиэтил-карбамоил, 1,2-дигидрокси-этил, метоксикарбонил, 1-карбокси-1-метил-этокси, 1-этоксикарбонил-

1-метил-этокси, 1-гидрокси-этил, 2,3-дигидрокси-пропил, 2-диметиламино-ацетоксиметил, 2-диметиламино-ацетиламино, 2-диметиламино-этокси, 2-диметиламино-этил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этокси, 2-гидрокси-этокси, 2-гидрокси-этил, 2-метокси-этокси, 3-гидрокси-пропил, 3-метокси-пропил, карбокси, хлоро, циано, цианометил, диметилкарбамоилметокси, диметилкарбамоилметил, этансульфонил, фторо, гидроксиметил, изопропокси, изопропилкарбамоил, метокси, метоксиметил, метил, метилкарбамоил, морфолин-4-карбонил или трифторметил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где связь между C₁ и С₂ представляет собой одинарную связь.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где связь между C₁ и C₂ представляет собой двойную связь.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Х1 представляет собой водород, гидрокси или алкокси.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Х2 представляет собой водород.

Предпочтительно, предложено соединение формулы (1), где указанное соединение представляет собой:

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид,

{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,

1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диол,

{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанол,

1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол,

2-[2-циклогексил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1,2-диол,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид,

2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

(2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметил-амин,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 4,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовую кислоту,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол,

2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанол,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1(R)-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол,

диметиламино-уксусной кислоты 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-метиловый эфир,

{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетонитрил,

2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметил-ацетамид,

(2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этил)-диметил-амин,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(3-метокси-пропил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1-ол,

2-[(Е)-2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол,

2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол,

4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,

4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир,

2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

2-{2-циклопентил-1-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

2-{2-циклопентил-1(R)-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этил-]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанол,

{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-диметил-амин,

2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

(Е)-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,

2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

N-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-метансульфонамид,

2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,

2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон,

3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон,

1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанон,

2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,

2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,

3-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол,

3-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол,

2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол,

2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,

2-[2-циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,

(2-{4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,

2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

(2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,

(2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этил)-диметил-амин,

2-{2-циклопентил-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-фенил}-пропан-2-ол,

2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,

2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,

2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,

2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,

5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

(2-{4-[1-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол,

(2-{4-[1(R)-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол,

2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,

2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,

2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол,

2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол,

N-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-2-диметиламино-ацетамид,

2-[2-циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-(2-циклопентил-1-пиридин-3-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-хлор-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-хлор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропи